virus influenza - Faculté de médecine

2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
VIROSES RESPIRATOIRES
GRIPPE : généralités
• Très fréquentes, souvent épidémique et hivernales
• Gravité variable
• + de 200 virus antigéniquement distincts, pénétration par
voie aérienne, multiplication dans les cellules du tractus
respiratoire :
• Maladie aiguë virale très contagieuse, évoluant sur un
mode épidémique
• Volontiers considérée comme bénigne mais invalidante et
redoutable chez insuffisants cardio-respiratoires et
personnes âgées
• Prophylaxie vaccinale confrontée à plasticité de ce virus
ARN
• Possibilité de prévention et traitement par nouveaux antigrippaux
• Risque récent de grippe aviaire et de pandémie grippale
– Rhinovirus et coronavirus (surtout rhinopharyngites)
– Myxovirus influenzae (virus influenza ou virus de la grippe)
(surtout atteinte trachéo-bronchite et pneumonie)
– Virus respiratoire syncitial (VRS) (surtout bronchiolite de l’enfant et
pneumonie de l’adulte)
– Adénovirus, virus para-influenza (tous étages)
– Nouveaux virus identifiés: coronavirus lié aux SRAS,
métapneumovirus, bocavirus
Pr J Reynes Mars 2008
virus influenza
ou virus grippal
(famille des
Orthomyxoviridae)
Pr J Reynes Mars 2008
Neuraminidase
GRIPPE : Myxovirus influenzae
Hémagglutinine
• Les caractères antigéniques permettent de définir 3 types : A, B, C de
pathogénicité décroissante totalement distincts (absence d’immunité
croisée)
• Grande variabilité antigénique :
Patrimoine
génétique :
ARN simple brin –
segmenté
• Virus à ARN segmenté en 8 fragments (fragmentation
contribuant à variabilité génétique par production de virions
hybrides)
• Son enveloppe est hérissée de spicules glycoprotéiques,
antigéniques et indispensables à l’infectiosité :
– Portée essentiellement par HA et NA (sous-types H et N), leurs gènes se modifiant
constamment par différents mécanismes (recombinaison, délétion, insertion, mutation)
– 2 types de variations antigéniques :
• Variations mineures ou « glissements » antigéniques responsables d’épidémies
limitées touchant les sujets non humains
• Variations majeures ou « sauts » antigéniques (cassures) observées chez virus
influenza humains et animaux responsables de pandémies (« nouveaux virus »)
– L’hémagglutinine (HA), portant le site de fixation au récepteur cellulaire
et permettant l’agglutination d’hématies de certaines espèces animales,
antigène majeur de surface : les anticorps anti-HA neutralisent l’infectivité
du virus et sont responsables pour une large part de la protection
– La neuraminidase (NA) permettant le détachement de nouveaux virions
de la membranes cellulaire après réplication
• Virus grippaux spécifiques d’espèce (oiseaux, porc … homme) mais
réarrangements conduisant à émergence de nouvelles souches
pathogènes pour l’homme
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
2007 - 2008
Pr J Reynes Mars 2008
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
GRIPPE : épidémiologie
2007 - 2008
GRIPPE
• Transmission
• Physiopathologie
– Essentiellement directe inter-humaine par voie aérienne (aérosol de
gouttelettes salivaires ou respiratoires), extrême contagiosité (inoculum
minime suffisant),
– Transmission indirecte, par des objets contaminés ou par voie manuportée, est possible, en particulier dans les lieux de soins (infections
nosocomiales)
– Fixation, pénétration et destruction des cellules épithéliales respiratoires
– Production virale en grande quantité de J2 à J4
– Médiane de portage nasal : 7 jours
• Grippe commune de l’adulte sain
• Évolution sur mode épidémique
– Incubation brève : 24 à 72 heures
– Invasion : brutale avec malaise général, frissons, fièvre élevée, céphalées
et myalgies
– Phase d’état : sévérité de l’état infectieux, douleurs, rhinorrhée, douleurs
laryngo-paryngées et rétrosternales, toux sèche, pauvreté des signes
physiques, radio : normale ou pneumopathie atypique
– Guérison en 4 à 7 jours avec chute thermique brutale ou en lysis, toux et
asthénie résiduelles
– Épidémies saisonnières (hors pandémie) : taux d’attaque (infectés
symptomatiques/exposés) de 5% pour adultes et 20% pour les enfants
d’âge scolaire (non immunisés)
– Pandémies : tous les 10-40 ans, saut antigénique, début Continent
asiatique, taux d’attaque entre 30 et 60 % des individus, morbidité élevée
• Coût humain et socio-économique
– 1500-7500 décès / an en France (en particulier chez les plus de 75 ans)
mais parfois beaucoup plus
– Coût élevé (soins + absentéisme)
Pr J Reynes Mars 2008
Pr J Reynes Mars 2008
Profil clinique de 685 cas confirmés de grippe A
GRIPPE
• Formes cliniques
Réseau National des GROG,
3 Saisons [98-99 (N=171) / 99-00 (N=423) / 00-01 (N=91)]
Fièvre ou sensation de fièvre / Frissons
Fièvre ≥ 38°C / Fièvre ≥ 39°C
Début brutal
– Formes atténuées (rôle majeur dans dissémination)
– Atteintes d’organes diverses (myocardite, encéphalite…)
– Formes respiratoires compliquées :
• Pneumopathie virale primitive grave « grippe
maligne »: rare (grossesse, cardiopathie) et souvent
mortelle avec œdème pulmonaire gravissime, atteinte
multiviscérale
• Pneumopathie bactérienne de surinfection: fréquente
(sujets âgés, insuffisants respiratoires), H. influenzae ou
S. pneumoniae ou S. aureus ; persistance de la fièvre,
expectoration purulente, aggravation respiratoire,
polynucléose
99% / 71%
88% / 40%
86%
Toux / expectoration
Courbatures / Céphalées
Asthénie
Rhinite, Coryza / Pharyngite
Troubles digestifs
86% / 20%
Bronchiolite
Otite
6%
4%
81% / 77%
77%
67% / 57%
14%
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
Pr J Reynes Mars 2008
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
GRIPPE
2007 - 2008
GRIPPE
• Particularités liées au terrain
– Enfants
• Taux d’attaque élevée et agents de diffusion
• Expression clinique: tr. digestifs, somnolence fréquents
• Complications: Convulsions (fièvre),Otite moyenne aiguë
– Personnes âgées
• Expression clinique: - fréquents :frissons, myalgies, coryza;
+ fréquent: dyspnée, trompeurs: confusion mentale, tr digestifs
• Complications: décompensation état respiratoire ou cardiaque
préalable, alitement (déshydratation, dénutrition, thrombose,
escarres, chutes …)
– Personnes avec pathologie préexistante :
• Décompensation insuffisance respiratoire ou cardiaque
• Immunodéprimés: excrétion virale respiratoire parfois prolongée,
conséquences variables
• Diagnostic
– Essentiellement clinique en période épidémique (diagnostic
différentiel : autres viroses, méningite …)
– Diagnostic virologique (premiers jours) sur prélèvement
nasopharyngé
• Recherche antigènes par IF ou immunochromatographie
(TDR)
• Biologie moléculaire (PCR)
• Cultures cellulaires (délai de plusieurs jours)
– Sérologies (a posteriori) par fixation du complément ou
inhibition de l’hémagglutination
Pr J Reynes Mars 2008
Pr J Reynes Mars 2008
Grippe : Antiviraux
L’oseltamivir en traitement d’une grippe expérimentale :
concentrations nasales de particules virales
Inhibiteurs de la neuraminidase (influenza A et B)
Inhalation
orale
2 inhalations de 5 mg
2 fois / j pdt 5 j
EI: toux,bronchospasme
Traitement (> 12 ans)
Oseltamivir
Tamiflu®
Orale
(gél 75 mg,
Susp. buv.)
75 mg pour > 40 kg
( 60 mg 24-40 kg,
45 mg 16-23 kg, 30 mg < 16 kg
)
2 fois / j (1 fois/j en prévention)
EI: nausées,d. abdomen
(5 à 10%, début TT)
- Traitement (> 1an) pdt 5j
- Prophylaxie (> 1 an)
pdt 7j à 6 semaines
Placebo
Administration du produit
4.0
Log10 TCID50/mL médiane
Zanamivir
Relenza®
4.5
Oseltamivir
3.5
3.0
2.5
2.0
p = 0.02
1.5
1.0
0.5
0.0
-36 -24 -12 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156
Temps (h)
Inoculation
Hayden FG et al. JAMA, 1999 ; 282 (13) : 1240-6
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
Inhibiteurs de la neuraminidase
(Zanamivir et Oseltamivir):
Activité curative et prophylactique
2007 - 2008
GRIPPE : vaccination
• Le vaccin :
– Suspension virale inactivée, préparée sur œufs de poules embryonnés,
constituée en général de 2 souches de type A et d’1 souche de type B
choisies annuellement sur profil épidémique
– Efficacité clinique (réduction pneumonie et mortalité) après 10-15 jours
sur souche « assortie » d’environ 50-80 % (selon terrain et age) chez
adulte
• Traitement
– Effet sur durée de la fièvre, sévérité des symptômes et délai de retour
à une activité normale
– Effet démontré dans différentes populations (enfants, adultes,
risques)
– Effet fortement corrélé au délai de mise en route du traitement/ début
des symptômes (avant 48h)
• Réduction de la durée de la maladie de 3 à 4 jours si délai < 12h
• Réduction de durée de la maladie de 1 à 2 jours si délai < 48 h
• Indications :
– Personnes âgées (≥ 65 ans) (couverture vaccinale 2002-2003: 68%)
– Sujets à risque (ALD) : affections broncho-pulmonaires chroniques,
cardiopathies, néphropathies, diabète(couverture vaccinale 2002-2003:
25 %)
• Prophylaxie
– Réduction de l’incidence de 69 à 92 % après exposition à des cas
confirmés
– Professionnels de santé(couverture vaccinale 2002-2003: 15%)
Moscona NEJM Sept 29, 2005
Pr J Reynes Mars 2008
Pr J Reynes Mars 2008
Transmission interespèces
Grippe aviaire
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
Pr J Reynes Mars 2008
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
2007 - 2008
Cas humains de grippe aviaire A(H5N1) notifiés à l’OMS de
décembre 2003 au 31 décembre 2007
Un marché de volailles
Pr J Reynes Mars 2008
Pr J Reynes Mars 2008
Risques humains liés à grippe aviaire
H5N1
Day 5
Day 8
• Contamination animal-homme
– Nécessité d’un contact étroit
– Nombre de cas faible
– Mortalité élevée ( ~ 30-90%, en particulier chez les enfants)
• Contamination inter-humaine
– Cas intra-familiaux rares avec H5N1
Day 4
• Création d’un nouveau virus adapté pour pandémie
Day 6
– Soit évolution du virus aviaire
– Risque de combinaison de 2 virus (humain + aviaire)
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
Pr J Reynes Mars 2008
© LIPCOM
Chotpitayasunondh T. et al. EID 2005
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
Pourquoi le H5N1 est-il si méchant et dangereux ?
2007 - 2008
Influenza A (H5N1) Viral RNA Load in Throat Swabs from 8 Patients
Pathogénicité du H5N1
Mécanisme proposé
d’hyperinduction d’une
“tempête” cytokinique
(rôle TNF-α
α, Szretter, J Virol 2007)
Capacité de diffuser au delà des
bronches et des poumons aux
lymphocytes, au cerveau, au
placenta (Gu, Lancet 2007)
Propriétés évolutives du H5N1 par
mutations
Osterholm, M. T. N Engl J Med 2005
- Augmentation de virulence et pathogénicité (Conenello, Plos Pathogens 2007)
- Capacité de multiplication à différentes températures et à différents niveaux du
tractus respiratoire (Hatta, Plos Pathogens 2007): « Transmission et Humanisation »
- Capacité de résister aux anti-grippaux
de Jong, M. D. et al. N Engl J Med 2005;353:2667-2672
Pr J Reynes Mars 2008
Pr J Reynes Mars 2008
The Two Mechanisms whereby Pandemic Influenza Originates
Grippe pandémique
Belshe, R. B. N Engl J Med 2005;353:2209-2211
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
Pr J Reynes Mars 2008
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
2007 - 2008
Grippe Pandémique:
1918 – 1920 : Grippe espagnole A(H1N1)
ce qui est incertain (et inquiète de façon variable)
• Le moment de l’émergence
• Pathogénicité de la souche virale nouvelle
Entre 20 et 100 millions de morts dans le monde
dont 120 000 morts en France
Un milliard de malades
Trois phases :
Phase 1 : mars- juin 1918
Phase 2 : fin août 1918- mars 1919
Phase 3 : mars 1919- juin 1920
• Possibilités de protection vaccinales et médicamenteuses
– préparation vaccinale confrontée à nouvelle souche antigénique et
délais de préparation
– risque de résistance acquise
• Capacité des systèmes de santé
– À contenir et étaler l’épidémie
– A mettre en place des mesures efficaces et équitables
A l ’époque :
pas de mesures barrières,
pas de veille et d ’alerte
Pr J Reynes Mars 2008
Pr J Reynes Mars 2008
Deux types de masques
Stratégies pour contenir une pandémie
- Masques «chirurgicaux» :
• destinés à éviter lors de l’expiration la projection des sécrétions des
voies aériennes supérieures ou de salive pouvant contenir des agents
infectieux transmissibles par voie «gouttelettes» ou voie aérienne
(fines particules)
• portés par le patient contagieux, ils limitent fortement la
contamination de l’entourage et de l’environnement
• Portés par les soignants, ils les protègent contre les agents
transmissibles par voie «gouttelettes» mais pas par voie aérienne
• Réduire les contacts
• Réduire l’infectiosité des individus infectés
– Isolement
– Traitement
- Masques de protection respiratoire :
• disposant d’un filtre contre les particules
• destinés à protéger ceux qui les portent de
l’inhalation d’agents infectieux par voie
«gouttelettes» ou par voie aérienne
• ordre croissant d’efficacité : FFP1, FFP2 et
FFP3. Cette efficacité tient au filtre et à
l’absence de fuite (ajustement au visage)
• Réduire la susceptibilité des individus non infectés
– Vaccination
– Prophylaxie antivirale
Pr J Reynes Mars 2008
Mars 2008
E. DELAPORTE
Pr J Reynes Juin 2007
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
2e cycle – MT7-1 – Maladies transmissibles – Item 80 – Viroses respiratoires
2007 - 2008
Mesures gouvernementales
• Réunion interministérielle du 30 août 2005
– 1° Plan gouvernemental d’octobre 2004 complété d’ici fin octobre 2005, Délégué
interministériel, Stratégie d’information et de communication
– 2° Réserves et contrats
• Masques de protection: 200 millions début 2006
• Antiviraux: 140 millions de doses d’oseltamivir fin 2005
• Livraison de vaccins
– 3° Contrôle sanitaire dans les aéroports internationaux, Coordination au niveau
international des plans de prévention et de réaction à la menace de pandémie
Pr J Reynes Juin 2007
Pr J Reynes Mars 2008
En pratique, au cours des épidémies grippales,
les patients ont la grippe…
Habituellement !
Mais laquelle ?
Pr J Reynes Juin 2007
Mars 2008
E. DELAPORTE
© LIPCOM
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes