Artículo de Revisión INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE

Rev Cubana Farm 1998;32(3):204-10
Artículo de Revisión
Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN
DE LA ANGIOTENSINA EN EL TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Alfredo Vázquez Vigoa,1 Nélida María Cruz Álvarez,2 Alfredo Vázquez Cruz3 y Anayanci
Milián Pérez4
RESUMEN
Se presenta una revisión actualizada de la función de los inhibidores de la enzima de
conversión de angiotensina (IECA) en el tratamiento del paciente hipertenso. Se
explica el mecanismo de acción de dichos fármacos, basado en el bloqueo de la
generación de angiotensina II y en el incremento de péptidos vasodilatadores
(bradiquinina), efectos que logran tanto a nivel del sistema renina-angiotensina
circulante, como sobre el sistema renina-angiotensina hístico. Se resalta su utilidad en
el paciente diabético hipertenso, donde aumenta la sensibilidad a la insulina y evita la
aparición de nefropatía diabética. Se discute el impacto de los IECA sobre la regresión
de la hipertrofia ventricular izquierda y su valor en la cardiopatía isquémica. Se
concluye que los IECA constituyen una opción eficaz en el paciente hipertenso con
normalización de las cifras de tensión arterial en el 60 % de los casos.
Descriptores DeCS: INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE
ANGIOTENSINA/uso terapéutico; INHIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA/farmacología; HIPERTENSION/quimioterapia.
Los primeros inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensnva (IECA)
fueron una serie de péptidos encontrados
en el veneno de una víbora brasileña, la
Bothrops jaraca.1 A pesar de la capacidad
1
2
3
4
para producir descenso de la presión
arterial, el hecho de tener que ser utilizados
por vía parenteral y su acción fugaz, los
hizo inútiles para la práctica clínica.
Posteriormente en 1977, Cushman y
Especialista de II Grado Medicina Interna. Profesor Asistente. Hospital
Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".
Especialista de II Grado Administración de Salud. Asistente. Facultad Calixto García.
Médico General Básico. Policlínico Héroes del Moncada.
Médico General Básico. Policlínico 15 y 18.
204
Ondethi2 lograron sintetizar el captopril, el
primer IECA activo por vía oral, que impedía
la conversión de angiotensina I (A I) en
angiotensina II (A II ), potente péptido
vasoconstrictor. Tras una década de
utilización del captopril, han aparecido una
multitud de fármacos con capacidad de
IECA, que difieren de éste por la ausencia
de un grupo sulfidrilo en la formulación
química y una vida media más prolongada,
lo que permite utilizarlos en una sola dosis
diaria, entre los que se destacan el enalapril,
perindopril, lisinopril, quinapril, trandolapril,
fosinopril, cilazapril, ramipril y otros todavía
en vías de desarrollo. Las experiencias
clínicas actuales han expandido el abanico
de procesos patológicos en los cuales
resultan beneficiosos los IECA, de manera
que la concepción inicial de reservarlos para
el tratamiento de la hipertensión arterial
severa ha sido sustituida por indicaciones
más amplias y precisas.
MECANISMOS DE
ACCIÓN DE LOS IECA
Este mecanismo está en relación con el
bloqueo de la formación de AII. Se conoce
que existe una pobre relación entre los
niveles circulantes en sangre de renina y
los valores anormalmente altos de presión
arterial (PA); en general podemos decir que
los hipertensos presentan niveles de renina
y angiotensina inferiores a los normotensos
y que la reninemia disminuye con la edad,
contrario a lo que sucede con las cifras de
presión arterial.3,4
La utilización de los IECA resulta
efectiva aun en sujetos hipertensos con
hiporrinemia, lo que orientó a los científicos
a investigar sus efectos a nivel celular o
hístico de manera que existen evidencias
en la actualidad que un sistema local
paracrino y autocrino de renina-agiotensina
desempeña una importante función no sólo
en el control de la PA sino también en la
hemodinámica renal.5,6
Por técnicas enzimáticas y bioquímicas
se han identificado los componentes del
sistema renina-angiotensina (SRA) en el
tejido cardíaco, principalmente en aurícula,
vasos, sistema de conducción y valvas, lo
que ha resultado ser funcionalmente
independiente del SRA circulatorio y
modulado por perturbaciones fisiológicas
como la depleción de sodio. Cada vez parece
tener mayor importancia el efecto de los
IECA sobre el metabolismo de péptidos
vasodilatadores, y se ha señalado que por
la similitud estructural de la enzima de
conversión de angiotensina (ECA) con la
kininasa II, enzima que cataboliza la
bradikinina un potente péptido
vasodilatador, se produce un bloqueo de
esta última aumentando los niveles de
bradikinina. Este péptido también es capaz
de actuar sobre la fosfolipasa C y estimular
la síntesis de ácido araquidónico y
prostaglandinas vasodilatadoras.7
El efecto de la AII se realiza mediante
sus receptores localizados en ventrículo y
células musculares lisas de los vasos. Estos
receptores se dividen en 2 tipos
fundamentales: receptor AT1 el cual media
la mayoría de los efectos fisiológicos y
patofisiológicos de la AII, y receptor AT2
presente fundamentalmente en la vida fetal.
Los miocitos del ventrículo del adulto
poseen exclusivamente receptores AI.8-10
Recientemente una vía alternativa para
la producción de AII ha sido descubierta;
se trata de una enzima proteinasa semejante
a la quimiotripsina no afectada por los IECA
y cuya significación aún está por
determinar.11
UTILIDAD CLÍNICA
DE LOS IECA
Los IECA utilizados en monoterapia
son capaces de normalizar las cifras de PA
entre el 60 y 70 % de los pacientes hipertensos.12 Comparado con los diuréticos
205
resultan equipotentes en cuanto a su efecto
antihipertensivo, pero los últimos producen
dislipidemia y empeoran la insulinoresistencia.
Logran una mayor reducción de la
presión arterial sistólica que los betabloqueadores al mejorar la adaptabilidad
vascular. Resultan equipotentes con los
antagonistas del calcio pero éstos tienen
un mayor perfil de efectos adversos. En
relación con la terapéutica combinada
resulta muy efectivo utilizarlos con
diuréticos, ya que la depleción de sodio que
inducen los últimos aumenta la reninemia,
condición necesaria para una mejor acción
de los IECA.
La unión IECA y antagonistas del
calcio logran una respuesta antihipertensiva
superior a la esperada con uno de ellos solo
y superior también al aumento de la dosis
de cada una de ellos por separado. El IECA
se opone a la respuesta simpático-adrenérgica inducida por antagonistas del calcio
y ambos mejoran la función renal.
Una de las mayores ventajas que
poseen los IECA es la de poder utilizarlos
de manera segura en la mayoría de las
entidades asociadas con la hipertensión
arterial (HTA). En la cardiopatía isquémica
(CI) reducen la hipertrofia ventricular
izquierda (HVI) al bloquear la acción
hipertrofogénica de la AII y por disminución del tono simpático del miocardio en
respuesta al descenso tensional.13 De los
fármacos antihipertensivos, son los que han
mostrado una mayor efectividad en la
disminución de la masa ventricular izquierda,
efecto que ejerce en pacientes con HVI o
sin ella, con resultados significativos en
solo 3 meses de administración del fármaco.
Recientemente Pyeffer14 ha demostrado el efecto beneficioso de los IECA en
el angor y en el IMA, ya que mejoran la
función ventricular y la HVI con reducción
del consumo de oxígeno y descenso de la
precarga y poscarga sin modificar el gasto
cardíaco, atribuyéndosele al grupo sulfidrilo
del captopril poder cardioprotector
adicional.
El tercer grupo italiano para el estudio
de la supervivencia del infarto del miocardio
(GISSI 3)15 conducido por Tognoni, en más
de 200 instituciones en 43 000 pacientes,
concluye que en los pacientes que reciben
lisinopril en las 6 semanas posteriores al infarto se produce un pequeño pero importante beneficio con reducción del 6,3 % de
la mortalidad. La terapéutica con nitritos en
estos casos, no aportó beneficios.
El cuarto estudio internacional de
supervivencia del infarto miocárdico (ISIS
4) que incluyó 58 000 pacientes de 30 países
con miras a valorar la influencia sobre la
mortalidad del magnesio, nitratos e IECA,
concluye que el captopril ejerce un pequeño
pero significante efecto favorable sobre la
mortalidad con una reducción de
aproximadamente 5 muertes por cada 1 000
pacientes tratados.16
Varias acciones de la ECA están
involucradas en la patogenia de la CI: la
activación de la AI y la inactivación de
bradiquininas disminuyen la perfusión
hística; 17 la angiotensina induce la
estimulación del inhibidor tipo I del
activador del plasminógeno, lo que produce
una interacción entre el SRA y la función
fibrinolítica con mayor tendencia a la
formación de trombosis coronaria;18 la
angiotensina actúa como factor de
crecimiento, de manera que genera hipertrofia y remodelado vascular.19
Se ha planteado que los pacientes con
historia de infarto miocárdico y con HVI
tienen una alta prevalencia de homocigocidad para los alelos D (patrón
homocigótico DD) del gen de la ECA y que
los valores plasmáticos de la ECA son
mayores en estos individuos con este
genotipo,20 mientras otros autores con-
206
fieren una menor importancia a esta asociación.21
El estudio cooperativo North Escandinavo sobre supervivencia de pacientes
afectos de insuficiencia cardiaca (IC)
tratados con enalapril (CONSENSUS),22
demostró la eficacia de los IECA en la
prolongación de la vida de los pacientes
con cuadros de IC severa.
El estudio acerca de disfunción
ventricular izquierda (SOLVD) demostró
que la adición de enalapril al tratamiento de
pacientes que permanecían con IC a pesar
de diuréticos y digitálicos, lograba reducir
la mortalidad del 16 al 24 % y que resulta
útil además en la disfunción ventricular
izquierda asintomática.23,24
Estas investigaciones ponen de relieve
la importancia de los IECA en el tratamiento
de la IC, estado que acompaña a la HTA
frecuentemente.
HTA Y DIABETES
MELLITUS
Los IECA están especialmente indicados en la HTA asociada con la diabetes
mellitus ya que mejoran la resistencia
insulínica y reducen la presión de filtración
glomerular, de manera que disminuyen la
proteinuria y previenen la aparición o
progresión de la nefropatía diabética.
Desde el punto de vista patogénico en
el caso de la diabetes mellitus tipo I (DMID),
los datos existentes sugieren que la HTA
se relaciona con la aparición de signos de
nefropatía diabética. En el caso de la diabetes tipo II (DMNID) es cada vez más
evidente que la HTA forma parte de una
compleja asociación con obesidad y
alteraciones en el metabolismo lipídico, cuya
base patológica sería la resistencia insulínica.25
La AII tiene un efecto vasoconstrictor
preferencial sobre la arteriola eferente y
facilita además la proliferación de células
mesangiales y la combinación de estas
acciones conducen a hipertensión intraglomerular y progresión del daño renal, por
lo que los IECA constituyen una opción
segura en el control de la PA, así como en
evitar la progresión hacia la insuficiencia
renal.
Pollare y otros,26 en un estudio muy
riguroso, señalan que en los pacientes
hipertensos tratados con captopril, la
sensibilidad a la insulina aumentó al 18 %,
lo cual se considera que se debe a la
vasodilatación per se a la disminución de la
actividad simpaticonoradrenérgica, disminución de la gluconeogénesis y glucogenolisis inducida por AII a nivel hepático.
El efecto principal de los IECA sobre el
metabolismo hidrocarbonado parece derivar
de la activación del sistema kinina-prostaglandinas. La acumulación de bradikinina
inducida por IECA produce un aumento de
la captación muscular de glucosa, así como
un incremento de la actividad de la
fosfofructoquinasa I muscular que favorece
la utilización muscular de glucosa.
Como hemos podido apreciar en el
hipertenso diabético la resistencia insulínica
adquiere el máximo protagonismo, por lo
que los IECA constituyen los fármacos de
primera elección.
IECA Y RIÑÓN
La demostración que los IECA bloquean la generación de AII en la arteriola
eferente posglomerular causando por tanto
una disminución de la presión intraglomerular, ha contribuido a la atención del
paciente hipertenso con daño renal con
diabetes mellitus o sin ella. 27
Existe una fuerte asociación entre
diabetes mellitus y HTA y dicha coexistencia empeora el pronóstico, así como la
207
incidencia de fallo renal; se ha planteado
que los IECA constituyen una opción
terapéutica ideal al reducir la microproteinuria y evitar el deterioro de la función
renal, además se ha discutido si la
disminución en la eliminación urinaria de
proteínas es secundaria al descenso de las
cifras de PA o a un efecto adicional de
dichas drogas (nefroprotección) que le
confiere gran utilidad en la nefropatía
diabética aún en ausencia de HTA.
Recientemente Bava, el grupo de
Melbourne y Apperloo28-30 se proyectaron
por el uso de IECA en pacientes con
proteinuria y HTA sin diabetes mellitus
sugiriendo que son superiores a los
calcioantagonistas y betabloqueadores en
reducir la macro y microproteinuria.
Sus efectos en la reducción de la
proliferación mesangial los convierte en
fármacos ideales en la prevención del daño
renal.31
Se ha señalado ascenso en las cifras
plasmáticas de creatinina en algunos casos
tratados con IECA, lo que limita en
ocasiones su uso ante el temor de
empeoramiento de la función renal;32 en la
actualidad se considera que tal incremento
es reversible e inapreciable comparado con
su efecto nefroprotector a largo plazo.
IECA-EFECTOS
ADVERSOS
En el momento actual los IECA están
contraindicados en la HTA asociada con
el embarazo 33 y deben utilizarse con
extremas precauciones en la HTA
vasculorrenal, dado que pueden
precipitar un fracaso renal agudo en
individuos monorrenos que mantienen su
presión de filtración renal por un tenor
aumentado de A I I . Puede producir
hiperpotasemia en pacientes con
insuficiencia renal y debe evitarse su
asociación con diuréticos ahorradores de
potasio. Producen tos seca que puede
mejorar al reducir la dosis.34 Otros efectos
secundarios como leucopenia, angioedema, glomerulonefritis por depósito de
inmunocomplejos, rash cutáneo, ageusia,
o disgeusia, cefalea, efectos ortostáticos,
urticaria, vasculitis, anticuerpos antinucleares positivos, mialgias y artralgias
pueden guardar relación con dosis
excesivas o susceptibilidad individual.35
SUMMARY
An updated review of the function of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)
in the treatment of hypertensive patient is set forth. The mechanism of the action of
such drugs, based on the blocking of II angiotension generation and the increase of
vasodilatador peptides (bradichinin), and their effects on both the circulating renin-angiotensin system and the hystic renin-angiotensin system are explained. Their
usefulness for treating hypertensive diabetic patient is underline since they invease
sensitivity to insuline and prevent diabetic nephropathy. The impact of ACEI on
regression of left ventricular hypertrophy and their importance in ischemic heart
disease are discussed. It is concluded that ACEI are an effective alternative for
hypertensive patient treatment because they help to normalize blood presure in 60 %
of cases.
Subject headings: ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS/therapeutic
use; ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS/pharmacology;
HYPERTENSION/drug therapy.
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Dr. Alfredo Vázquez Vigoa. Hospital Clinicoquirúrgico " Hermanos Ameijeiras" . San Lázaro esquina
Belascoaín, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.
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