Actualización de las interacciones medicamentosas con

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Actualización de las interacciones
medicamentosas con antirretrovirales
Dra. Inmaculada Jiménez-Nácher
Farmacéutica adjunta
Servicio Farmacia Hospital Carlos III
Madrid
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INTRODUCCIÓN
Desde la introducción de la terapia HAART, todo el personal sanitario
encargado del cuidado del paciente VIH se ha acostumbrado al reto que
supone el manejo de las interacciones medicamentosas en este grupo de
pacientes. Si bien el esquema general del tratamiento farmacológico de estos
pacientes no se ha modificado, han ido apareciendo nuevos fármacos y se
han realizado estudios que revelan interacciones de interés en la práctica
clínica.
Las interacciones farmacológicas se clasifican en farmacocinéticas, cuando
se produce modificación de niveles de los fármacos implicados y
farmacodinámicas en las que los niveles de los fármacos implicados
permanecen inalterados, pero existe compromiso de la eficacia o seguridad
del tratamiento. Generalmente, la mayoría de las interacciones tienen un
mecanismo farmacocinético produciéndose de forma frecuente con los
inhibidores de proteasa (IP) y con los no análogos de nucleósidos ya que
ambos grupos de fármacos son metabolizados por el complejo enzimático
CYP3A4. Una interacción que se verá es la del atazanavir con los
neutralizantes gástricos cuyo mecanismo se produce a nivel de la absorción.
Tiene especial interés los avances que se han realizado con el ritonavir
(RTV) a dosis bajas que, como se sabe, tiene un efecto potenciador
(“boosting effect”) sobre otros IP y serán objeto de discusión más adelante.
En cuanto a los mecanismos farmacodinámicos, se le ha prestado especial
interés a las combinaciones de los análogos de nucleósidos que forman la
denominada “columna vertebral” (backbone) del tratamiento antirretroviral.
Algunas de estas combinaciones tienen problemas de eficacia y/o de
toxicidad y serán abordadas en su momento.
INTERACCIONES POR DEFICIENCIAS EN LA ABSORCIÓN
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Dentro de las interacciones farmacocinéticas, los mecanismos de las
interacciones de algunos de ellas se explican por fenómenos de déficit de
absorción. Como se sabe, el fármaco antes de absorberse, tiene que
disgregarse de la forma farmacéutica en la que viene integrado y
posteriormente disolverse. Algunos fármacos requieren condiciones
especiales para su disolución como es, por ejemplo, la necesidad de pH
Actualización de las interacciones
medicamentosas con antirretrovirales
ácido. Así, cualquier modificación en el mismo por la adición de algún otro
fármaco puede dar lugar a que el fármaco se absorba mal y como
consecuencia, se produzca un déficit de absorción accediendo menor
cantidad de fármaco al torrente circulatorio.
El atazanavir (ATV) es un IP que se ha introducido recientemente en nuestro
país y que para su disolución, paso previo a su absorción, se requiere un
pH ácido. La administración concomitante con fármacos que aumenten este
pH va a dar lugar a una disolución defectuosa del principio activo y como
consecuencia, se producirán pérdidas de absorción.
En un estudio, se observó una disminución del 76% en el AUC y del 78%
en la Cmin del atazanavir cuando éste se administraba en regímenes de 300
mg/día (potenciados con ritonavir 100 mg/día) junto con 40 mg de
omeprazol1. Ni la administración de bebidas de cola para reducir el pH
gástrico, ni el aumento a 400 mg de atazanavir pudo conseguir
concentraciones terapéuticas del fármaco (Tabla 1).
[TABLA 1] Influencia del omeprazol en la absorción de atazanavir
ATV/RTV 300/
ATV/RTV 400/100 mg
100 mg + 40 mg
+ 40 mg omeprazol
omeprazol + bebida
(n=14)
de cola (n=15)
Parámetro
ATV/RTV 300/
100 mg + 40 mg
omeprazol (n=15)
Cmáx (ng/ml)
(% reducción)
0,279 (72%)
0,337 (66%)
0,437 (56%)
Cmin (ng/ml)
(% reducción)
0,223 (78%)
0,271 (73%)
0,345 (66%)
AUC (ng/ml)
(% reducción)
0,240 (76%)
0,301 (70%)
0,394 (61%)
Esta interacción es importante ya que el 30% de los pacientes VIH+ sufren
trastornos gastrointestinales, la disminución de niveles es relevante y puede
llevar a fracaso terapéutico y aparición de resistencias, por lo que la
administración de omeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones
(IBP), no se recomienda. Se están realizando estudios con los anti-H2 y es
probable que se obtengan pronto resultados. Dado que estos fármacos
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tienen períodos más cortos de supresión ácida que los IBP, podrían
teóricamente sustituirse siempre que se respeten un intervalo de 12 horas
entre ambas administraciones2.
La interacción también puede producirse con otros IP. Con el primero que
se describió fue con el indinavir, cuyas concentraciones plasmáticas se
reducían con omeprazol, efecto que mejoraba de forma modesta cuando se
administra ritonavir como potenciador. Con Fosamprenavir se ha descrito
una disminución del 30% en el AUC en presencia de anti-H2.
INTERACCIONES A NIVEL DE ESQUELETOS “(BACKBONES)” DE
ANÁLOGOS DE NÚCLEOSIDOS / NUCLÉOTIDOS INHIBIDORES
DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
Las combinaciones de dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN/Nt) para formar los diferentes esqueletos
(“backbones”) de tratamiento antirretroviral han suscitado, recientemente,
cierto interés. Algunos “backbones” proporcionan eficacia cuando se
combinan con un tercer agente, aunque otras combinaciones proporcionan
un resultado subóptimo, bien por una disminución de la potencia, aumento
de la toxicidad o selección de mutaciones que confieren resistencia.
Una de las interacciones que se produce a este nivel es el aumento de
reacciones adversas por utilizar backbones con toxicidades superponibles3.
Así, la incidencia de neuropatía periférica varía entre diferentes backbones
de ITIAN/Nt, siendo más alta con los regímenes que contienen D4T y, en
particular, con la combinación DDI + D4T (Figura 1).
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Actualización de las interacciones
medicamentosas con antirretrovirales
[Figura 1] Incidencia de neuropatía periférica con diferentes
backbones de ITIAN
Un análisis del estudio ACTG 384 encontró que la mediana del tiempo hasta
la aparición de toxicidad grave fue de 104 semanas para AZT + 3TC y de
sólo 52 semanas para la combinación D4T + DDI4. A la luz de estos datos,
este esqueleto de tratamiento no se recomienda por su alta tasa de
disfunción mitocondrial y el mayor riesgo de toxicidad.
Algo similar se ha mostrado cuando se comparan tenofovir (TDF) con
estavudina (D4T), ambos combinados con 3TC + EFV en pacientes naive.
En la rama del D4T se observó mayor incidencia de neuritis periférica /
neuropatía y lipodistrofia que en la rama del TDF5.
Una interacción ampliamente estudiada, y no exenta de complejidad, ha
sido la que se produce con el esqueleto DDI + TDF. En un principio, se
demostró que el nucleótido aumentaba la absorción de la didanosina en un
46% cuando se tomaba en ayunas y en un 60% cuando se tomaba con
alimentos. Por el contrario, el DDI no tenía influencia sobre el TDF. Esta
interacción se producía independientemente de que el DDI se administrara
en forma de comprimidos tamponados o en forma de cápsulas entéricas. En
pacientes > 60 kg, la reducción de la dosis de didanosina es de 400 a 250 mg
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día cuando se administra conjuntamente con TDF, proporciona
concentraciones de didanosina comparables a las que se obtienen con 400
mg/día en ausencia de TDF6.
Además, se ha demostrado que la coadministración de tenofovir sin
reducción de dosis de didanosina se asocia a una disminución de los CD4+7.
Un análisis retrospectivo de 400 pacientes que recibieron tenofovir y DDI
como parte de regímenes ahorradores de IPs mostró que, a pesar de la
reducción virológica, los recuentos de CD4 eran más bajos que los basales
en pacientes tratados, después de un año de recibir el tratamiento
(disminución de 27 células/mm3). Se postula que el mecanismo subyacente
de la interacción se basa en que ambos fármacos son análogos de la
adenosina, compitiendo sus metabolitos y limitando la reproducción celular.
Otros estudios han demostrado que cuando se combina DDI + efavirenz con
tenofovir o 3TC se produce mayor tasa de fracaso virológico con la rama de
tenofovir (5/29) que con 3TC (0/23) a las 12 semanas. Todos los pacientes
que fracasaron tuvieron cargas virales por encima de las 100.000 copias/ml8.
Por último, la combinación DDI + TDF se ha asociado a un aumento del
riesgo de pancreatitis habiéndose comunicado varios casos en los últimos
años9,10. Recientemente, Martínez el al11 revisaron los casos de pancreatitis en
pacientes que habían recibido DDI + TDF, DDI solo y TDF solo con objeto
de valorar la incidencia de este efecto adverso. Cinco pacientes de 185 que
recibieron DDI + TDF, uno de 182 que recibió DDI sin TDF y ninguno de
los que recibió TDF sin DDI desarrollaron pancreatitis (Tabla 2). La coadministración de ambos fármacos frente a la administración de cada uno
de ellos individualmente, fue un factor de riesgo de pancreatitis (HR=10.6).
La incidencia fue superior en pacientes con dosis de 250 mg de DDI, en
menores de 60 kg y en mujeres.
[TABLA 2] Incidencia de pancreatitis en pacientes con DDI + TDF
Régimen
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Pancreatitis
DDI + TDF
5/185 (2,7%)
DDI
1/182 (0,5%)
TDF
0/208 (0%)
Actualización de las interacciones
medicamentosas con antirretrovirales
Por todos estos problemas, la combinación de didanosina con tenofovir ya
no se recomienda.
INTERACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA
Se han descrito interacciones entre el tenofovir y varios inhibidores de
proteasa12. Con el atazanavir no se produce una respuesta virológica
adecuada en pacientes intensamente pretratados. Se desconoce si es debido
a la disminución de concentraciones de atazanavir por tenofovir o a la falta
de potencia intrínseca frente a cepas de virus VIH altamente resistentes. Con
respecto al nelfinavir, único IP que se utiliza sin RTV como potenciador, es
de esperar que se presenten menor número de interacciones que los
regímenes que contienen IP con RTV como potenciador. La adición de TDF
a nelfinavir no afecta a la farmacocinética del nelfinavir, con lo que pueden
ser utilizados conjuntamente sin riesgo de interacciones.
La adición de TDF a los regímenes con saquinavir potenciado con RTV
produce un aumento estadísticamente significativo de las concentraciones
de SQV (AUC = 29%, Cmin = 47%, Cmáx = 22%). El aumento de la Cmin
puede tener implicaciones clínicas y ser útil como terapia de rescate para la
mayoría de cepas resistentes.
Por último, la adición de TDF a regímenes con lopinavir – ritonavir, aunque
produce una reducción de un 34% y un 44% de lopinavir y ritonavir,
respectivamente, no se espera que sea clínicamente significativo.
Por otro lado, se ha descrito interacción con atazanavir y efavirenz,
encontrándose una disminución del AUC de atazanavir de un 74% cuando
se administra con efavirenz. Sin embargo, esta interacción se compensa con
la adición de 200 mg de ritonavir a la dosis habitual de atazanavir de
400 mg, ya que la adición de este potenciador produce un aumento de tres
veces en el AUC de atazanavir.
Ciertas interacciones pueden ocasionar una mayor toxicidad. Este es el caso
de la adición de rifampicina a regímenes con ritonavir + saquinavir. En este
estudio de 28 días de duración, se trataron 28 voluntarios sanos distribuidos
en dos grupos de tratamiento. El primero de ellos recibió durante 14 días
saquinavir 1.000 mg dos veces al día asociado a 100 mg de ritonavir dos
veces al día. El segundo grupo de voluntarios recibió durante estos 14
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días 600 mg/día de rifampicina sin terapia antirretroviral. Posteriormente
ambos grupos recibieron terapia antirretroviral y rifampicina a las mismas
dosis antes indicadas durante otros 14 días (días 15 a 28 del estudio). Este
estudio tuvo que suspenderse de forma prematura debido a las reacciones
de hepatotoxicidad observadas. En total 11 pacientes sufrieron un aumento
de los niveles de transaminasas13. En la tabla adjunta se resumen los datos
disponibles del estudio.
[TABLA 3] Hepatotoxicidad de rifampicina cuando se asocia a
saquinavir más ritonavir.
Grupo 1 (n=14)
Tratamiento
Nº total casos daño
hepático agudo
Casos con ALT
entre 5-10XLSN
Casos con
ALT>10xLSN
Grupo 2 (n=14)
1ª fase
(días 1-14)
2ª fase
(días 14-28)
1ª fase
(días 1-14)
2ª fase
(días 14-28)
SQV + RTV
SQV + RTV + RFP
RFP
SQV + RTV + RFP
--
2 (14%)
3 (21%)
6 (43%)
--
2 (14%)
--
--
--
3 (21%)
6 (43%)
La frecuencia y severidad del daño hepático agudo fue superior en el Grupo 2,
donde todos los pacientes estuvieron tratados durante todo el estudio con
rifampicina Una vez suspendido el tratamiento, los niveles de transaminasas
evolucionaron hacia su normalización. Los resultados de este estudio se
están analizando con detalle con objeto de esclarecer el posible mecanismo
de la interacción clínica entre rifampicina y saquinavir/ritonavir.
DOBLE POTENCIACIÓN
El ritonavir potencia las concentraciones de otros fármacos por dos
mecanismos diferentes: inhibe el citocromo P450 y la glicoproteína-P en el
intestino aumentando la absorción de fármacos metabolizados por este
enzima, e inhibe también el citocromo P450 en el hígado14.
42
Recientemente, se ha propugnado la existencia de una actividad sinérgica
frente al VIH cuando se utilizan regímenes que combinan dos IP con bajas
Actualización de las interacciones
medicamentosas con antirretrovirales
dosis de ritonavir. Hay una cierta evidencia obtenida de los ensayos clínicos
que estos regímenes tienen mayor eficacia y resultado que los regímenes
simples en pacientes intensamente tratados. Estos regímenes de doble
potenciación se han mostrado también eficaces en pacientes que no tienen
opción de tratamiento con los inhibidores de la transcriptasa inversa, bien
por el desarrollo de altos niveles de resistencia o bien por toxicidad15.
Sin embargo, las interacciones entre tres inhibidores de proteasa son difíciles
de predecir y son necesarios estudios farmacocinéticos que aseguren la
consecución de concentraciones plasmáticas terapéuticas. De todos los IP, el
ritonavir es el único agente potenciador capaz de aumentar la concentración
de otros IP de forma apropiada. Así por ejemplo, se han estudiado
diferentes combinaciones que se describen a continuación.
Saquinavir/Lopinavir/Ritonavir
La administración de estos tres IP no modifica la farmacocinética del
saquinavir y lopinavir, pero sí la del ritonavir que disminuye sus
concentraciones pero sin llegar a perder la eficacia como potenciador. Se
recomienda esta combinación para pacientes con opciones limitadas de
tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa16.
Saquinavir/atazanavir/ritonavir
La administración de estos tres fármacos es prometedora por varios motivos.
En primer lugar, se ha observado una interacción farmacocinética positiva
produciéndose un incremento en los niveles de saquinavir (aumento AUC
en 60%). En segundo lugar, ATV y SQV presentan patrones de resistencia
distintos, perfil lipídico favorable y permiten la administración de una vez al
día17. Esta combinación sería una alternativa de tratamiento para aquellos
pacientes muy pretratados.
Saquinavir/fosamprenavir/ritonavir
El fosamprenavir, profármaco del amprenavir, se hidroliza rápidamente por
las fosfatasas celulares del epitelio gastrointestinal al fármaco activo
amprenavir. Presenta, in vitro, sinergismo y un perfil complementario de
resistencias con el saquinavir, que justificaría su posible combinación. En un
estudio farmacocinético, se produjo una disminución en las concentraciones
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de saquinavir que se compensó aumentado la dosis de RTV a 200 mg bid18.
La dosis óptima de combinación de estos tres fármacos es 1.000/700/200 mg
bid de saquinavir/fosamprenavir/ritonavir.
Lopinavir/ritonavir/fosamprenavir
Se desaconseja esta combinación, ya que el estudio farmacocinético
realizado con los tres fármacos revela una interacción bidireccional,
observándose una disminución en los niveles de LPV de 60% tras la adición
de fosamprenavir y de un 70% en los niveles de APV tras añadirle lopinavir19.
Nelfinavir/lopinavir/ritonavir
Los parámetros farmacocinéticos del lopinavir disminuyen también tras la
adición de nelfinavir. Por lo tanto, si se utiliza la combinación
nelfinavir/lopinavir/ritonavir se debe aumentar la dosis de RIT/LPV a
133/533 mg dos veces al día para asegurar niveles plasmáticos eficaces.
Tipranavir/ritonavir/Otros IP
Por último el Tipranavir, IP todavía no comercializado en España, ha
mostrado ser eficaz frente a cepas multirresistentes a otros IPs, debe ser
siempre administrado con ritonavir 200 mg bid. Los estudios de
combinación con otros IPs han mostrado reducciones importantes en el
AUC de: 70% SQV, 45% APV y 49% LPV. A la vista de estos resultados no se
debe administrar TPV con ninguno de los otros IPs.
CONCLUSIONES
Han aparecido nuevas interacciones farmacológicas con aquellos fármacos
de introducción reciente como el tenofovir y atazanavir y cuya importancia
clínica es significativa. Se están realizando estudios con tres IPs en pacientes
intensamente tratados y existen algunas combinaciones que pueden
administrarse aunque hay otras con perfil farmacocinética desfavorable.
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Actualización de las interacciones
medicamentosas con antirretrovirales
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