Resveratrol - Grupo Traversa

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Nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento
Resveratrol
Las investigaciones en torno a encontrar las dianas para
controlar el envejecimiento no toman un respiro, si bien
la longevidad de Adán, estimada en 930 años, hoy por
hoy sigue siendo un anhelo.
Dr. Fernando Millán Parrilla1, Dr. Gabriel Serrano
Sanmiguel2 y Dra. Inmaculada L. Expósito Martín3
1. Adjunto del Servicio de Dermatología. Hospital Arnau
de Vilanova. Clínica Dermatológica “Dr. Serrano”. Valencia.
2. Clínica Dermatológica “Dr. Serrano”. Valencia.
3. Departamento médico. SeSderma Laboratorios. Valencia
Nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento
Como ya se ha comentado en varias ocasiones, el objetivo no es
solamente aumentar la esperanza media de vida de las mujeres
(83 años) y de los hombres (77 años), sino vivirlas con la mayor
plenitud física y mental.
La pérdida celular, la acumulación de células, las mutaciones
del núcleo celular (ADN) y de las mitocondrias, la acumulación
de toxinas intra y extracelulares y el incremento de conexiones
químicas celulares no deseadas son los pilares del proceso de
nuestro envejecimiento, que se argumenta en las teorías de las
mitocondrias, de los telómeros, de las membranas y, especialmente, la formación de los radicales libres .
De esta manera el proceso de envejecimiento supone una puesta en marcha de numerosos factores, difíciles de controlar ya
que a la vez que se imbrican muchos de ellos son desconocidos
tanto en su naturaleza como en su modo de actuar.
Así por ejemplo, en el terreno oncológico, eliminar la telomerasa
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Existen trabajos sobre distintas sustancias y sus efectos quiomiopreventivos y antioxidantes, pero el principal compuesto sobre el que se ha centrado el estudio para
demostrar su papel en el retraso del ritmo del envejecimiento ha sido el resveratrol
”
dificulta la formación de tumores, pero a la vez esta porción
cromosómica participa en la longevidad, por lo que habría que
aumentar su actividad de manera controlada, sin dar tiempo a
la formación tumoral. Esto nos da una idea de lo complicado
que es conseguir una sustancia que actúe en la única dirección
que nos interesa, retrasar el proceso de envejecer, sin que tenga
repercusiones negativas en otros órganos, sin efectos colaterales
no deseables.
Aunque los experimentos en ratones no han podido trasladarse
a los humanos, concretándonos a realidades con evidencia científica, se han obtenido resultados satisfactorios en la calidad y
duración de la vida con una dieta hipocalórica, vitamina E, alta
actividad neurológica y ejercicio físico moderado. Es indiscutible
que una dieta hipocalórica, entre un 40 y un 60 por 100 inferior
a la considerada normal (1800-1500 calorías diarias) prolonga
la vida. Para la explicación de este hecho hay que referirse a
una familia de genes, los SIRT, y unas proteínas que codifica, las
sirtuinas (SIRT1). Estas proteínas juegan un papel en la respuesta
al daño del ADN, al metabolismo, longevidad y carcinogénesis.
SIRT1 regula diferentes procesos celulares como la proliferación,
diferenciación y apoptosis a través de la deacetilación de importantes proteínas reguladoras como p53, FOXO3a y NFkappaB.
Estos genes estimulan el mecanismo de defensa ante una serie
de privaciones como la comida, permitiendo la regulación de
una serie de procesos metabólicos que alargan la vida. Estudios
en animales han demostrado que cuando se les somete a una
restricción calórica entran en una especie de letargo, ralentizan
su crecimiento, posponen la reproducción y activan genes relacionados con la reparación de los daños en el ADN y otras moléculas clave. De esta manera, consiguen vivir más, esperando
momentos mejores para su supervivencia.
Es imaginable, y a la vez fascinante, lo que supondría disponer
de un manejo farmacológico capaz de provocar que el organismo reaccionase como sometido a una dieta hipocalórica, sin
estar sometido a ella. Se han presentado trabajos sobre distintas sustancias señalando sus efectos quiomiopreventivos y antioxidantes (algas pardas, punica granatum…), pero el principal
compuesto sobre el que en los últimos años se ha centrado el
estudio para demostrar su papel en el retraso del ritmo del envejecimiento ha sido el resveratrol.
Resveratrol
Pertenece al grupo de los fitoquímicos, y dentro de ellos a los
polifenoles (flavonoides o catecinas). De manera general, a estas
sustancias de metabolismo desconocido se les atribuyen funciones antioxidantes y de inhibición enzimática (ciclooxigenasa,
lipooxigenasa y xantina), al estabilizar las especies reactivas de
oxígeno, y quelar el hierro y el cobre, que facilitan acciones prooxidantes.
Fuentes
El resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) es un potente antioxidante, un polifenol natural, elaborado por más de 70 especies
de plantas en respuesta a situaciones estresantes (radiación ultravioleta, infecciones fúngicas… ). Se halla en las partes leñosas
del pino, la vid, los frutos secos (nueces, cacahuetes), la piel de
las uvas y en el vino, especialmente el vino tinto, en las moras
y otros frutos silvestres. La cantidad de resveratrol en las diferentes fuentes es variable y depende de varios factores, así por
ejemplo, en la piel de la uva depende del tipo de cultivo, origen
geográfico, etc.
El resveratrol se encuentra en la naturaleza en forma de isómero
cis- y trans, siendo la forma más habitual en la piel de la uva el
trans-reveratrol.
Se considera que dos copas de vino equivalen a 400 mg de
extracto de uva y que para obtener la dosis terapéutica, necesitaríamos tomar 1.000 botellas de vino.
Metabolismo
En humanos, aunque el trans-resveratrol parece absorberse
bien, cuando se toma por vía oral, su biodisponibilidad es relativamente baja debido a su rápido metabolismo y eliminación
renal (vida media aproximada de 8 horas) consiguiendo unos
niveles muy bajos, tanto intracelularmente como en plasma . Los
estudios han demostrado un polimorfismo en la absorción intestinal, así como en la metabolización hepática según las especies
utilizadas en los estudios.
Mecanismo de acción
El resveratrol es capaz de estimular la familia de genes SIRT1, que
codifican las sirtuinas (histonas deacetilasas NAD-dependientes),
y por lo tanto, como hemos dicho anteriormente, poner en marcha los procesos metabólicos relacionados con la duración de la
vida, que son los mismos que se desencadenan con regimenes
hipocalóricos, mimetizando por ello la restricción calórica. Así,
una dieta baja en calorías es capaz de alargar la vida.
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Los estudios realizados con resveratrol muestran que presenta efectos antioxidantes, antitrombogénicos, antiinflamatorios, antitumorales, antiosteoporóticos
y antimicrobianos (bacterias, virus, hongos)
”
logía, celebrada el pasado mes de febrero (2008), se ha
presentado un estudio acerca de la expresión cutánea de
SIRT1 en los queratinocitos epidérmicos de la piel humana normal, localizándose la sirtuina en los fibroblastos y
queratinocitos, sugiriéndose como nuevas dianas en el
tratamiento del rejuvenecimiento cutáneo tanto sistémico
como tópico.
2. Cardioprotector
Tiene un papel cardioprotector, similar al que se atribuye a otros fitoquímicos, al neutralizar diversos oxidantes
(radicales libres) y reducir experimentalmente los niveles
de colesterol y triglicéridos (al inhibir la oxidación de las
lipoproteínas de baja densidad).
In vitro, resveratrol inhibe la agregación plaquetaria, de
ahí sus efectos antitrombóticos. También se ha demostrado que inhibe la expresión de las moléculas de adhesión en células endoteliales en cultivo e inhibe la proliferación de las células
del músculo liso vascular, limitando uno de los primeros pasos
de la formación de aterosclerosis. Estudios con cultivos de células endoteliales vasculares muestran que el resveratrol estimula
las enzimas catalizadoras de oxido nítrico, lo que proporciona
vasodilatación y ayuda a la prevención de problemas cardiovasculares. Es clásico atribuir al vino un efecto cardioprotector por
su contenido en polifenoles, aunque no se sabe con exactitud
cuánto se debe al resveratrol y cuanto a otros fitoquímicos.
Estudios en animales de experimentación han mostrado unos
resultados sorprendentes con moléculas que activan los SIRT1,
como el resveratrol. Los ratones tratados con resveratrol no engordan, aunque comen de forma normal, y corren, sin cansarse,
el doble que sus congéneres tratados con placebo. Además, sus
parámetros sanguíneos fueron excelentes con un menor riesgo
de desarrollo de trastornos diabéticos.
Efectos biológicos
Los estudios realizados con resveratrol muestran que presenta
efectos antioxidantes, antitrombogénicos, antiinflamatorios,
antitumorales, antiosteoporóticos y antimicrobianos (bacterias,
virus, hongos).
3. Neuroprotector
Varios estudios en modelos animales sugieren que el resveratrol,
al activar SIRT1, puede reducir la incidencia de enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Igualmente se ha observado in vitro que
el resveratrol puede activar algunas de las enzimas neuronales
(AMP-kinasa) que se estimulan bajo la restricción calórica proporcionando un efecto neuroprotector .
1. Antienvejecimiento
A través de la evidencia de estudios genéticos y enzimáticos in
Vitro, se observa que la deacetilasa Sir2/SIRT1, una enzima promotora de la resistencia al estrés y al envejecimiento, y el PI3K,
son las dianas del resveratrol.
El resveratrol incrementa la actividad de la vía antioxidante endógena y activa la producción de sirtuinas, observándose en
animales una mejoría de la capacidad física. In vitro es capaz de
neutralizar eficazmente los radicales libres y otros antioxidantes,
si bien in vivo no se revela como un antioxidante importante.
Se ha demostrado que el resveratrol puede expresar también
propiedades prooxidantes.
En la última reunión de la Academia Americana de Dermato-
4. Regulación metabólica
Resveratrol permite mantener los efectos de una dieta hipocalórica, sin variar la ingesta, pudiendo ser beneficioso en el tratamiento de la obesidad.
Estabiliza la producción de estrógenos con un importante papel
durante la menopausia. En la actualidad, parece que el resveratrol tiene potencial para actuar como un agonista o un antago-
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El resveratrol, al poder estimular y actuar de manera experimental sobre las vías
y las dianas (sirtuinas) de la longevidad, nos acerca la posibilidad de prolongar la
vida humana previniendo las enfermedades acompañantes a la edad
”
nista de los estrógenos en función de factores como el tipo de
células, la isoforma del receptor y la presencia de estrógenos
endógenos .
5. Antiinflamatorio
In vitro, resveratrol es capaz de inhibir varias enzimas antiinflamatorias, incluyendo la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa.
También inhibe la formación de edemas y la inflamación por
radiación UVB.
6. Quimiopreventivo
Resveratrol se ha mostrado eficaz en modelos murinos con diversos cánceres humanos, de forma que cuando se añade a
células en cultivo es capaz de inhibir una gran variedad de líneas
celulares cancerígenas. En los cultivos celulares el resveratrol induce la detención del ciclo celular permitiendo a) ganar tiempo
para reparar el ADN dañado, b) inducir la activación de las vías
que conducen a la apoptosis cuando el daño es irreversible en
determinadas células cancerígenas, c) inhibir la proliferación de
células neoplásicas. Así, el resveratrol entraría a formar parte del
grupo de componentes de la dieta que pueden regular el ciclo
celular y contribuir a la prevención del cáncer .
También se ha comprobado que in vitro inhibe la angiogénesis
y las metaloproteinasas de la matriz que facilitan la invasión tumoral a los tejidos. Merece la pena destacar el efecto quimiopreventivo cutáneo del resveratrol: tanto in vitro como in vivo proporciona fotoprotección, previniendo el daño celular mediado
por UVB, incluyendo el cáncer de piel, y aumenta la respuesta
de la terapia con radiaciones ionizantes en el tratamiento de
procesos hiperproliferativos, precáncer y cáncer .
La capacidad del resveratrol para inhibir enzimas del citocromo
P450 puede tener efectos preventivos del cáncer, ya que estas
enzimas pueden originar metabolitos con alto poder carcinogénico. No obstante, la biotransformación en ocasiones puede
eliminar sustancias con potencial tóxico o cancerígeno.
Recientemente, algunos trabajos indican que entre las numerosas funciones del gen SIRT también estaría la tumorogénesis, lo
que hace necesario estudiar más específicamente las vías concretas a estimular para prolongar la vida sin provocar efectos
oncogénicos.
nos, aunque existen pocos ensayos clínicos controlados. Tampoco se ha establecido su seguridad durante el embarazo o la
lactancia. De momento deberían evitarse los suplementos con
resveratrol en mujeres con tipos de cáncer sensible a estrógenos
como cáncer de mama, útero y ovario.
Interacciones
Se recomienda evitar el uso simultáneo de resveratrol con antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes ya que podría incrementar el riesgo de sangrado.
Aunque la inhibición de las enzimas del citocromo P450 no se
ha demostrado en los seres humanos, la ingesta de grandes
cantidades de resveratrol podría interaccionar con numerosas
sustancias que siguen esta vía metabólica como hipocolesteromiantes, antagonistas de los canales de calcio, antiarrítmicos, inhibidores de la proteasas, terfenadina, ciclosporina, tacrolimus,
benzodiacepinas, sildenafilo.
Conclusiones
Las esperanzas sobre el impacto de diversos antioxidantes en
el proceso de envejecimiento no han sido reales hasta el momento. No podemos olvidar que los cambios que se asocian al
envejecimiento son el resultado de un balance tanto intrínseco,
que viene determinado genéticamente, como extrínseco, donde
los factores ambientales, las enfermedades y el tipo de vida (comida, deporte) juegan un papel importante.
El resveratrol, al poder estimular y actuar de manera experimental sobre las vías y las dianas (sirtuinas) de la longevidad, nos
acerca la posibilidad de prolongar la vida humana previniendo
las enfermedades acompañantes a la edad. No obstante no po-
Seguridad
Resveratrol no es tóxico ni produce efectos adversos en huma-
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Están en marcha ensayos clínicos para evaluar la respuesta exacta en seres humanos
del resveratrol, que hasta el momento en los estudios in vivo e in vitro ha mostrado
un efecto antienvejecimiento, quimiopreventivo, cardio y neuroprotector
”
• Walle T, Hsieh F, Delegge MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug
Metab Dispos. 2004;32(12):1377-1382
• Labinskyy N, Csiszar A, Veress G, Stef G, Pacher P, Oroszi G, Wu J,
Ungvari Z. Vascular dysfunction in aging: potential effects of resveratrol, an anti-inflammatory phytoestrogen. Curr Med Chem 2006;
13(9):989-96.
• Stefani M, Markus MA, Lin RC, Pineses M, Dawes IA, Morris BJ.
The effect of resveratrol on cell model of human aging. Ann N Y
Acad Sci 2007;5.
• De la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an antioxidant and prooxidant agent: mechanisms and clinical implications. Biochem Soc
Trans 2007; 35(pt 5):1156-60.
demos olvidar algunas premisas como que a) los efectos biológicos expuestos en los trabajos experimentales fueron observados
al utilizar cantidades mucho más elevadas que las obtenidas en
el plasma humano tras la ingesta oral de resveratrol; b) se requerirían cantidades enormes para activar los SIRT de manera
eficiente, por lo que falta determinar con exactitud la dosis de
resveratrol que produciría en los seres humanos los efectos preventivos frente a determinadas enfermedades; c) están en marcha diferentes ensayos clínicos para evaluar la respuesta exacta
en seres humanos del resveratrol, que hasta el momento en los
estudios in vivo e in vitro ha mostrado un efecto antienvejecimiento, quimiopreventivo, cardio y neuroprotector.
Sin duda alguna esta molécula abre una línea de investigación
sumamente prometedora en el campo de frenar el envejecimiento y las enfermedades que en su devenir le suelen acompañar.
•
Baur
JA,
Sinclair
DA.
Therapeutic
potencial
of
resvera-
trol: the in vivo ecidence. Nat Rev Drug Discover 2006; 5(6):
493-506.
• Zern TL, Fernandez ML. Cardioprotective effects of dietary polyphenols. J Nutr 2005; 135:2291-4.
• Wallerath T, Deckert G, Ternes T, et al. Resveratrol, a polyphenolic
phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of
endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2002;106(13):16521658
• Anekonda TS, Reddy PH. Neuronal protection by sirtuins in
Alzheimer´s disease. J Neurochem 2006; 96(2)305.
• Rasouri S, Lagouge M, Auwerx J.SIRT1/PGC-1: a neuroprotective
axis?. Med Sci 2007; 23(10):840-4.
• Dasgupta B, Milbrandt J. Resveratrol stimulates AMP kinasa activity
in neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 24 (104): 7217-22.
• Bowers JL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC, Klinge CM. Resveratrol acts
as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta.
Bibliografía
Endocrinology. 2000;141(10):3657-3667
• Millán F, Quecedo E, Gimeno E. Antioxidantes orales. Piel 2007;
• Das S, Das DK. Anti-inflamatory responses of resveratrol. Inflamm
22(2):95-9.
Allergy Drug Targets 2007; 6(3):168-73.
• Haigis MC, Guarente LP. Mammalian sirtuins-emerging roles in
• Athar M, Back JH, Tan X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR,
physiology, aging and calorie restriction. Genes Dev 2006; 1 (20):
Kim AL. Resveratrol: a review of preclinical studies for hu-
2913-21.
man cancer prevention. Toxicoil Appl Pharmacol 2007; 224(3):
• Pallas M et al. Modulation of sirtuins: new targets for antiaging.
274-83.
Recent Patents CNS Drug Disc 2008; 3(1):61-9.
• Meeran SM, Katiyar SK. Cell cycle control as basis for cancer che-
• Sinclair DA. Toward a unified theory of caloric restriction and longe-
moprevention through dietary agents. Front Biosci 2008; 1 (13) :2191-
vity regulation. Mech Ageing Dev 2005;126(9):987-1002.
202.
• Burns J, Yokota T, Ashihara H, Lean ME, Crozier A. Plant foods and
• Reagan-Shaw S, Mukhtar H, Ahmad N. Resveratrol imparts photo-
herbal sources of resveratrol. J Agric Food Chem. 2002;50(11):3337-
protection of normal cells and enhances the efficacy of radiation the-
3340.
rapy in cancer cells. Photochem Photobiol 2008; 84(2):415-421.
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