BASES BIOLÓGICAS DEL ALCOHOLISMO Ana Adan1

Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 1, 1998, pp. 115-135
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BASES BIOLÓGICAS DEL ALCOHOLISMO
Ana Adan1
Universidad de Barcelona
Resumen
El alcoholismo, con una prevalencia en la población general de alrededor del
7%, es un problema sociosanitario de elevado impacto económico y consecuencias humanas devastadoras. En el presente trabajo se revisan los aspectos biológicos que subyacen y explican la capacidad del alcohol de generar adicción y
dependencia. Así, se exponen las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas del etanol, junto a sus efectos neurofarmacológicos inespecíficos
y para distintos sistemas de neurotransmisión. Es un hecho bien establecido que
el consumo crónico de alcohol genera patologías de distinta entidad en el organismo, aunque en los estudios epidemiológicos de morbimortalidad no pueden
obviarse factores moduladores individuales y socioculturales. Por ello se presentan
las principales alteraciones sobre distintos sistemas, con especial énfasis en los
cambios anatómicos y funcionales del Sistema Nervioso. Por último, se incluye una
sección con los resultados más relevantes de la investigación genética encaminada
a determinar marcadores fenotípicos y genotípicos de riesgo para el posterior
desarrollo de alcoholismo. Aunque todos los factores de vulnerabilidad conocidos
presentan problemas de especificidad, los avances de este enfoque en el futuro
serán la clave para mejorar la prevención y tratamiento de dicha adicción.
PALABRAS CLAVE: Etanol, alcoholismo, sistema nervioso, adicción.
Abstract
Alcoholism, which affects about 7% of the total population, is a sociosanitary
problem with high economic costs and devastating human consequences. This
work reviews the biological bases underlying and explaining the capacity that
alcohol has to generate addiction and dependence. Thus, the main pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of ethanol, together with its associated unspecific neuropharmacological effects and the impact on different
neurotransmitter systems are presented. It is well established that chronic alcohol
consumption generates various kinds of organ damage. However, epidemiological
studies of morbimortality cannot ignore individual and sociocultural modulatory
factors. Therefore, the main alterations on different systems, although with espe-
1 Correspondencia: Ana Adán, Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Facultad de Psicología, Universidad de Barcelona, Passeig de la Vall d'Hebrón, 171, 08035 Barcelona (España). E-mail:
[email protected]
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cial emphasis on anatomical and functional changes in the nervous system, are
summarized. Finally, the last section includes the most outstanding results derived
from genetic research, aimed to determine phenotypic and genotypic markers of
risk for subsequent development of alcoholism. Even though all known vulnerability factors show specificity problems, future advances in this approach will be the
key to improve prevention and treatment of such addiction.
KEY WORDS: Ethanol, alcoholism, nervous system, addiction.
Introducción
El alcohol es una de las sustancias psicoactivas más consumida en el mundo,
junto con la cafeína y la nicotina. El abuso o dependencia del alcohol (alcoholismo)
a medio plazo disminuye la calidad de vida y produce déficits de las capacidades
cognitivas, lo que se relaciona con una incidencia de accidentes muy superior respecto a la observada en la población general. Además, supone un problema sanitario de primer orden en la mayoría de paises, pudiendo desembocar en patologías
graves asociadas a situaciones de incapacitación o incluso en la muerte. Estudios
realizados en diversos países, con un elevado rigor metodológico, han puesto de
relieve una relación entre la morbimortalidad de la población y el consumo de alcohol aunque no pueden obviarse factores moduladores como los socioculturales. Si
además tenemos en cuenta las estadísticas, resulta alarmante que un 17% de la
población general manifieste un consumo elevado y alrededor del 7% cumpla criterios de adicción fuerte al alcohol. La dependencia al alcohol tiene consecuencias
negativas para una multiplicidad de sistemas del organismo, incluido el SNC (Sistema Nervioso Central) en el que produce un destacado efecto depresor. En las últimas décadas se ha impulsado enormemente la investigación genética del
alcoholismo, que ha permitido delimitar la existencia de marcadores biológicos de
vulnerabilidad (fenotípicos y genotípicos) al desarrollo del alcoholismo. Aunque en
la actualidad los resultados del enfoque genético presentan problemas de especificidad e insuficiencia de estudios prospectivos, en un futuro no lejano deben permitir avanzar en la predicción, prevención y tratamiento de esta adicción.
Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos
El alcohol que en mayor medida contienen las bebidas alcohólicas es el denominado etanol, haciendo referencia a su estructura química, por lo que la presente
exposición se centrará en sus características y efectos. La absorción del etanol en el
organismo es rápida, detectándose en sangre a los 5-10 minutos post-ingesta, con
una concentración máxima a los 60-90 minutos. El 80% se absorbe en el intestino
delgado y el 20% restante en el estómago. El alcohol atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad y en el líquido cefalorraquídeo presenta concentraciones un
20% superiores a las sanguíneas y efectos de mayor duración (Levin, 1990; Diamon
y Gordon, 1995). Su distribución en el encéfalo no es homogénea, ya que algunas
áreas muestran una sensibilidad y un tiempo de recuperación superiores. Se ha
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observado que estas zonas, entre las que destacan la corteza de asociación y la formación reticular, son las que contienen mayor número y complejidad de conexiones
sinápticas (Matthews, Simson y Bast, 1995).
Entre el 90-98% de alcohol ingerido se metaboliza por distintas vías enzimáticas, mientras que el resto se elimina por el aire expirado, la orina y el sudor (Levin,
1990). La primera y principal vía de metabolización consiste en la producción de
acetaldehído con la intervención del enzima alcohol-deshidrogenasa (ALD) en el
hígado. El acetaldehído, sustancia tóxica y posible causa de las alteraciones hepáticas, a su vez es metabolizado por la acción del aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH). Los individuos alcohólicos presentan una actividad enzimática del
ALDH disminuida (Helander, 1993; Conigrave, Saunders y Whitfield, 1995) y la cantidad de acetaldehído depende de la capacidad funcional hepática (Panés et al.,
1992). La farmacoterapia aversiva en tratamientos de desintoxicación consiste en la
utilización de disulfiram que inhibe la acción del ALDH y genera concentraciones
tóxicas de acetaldehído aunque el consumo de alcohol sea mínimo (Helander,
Löwenmo y Johansson, 1993). Este tratamiento sigue siendo uno de los más utilizados en la actualidad (Floyd, Monahan, Finney y Morley, 1996), ya que permite
comprobar la cumplimentación terapeútica de los pacientes mediante determinaciones sanguíneas de la actividad de ALDH (Helander, 1993).
Si la concentración de alcohol es alta se utiliza la vía de metabolización hepática
alternativa denominada MEOS (Microsomal Etanol Oxidizing System). Los alcohólicos presentan una actividad microsomal aumentada que produce una velocidad de
eliminación del alcohol mayor (Pratt, et al., 1990; Wilson y Laffan, 1995). La tercera
vía implica el enzima peroxisomal catalasa, que actúa cuando el funcionamiento de
la vía MEOS es elevado y de especial interés en el SNC ya que se ha apuntado que
su actividad podría hallarse relacionada con muchos de los cambios comportamentales asociados a la ingesta de alcohol. La presencia de acetaldehído en los tejidos
celulares es la responsable de alteraciones en los componentes de la membrana
extracelular, en el metabolismo de las aminas biógenas —como se describirá más
adelante— y de interacciones con la actividad de numerosos fármacos que pueden
llegar a producir toxicidad (Kosobud y Crabbe, 1995; Diamon y Gordon, 1995;
Clements et al., 1996).
Por último, existe el metabolismo del alcohol por vía no oxidativa, que conlleva
una acumulación de esteres etílicos de ácidos grasos en distintos órganos (Lieber,
1991). Esta vía también se produce en el SNC y principalmente en la corteza cerebral y el vermis cerebeloso. Ello deteriora la actividad de las mitocondrias, modifica
la composición lipídica de las membranas neuronales y altera el metabolismo del
colesterol y otros lípidos por lo que a esta vía se le ha atribuido un importante papel
en el deterioro del procesamiento de información y la neurotoxicidad (Bora y Lange,
1993). El consumo crónico de etanol modifica la bicapa lipídica con cambios en la
ubicación de las proteínas, en la cantidad y afinidad de los receptores y disminución
de su grosor (Koob y Bloom, 1988).
La metabolización del alcohol mediante el ALD y la utilización de la vía MEOS
conlleva la producción de radicales libres, de toxicidad potencial para las células, disminuyendo las defensas antioxidantes del organismo (Levin, 1990; Lieber, 1991;
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Pratt et al., 1990). Los radicales libres actúan sobre distintos sustratos, como proteínas, lípidos y ADN, pudiendo relacionarse con la aparición de células cancerígenas,
y aunque el daño se produce en distintos sistemas, resulta mucho más importante
en el hígado (Mufti, Eskelson, Odeleye y Nachiappan, 1993). La presencia de radicales libres en el cerebro se asocia a otros procesos, entre los que destacan la pérdida de sinapsis, la muerte neuronal, el edema cerebral, la perforación de la barrera
hematoencefálica y alteraciones en la actividad vascular (Pratt et al., 1990).
Cabe destacar que tanto la concentración de alcohol en sangre como su eliminación presentan una gran variabilidad intra e interindividual. Son numerosos los
factores que determinan estas diferencias, pero destacan los genéticos, las proporciones de grasa-masa muscular y agua, el nivel de tolerancia y el sexo (Whitfield y
Martin, 1994; Wilson y Laffan, 1995). Los parámetros farmacocinéticos de las mujeres son superiores a los hombres tras consumir iguales niveles de alcohol, debido a
la mayor proporción de grasa corporal y la menor capacidad de metabolización que
presentan (Lieber, 1991; Dawson y Archer, 1992). El ritmo de eliminación, determinado por diferencias hormonales, es también más elevado en las mujeres (Wilson y
Laffan, 1995).
Neurofarmacología
El alcohol produce sobre el SNC un efecto principal depresor y dependiente de
la dosis, lo que se puede objetivar tanto con el registro de parámetros fisiológicos
como de evaluaciones comportamentales. Aunque ello es especialmente importante en sujetos con un patrón de ingesta crónico, dosis bajas y moderadas en sujetos no dependientes del alcohol ya producen cambios significativos (Maylor y
Rabbitt, 1993; Millar, Duncan y Tiplady, 1995; Hernández-Collados, 1997). Entre los
fisiológicos, cabe destacar alteraciones en el metabolismo cerebral, disminución de
los procesos sensoriales y perceptuales, mientras que a nivel comportamental disminuye el rendimiento y se modifica la afectividad y el humor (Pratt et al., 1990;
Davidson y Ritson, 1993; Smith et al., 1995). A diferencia de otras sustancias adictivas, el alcohol no posee receptores específicos en el SNC y sus efectos se deben a
la capacidad de influir sobre una multiplicidad de sistemas neuronales, que a su vez
establecen mutuas interacciones. En el tratamiento del alcoholismo se pueden establecer dos fases, la primera de desintoxicación en la que la administración de psicofármacos —como benzodiacepinas— resulta muy útil y la segunda de
rehabilitación, en la que la combinación de programas psicosociales y tratamiento
farmacológico parece la mejor opción para mantener la abstinencia (O'Brien,
Eckardt y Linnoila, 1995).
Los cambios del alcohol en las membranas neuronales alteran la producción y
transmisión de señales nerviosas y modifican la expresión genética a través de la
afectación de los segundos mensajeros (Nestler, 1994; Diamon y Gordon, 1995).
Estos efectos son inespecíficos y no dependen de determinados receptores, sino que
la solubilidad del etanol en los componentes lipídicos de la membrana produce una
disminución del flujo de iones Na+ y el cierre de los canales de Ca++ dependientes
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del voltaje responsables de la liberación de neurotransmisor en respuesta al impulso
eléctrico (Casas, Prat y Guardia, 1994). Ello es la base de los efectos anestésicos que
produce el alcohol, existiendo una clara asociación con la dosis. En relación a los
segundos mensajeros, es un hecho bien conocido que el consumo crónico de alcohol disminuye la actividad del enzima adenilciclasa necesaria para producir adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Además, la determinación enzimática de AMPc,
tanto en individuos alcohólicos como con antecedentes familiares de alcoholismo,
indica la existencia de una actividad alterada en plaquetas y linfocitos (Tabakoff,
Whelan y Hoffman, 1990; Diamon y Gordon, 1995).
El alcohol modifica el metabolismo de las aminas biógenas, debido fundamentalmente a la acción del acetaldehído que desencadena la producción de alcaloides simples y complejos (Myers, 1996). En general, la administración aguda de
alcohol facilita la transmisión sináptica de las aminas biógenas en especial en el
núcleo accumbens, mientras que la administración crónica —debido a mecanismos
de neuroadaptación— la disminuye (Yoshimoto et al, 1991; Casas et al., 1994;
Criado, et al., 1995).
El etanol altera la actividad de los circuitos serotoninérgicos que en su mayoría
se inician en los núcleos del rafe y proyectan de forma difusa a muchas zonas cerebrales por vía directa o indirecta. Este produce un efecto temporal bifásico en las
vias serotoninérgicas: inicialmente aumenta la síntesis y con posterioridad la disminuye. El alcohol tiene una gran afinidad por los receptores 5-HT3, sobre los que
actúa como agonista inicialmente y tras el consumo crónico desensibilizándolos
(Yoshimoto et al., 1991; O'Brien et al., 1995). Estas modificaciones se relacionan
con los efectos ansiolíticos. De hecho, la utilización de fármacos antagonistas de los
receptores 5-HT3 reduce de forma significativa el consumo de alcohol (Dyr y Kostowski, 1995). En fase de desintoxicación los niveles plasmáticos del ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) son superiores a los normales y se ha observado una relación
entre éstos y la severidad de los síntomas. La exacerbación del metabolismo serotoninérgico, que suele presentarse al segundo o tercer día, es un buen predictor de la
severidad del síndrome de abstinencia y, en concreto, de la aparición de delirium
tremens (Sano et al., 1993).
La síntesis y liberación de dopamina disminuyen con la administración crónica de
etanol, producto de la reducción de la actividad de la adenilciclasa sensible a la dopamina (Casas et al., 1994). La afectación de las vías dopaminérgicas se ha relacionado
con déficits atencionales (Callaway et al., 1994; Cameron, Hopper y Tiplady, 1996),
los mecanismos de refuerzo y con los trastornos de agresividad e impulsividad que
presentan los alcohólicos (Cloninger, 1987; Barnes, 1988; Nestler, 1994). La alteración
de la actividad serotoninérgica potencia la disminución de dopamina en las conexiones del sistema mesolímbico (amígdala-hipocampo), donde parece existir el circuito
neuronal responsable de la conducta de abuso de sustancias (Dyr y Kostowski, 1995).
Estas alteraciones explican los trastornos motrices, psiquiátricos —alucinaciones— y
neurológicos que se producen en fases avanzadas de dependencia y durante el síndrome de abstinencia. La utilización de bromocriptina, agonista de los receptores
dopaminérgicos, mejora la sintomatología psiquiátrica asociada al síndrome de abstinencia aunque no disminuye el índice de recaídas (O'Brien et al., 1995).
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La ingesta aguda de alcohol produce un incremento del metabolismo de la noradrenalina y en el alcoholismo crónico se ha constatado una disminución de la actividad noradrenérgica del locus coeruleus (Koob y Bloom, 1988), sin que ello
comporte una degeneración neuronal (Baker, Hilladay y Harper, 1994). La alteración
de este sistema se ha relacionado con manifestaciones emocionales de disforia y
ansiedad típicas del síndrome de abstinencia (Borg, Kvande y Sedvall, 1981) y distinto afrontamiento ante situaciones estresantes (Netter y Vogel, 1991). Las conexiones serotoninérgicas sobre las vías noradrenérgicas, en especial a nivel de
hipocampo, refuerzan la afectación de este sistema y explican los buenos resultados
de fármacos serotoninérgicos como fluoxetina y citalopram para mantener la abstinencia (Tabakoff y Hoffman, 1988; O'Brien et al., 1995).
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor
del SNC y el alcohol actúa sobre el sistema gabaérgico, produciendo efectos sedativos similares a los observados con la administración de fármacos benzodiacepínicos (Hindmarch, Kerr y Sherwood, 1991; Korpi, 1994). La afectación de este sistema
también se relaciona con la incoordinación motora que puede constatarse tras el
consumo de alcohol (Barnes, 1988). De los tres tipos de receptores de membrana
para el GABA, el alcohol tiene mayor afinidad por el receptor GABAA (Whitten, Maitra y Reynolds, 1996). La estimulación de estos receptores produce una hiperpolarización de la membrana debida al flujo de iones Cl- transmembrana que se genera.
Los efectos potenciadores de la actividad gabaérgica del alcohol resultan en una disminución de la transmisión neuronal mucho más importante en la corteza y la
médula espinal que en zonas subcorticales (Proctor et al., 1992). Además, parece
existir una base genética en la sensibilidad de los receptores GABAA de las células
granulares del cerebelo, que en roedores se relaciona con el deterioro motor producido por el etanol (Korpi, 1994). Los alcohólicos crónicos presentan niveles inferiores de GABA en sangre y un incremento del número de receptores gabaérgicos.
Estas modificaciones explican la hiperexcitabilidad durante el síndrome de abstinencia (ansiedad, temblores y taquicardia), debida a la disminución de la actividad del
receptor y de la transmisión gabaérgica. El tratamiento de desintoxicación con agonistas de los receptores GABAA ha aportado resultados muy positivos hasta la actualidad (O'Brien et al., 1995).
El etanol también altera los niveles de adenosina, con un importante efecto
depresor sobre el SNC, mediante la inhibición de la actividad del enzima adenosina
trifosfatasa (ATPasa) (Diamon y Gordon, 1995). Parece que ello se puede relacionar
con el deterioro motor, y en concreto con las manifestaciones de incoordinación
motora, aunque esta modificación adquiere especial relevancia con el consumo de
dosis bajas o moderadas.
El efecto del alcohol sobre el neurotransmisor acetilcolina (ACh) produce una
disminución de su actividad tras la exposición aguda, con un efecto bifásico temporal; inicialmente se constata una inhibición y con posterioridad una deshibición.
La afectación de las vías colinérgicas mediante la modificación de la actividad de los
receptores muscarínicos y nicotínicos sólo se produce tras la ingesta crónica de etanol (Walker et al., 1993). Las zonas subcorticales son más sensibles a la depresión
de la actividad colinérgica que las corticales (Charness, 1993), habiéndose apuntado
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también la importancia de estas vías en el desarrollo de tolerancia y dependencia
física al etanol (Ehlert, Roeske y Yamamura, 1995).
La actividad del glutamato, principal neurotransmisor excitatorio del SNC, disminuye con el consumo de alcohol a través de su acción selectiva sobre los receptores
NMDA (N-metil-D-aspartato). La ingesta aguda de alcohol inhibe la actividad de los
receptores NMDA, lo que reduce la sensibilidad de las neuronas a la actuación del
glutamato. Ello es especialmente evidente en las neuronas del hipocampo (asociación con las pérdidas de memoria) y las de Purkinje (relación con las convulsiones
que pueden acompañar a la abstinencia) (Koob y Bloom, 1988; Matthews et al.,
1995; Chirivella, Espert y Gadea, 1996), lo que en ambos casos se halla modulado
por la actividad gabaérgica (Korpi, 1994). Con la ingesta crónica se observa la activación de los receptores NMDA e incluso muerte neuronal debida a un aumento
masivo de Ca++ en el interior celular (Michaelis y Michaelis, 1994).
La ingesta aguda y crónica de etanol altera la producción de neuropéptidos cerebrales, como endorfinas, encefalinas, substancia P y factores liberadores de hormonas.
El consumo de alcohol estimula la producción de opiáceos endógenos, siendo éste un
aspecto muy relacionado con los mecanismos de refuerzo (O'Brien et al., 1995). Además, los sujetos alcohólicos o con historia familiar de alcoholismo muestran niveles
inferiores de beta-endorfinas que los controles o los sujetos sin historia positiva (Aguirre et al., 1995). El aumento de beta-endorfinas tras el consumo de alcohol sólo se
observa en individuos con elevado riesgo de desarrollar alcoholismo, lo que sugiere
diferencias determinadas genéticamente en la respuesta del sistema opiáceo endógeno (Guardia, 1994; Aguirre et al., 1995). La utilización de fármacos antagonistas
opiáceos, como naltrexona, en fase de rehabilitación previene de recaídas y ayuda al
cambio de conducta a largo plazo (O'Brien et al., 1995; Myers, 1996). La elevada incidencia de trastornos hormonales del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en el alcohólico crónico se explica por la capacidad del etanol de afectar a los neuropéptidos
(Barnes, 1988; Tabakoff y Hoffman, 1988), lo que junto a otros factores —como la
malnutrición— contribuye al debilitamiento de la respuesta inmune (Pratt et al., 1990;
Conigrave et al., 1995; Nalpas, Feitelson, Bréchot y Rubin, 1995).
Adicción alcohólica
No resulta fácil proponer un modelo explicativo para el desarrollo de la conducta
adictiva y ello es más complejo si la sustancia es el alcohol, dadas sus características
farmacocinéticas y farmacodinámicas. Aunque son numerosos los factores de riesgo
de consumir de forma abusiva alcohol —biológicos, psicológicos y socioambientales el desarrollo de tolerancia, dependencia y la aparición del síndrome de abstinencia son los componentes que se evalúan para definir el comportamiento adictivo
de un individuo hacia una sustancia. Cabe matizar que los criterios de adicción son
distintos dependiendo del contexto científico en el que nos situemos. Por ejemplo,
la utilización de los criterios del DSM-IV o ICD-10 es útil para la clínica pero no para
la investigación básica de los mecanismos neuroquímicos de la adicción (Hindmarch
y Stonier, 1996). Por otro lado, los hallazgos experimentales con modelos animales
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no son plenamente extrapolables a los humanos, ya que existen diferencias entre
especies a nivel de sensibilidad al etanol (Koob y Bloom, 1988).
La tolerancia se considera una resistencia adquirida a los efectos que produce el
alcohol en el organismo. El consumo crónico genera un progresivo requerimiento de
dosis mayores de sustancia para conseguir un efecto similar. La tolerancia puede considerarse un intento del organismo para retornar a la homeostasis, esto es, a las condiciones anteriores al consumo (Koob y Bloom, 1988; Diamon y Gordon, 1995). En
el desarrollo de tolerancia al alcohol intervienen las modificaciones moleculares y
fisiológicas que se producen en el SNC (Nestler, 1994; Criado et al., 1995; Myers,
1996), así como los cambios hepáticos entre los que destaca el incremento de actividad en la vía metabólica MEOS (Pratt et al., 1990; Lieber, 1991; Wilson y Laffan,
1995). Un marcador biológico del alcoholismo que parece decisivo en la aparición de
la tolerancia es una disminución de la sensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos para unirse a la adenilciclasa (Tabakoff et al., 1990; McClearn y Plomin, 1995).
La dependencia alcohólica es fruto de la adaptación del organismo a la existencia del etanol, y tiene la vertiente fisiológica y la psicológica. La dependencia física
se define como un estado adaptativo que se manifiesta por alteraciones físicas
intensas cuando la administración de la droga se suspende (Hindmarch y Stonier,
1996), mientras que la dependencia psíquica es la condición en la que el consumo
de la droga produce bienestar y elimina las sensaciones displacenteras de su ausencia (Koob y Bloom, 1988). La dependencia a una sustancia definida con propósitos
de diagnóstico es la de "un conjunto de síntomas fisiológicos, cognitivos y conductuales que indican que el individuo ha perdido el control de la utilización de la sustancia psicoactiva y continúa consumiéndola a pesar de sus consecuencias
adversas" (Hindmarch y Stonier, 1996). Aunque en el alcohólico abuso y dependencia suelen ir acompañados, un individuo puede realizar episodios de abuso y no
necesariamente haber desarrollado dependencia. En la generación de la dependencia alcohólica se han implicado los cambios de la actividad dopaminérgica, serotoninérgica y de los receptores GABAA y NMDA (Cloninger, 1987; Barnes, 1988; Dyr
y Kostowski, 1995; Kosobud y Crabbe, 1995; O'Brien et al., 1995).
El síndrome de abstinencia se produce cuando a un organismo dependiente se
le retira de forma brusca o se le disminuye de forma considerable el nivel de consumo. Este puede considerarse la manifestación de la sobreadaptación desarrollada
por el organismo (Koob y Bloom, 1988) y, en el caso del etanol, se caracteriza por
un aumento de la activación central e hiperactividad vegetativa. Así, se producen
incrementos de la actividad eléctrica cerebral espontánea y evocada (Porjesz y
Begleiter, 1990), alteraciones del sueño, disfunciones motoras y una multiplicidad
de manifestaciones vegetativas como sudoración, piloerección, midriasis y fotofobia
(Kosobud y Crabbe, 1995). Subyacen a este conjunto de manifestaciones la hiperactividad del locus coeruleus producida básicamente por la respuesta de las vías
noradrenérgicas (Koob y Bloom, 1988), aunque también participan los circuitos
gabaérgicos y serotoninérgicos como han puesto de manifiesto los tratamientos de
desintoxicación (O'Brien et al., 1995). La intensidad del síndrome de abstinencia
alcohólico es muy variable e impredecible, pudiendo cursar con sintomatología leve
(ansiedad, temblores) o grave, con la aparición de alucinaciones y convulsiones,
Bases biológicas del alcoholismo
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mientras que la duración de la sintomatología aguda suele ceder aproximadamente
una semana después (Levin, 1990; Kosobud y Crabbe, 1995).
Existen diversos marcadores biológicos que permiten determinar el grado de
consumo de alcohol y que se fundamentan en las alteraciones hematológicas que
éste produce (Conigrave et al., 1995), aunque todos ellos tienen limitaciones a nivel
de sensibilidad y/o especificidad y en ningún caso permiten detectar la totalidad de
sujetos alcohólicos (Tabakoff et al., 1990). Entre las determinaciones clásicas pueden mencionarse los niveles de gamma-glutamiltransferasa, aspartato-aminotransferasa y el volumen celular medio de eritrocitos, mientras que la medición del nivel
de transferrina causada por deficiencia de carbohidratos —que aumenta con un
consumo de alcohol excesivo— se ha descubierto recientemente y aporta una precisión muy adecuada. La utilidad de estos marcadores resulta indudable para el
diagnóstico del alcoholismo en individuos que ocultan su consumo y para el control
de la abstinencia en pacientes sometidos a tratamiento de desintoxicación.
Consumo de alcohol y patología
En un exhaustivo estudio realizado a principios de la presente década en Estados
Unidos se constató que el consumo de alcohol produce unas 100.000 fallecimientos anuales, situándose éste como la tercera causa de muerte (McGinnigs y Foege,
1993). Además, supone entre el 60-90% de las muertes por cirrosis, alrededor del
50% de los accidentes mortales con vehículos y el 5% de las muertes por cáncer.
La relación entre consumo de alcohol e índices de mortalidad es lineal para edades
inferiores a 60 años (Rehm y Sempos, 1995) y las principales causas de muerte en
individuos alcohólicos son los accidentes, los trastornos del aparato circulatorio, la
generación de neoplasias y las patologías digestivas. A pesar del interés de los resultados epidemiológicos, conviene señalar que en las asociaciones entre consumo de
alcohol y morbimortalidad no puede obviarse la influencia de otras variables entre
las que destacan los hábitos de bebida, las características individuales y las influencias socioculturales (Duffy, 1995; Flay y Petraitis, 1995; Trevisan, 1995; Morley, et al.,
1996). Finalmente, comentar que la prevalencia en la población general de abuso y
dependencia alcohólica es del 6% utilizando criterios DMS-IV (Grant, 1992) y del
7% con criterios ICD-10 (Grant, 1993). Prevalencia que independientemente del criterio diagnóstico es superior en los varones que en las mujeres (Dawson y Archer,
1992; Dawson y Grant, 1993; Harburg et al., 1994) y para el intervalo de edad
comprendido entre 30-44 años (Grant, 1992; 1993).
En este apartado se desarrollarán las principales alteraciones patológicas, agrupadas por sistemas, que se asocian al consumo crónico de alcohol con especial
énfasis en el SNC.
Sistema Nervioso Central
El consumo crónico de etanol genera neurotoxicidad y muerte neuronal por
diversos procesos, algunos de ellos ya comentados en secciones anteriores. La
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mayor cantidad de radicales libres aumenta la peroxidación de lípidos, siendo la responsable de alteraciones en las membranas neuronales (Lieber, 1990; Mufti et al.,
1983), y la elevada reactividad del acetaldehído el sustrato de múltiples disfunciones en el metabolismo cerebral (Pratt et al., 1990), como la pérdida de actividad de
numerosos enzimas. Las carencias nutritivas de vitaminas del grupo B, entre las que
destaca la tiamina, asociadas al alcoholismo crónico pueden agravarse mediante
interacciones con el acetaldehído lo que constituye un mecanismo adicional de
patología en el SNC (Charness, 1993). El acetaldehído también actúa en el sistema
vascular cerebral produciendo dilatación de las arteriolas, reducción de la respuesta
vasoconstrictora y destrucción de la barrera capilar.
Entre los indicadores funcionales del alcoholismo crónico puede mencionarse el
hipometabolismo de la glucosa, preferentemente en la corteza frontal y temporoparietal izquierdas, y la disminución del flujo sanguíneo cerebral (Chirivella et al.,
1996). Además, se han observado cambios morfológicos en áreas específicas cerebrales y otros de localización más difusa, que son los responsables de los déficits y
trastornos habitualmente presentes en individuos alcohólicos.
La administración crónica de alcohol en roedores produce una pérdida entre el
10-40% de las células piramidales del hipocampo y de las células granuales del giro
dentado (Walker et al., 1993). Aunque existe una susceptibilidad genética diferencial entre especies, los datos disponibles no contradicen este hallazgo en humanos.
Además, en las células supervivientes se observan cambios estructurales, en ausencia de malnutrición, debidas a una reducción del número de espinas dendríticas
(Riley y Walker, 1978). La ingesta aguda y crónica de etanol produce déficits en
tareas de aprendizaje y memoria de fijación (en especial temporal y espacial), que
requieren un adecuado funcionamiento neuronal del hipocampo (Matthews et al.,
1995; Millar et al., 1995; Cameron et al., 1996), similares a los que presentan animales con lesiones en esta estructura (Dyr y Kostowski, 1995). La severidad de las
pérdidas cognitivas se relaciona con el tiempo de consumo y con el desarrollo de
alteraciones en la formación hipocámpica (Walker et al,. 1993).
Las modificaciones producidas por el alcohol en el hipocampo pueden ser también las responsables de diferencias cualitativas en el procesamiento de los estímulos contexto. Mientras que los adultos procesan los estímulos de una forma modal,
los niños o adultos con lesiones en el hipocampo los codifican de forma inespecífica y atienden más a los atributos invariantes de éstos. Los individuos alcohólicos
tienden a formar asociaciones simples entre los elementos ambientales, mientras
que los adultos normales son capaces de formar representaciones relacionales de los
estímulos (McKinzie et al., 1996).
Un elevado porcentaje de alcohólicos presenta otras alteraciones anatomopatológicas entre las que destacan la atrofia cortical difusa —con preferencia en los
lóbulos frontales-, el menor espesor del cuerpo calloso y la desmielinización y pérdida neuronal de diversas zonas encefálicas (Charness, 1993; Pfefferbaum et al.,
1995; Chirivella et al., 1996). La dilatación ventricular y la atrofia subcortical aparecen en fases avanzadas de alcoholismo. Golden et al. (1981), utilizando tomografía
computarizada, han sugerido que el hemisferio izquierdo es fisiológicamente más
sensible a los efectos del etanol, ya que la superior densidad de tejido cerebral de
Bases biológicas del alcoholismo
125
éste desaparece en los alcohólicos. El resultado es difícil de reconciliar con los datos
conductuales de que la afectación del alcohol es mayor en habilidades de tipo no
verbal (hemisferio derecho), mientras que las de tipo verbal son muy resistentes al
deterioro (Tamkin y Dolenz, 1990). Sin embargo, la elevada implicación de las áreas
frontales y parietales del hemisferio izquierdo en el procesamiento de funciones no
verbales (Golden et al., 1981) podría explicar los hallazgos de estos autores.
Numerosos estudios coinciden en señalar que el consumo crónico de alcohol
produce déficits en las capacidades cognitivas superiores como el razonamiento
abstracto y la resolución de problemas (Tamkin y Dolenz, 1990) producto de la atrofia cortical, así como en la precisión y velocidad del funcionamiento perceptivo y
motor (Smith et al., 1995; Cameron et al., 1996). Las alteraciones en los procesos
atencionales también se relacionan con una reducción de la variabilidad conductual
o el aumento en la perseveración de respuestas (McKinzie et al., 1996) y con la pérdida de motivación (Dyr y Kostowski, 1995). La habilidad para percibir más de un
canal de información al mismo tiempo disminuye con el consumo de alcohol, efecto
que resulta proporcionalmente mayor con dosis elevadas (Cameron et al., 1996).
En los alcohólicos la presencia adicional de trastornos psicopatológicos es muy
común y destacan las alteraciones de la afectividad y la personalidad antisocial
(Davidson y Ritson, 1993). Los individuos varones con un diagnóstico primario de
alcoholismo y secundario de trastorno psiquiátrico suponen el 43%. La afectación
del sistema dopaminérgico, en el que llega a producirse muerte neuronal (Pratt et
al., 1990), se considera el sustrato anatomofisiológico de dicha comorbilidad y
puede que la vulnerabilidad individual se halle determinada genéticamente (Casas
et al., 1994).
Dosis bajas y puntuales de etanol producen euforia y una reducción de la percepción de ansiedad, pero cuando se produce intoxicación debido al abuso la aparición de depresión y ansiedad son habituales (Koob y Bloom, 1988). En los
trastornos depresivos subyacen los cambios que el alcohol produce en el sistema
serotoninérgico y el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Se ha constatado que las
mujeres alcohólicas presentan un intervalo de tiempo hasta la aparición de problemas relacionados con la adicción inferior y un riesgo aumentado de desarrollar
ansiedad y depresión respecto a los varones alcohólicos (Davidson y Ritson, 1993;
Dawson y Grant, 1993). Sin embargo, son pocos los estudios realizados con muestras de ambos sexos que permitan realizar aseveraciones concluyentes.
El alcoholismo crónico puede desembocar en diversos síndromes clínicos, algunos
asociados a enfermedades nutritivas carenciales como el síndrome de Wernicke-Korsakoff, la polineuropatía alcohólica y la ambliopatía carencial, mientras que otros
como el síndrome de Marchiafava-Bignami, la mielinosis pontina-central, la atrofia
cerebelosa alcohólica y el síndrome alcohólico fetal son de etiología desconocida en
la actualidad (Charness, 1993). No se desarrollarán aquí las características anatomopatológicas y neurofisiológicas de estas alteraciones, ya que Chirivella et al. (1996)
han publicado recientemente una revisión exhaustiva de estos trastornos.
En general, se acepta que las alteraciones estructurales y funcionales producidas
por el alcohol son reversibles con la abstinencia prolongada (Pfefferbaum et al.,
1995), aunque la edad es un factor crítico en la magnitud y persistencia de los défi-
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ADAN
cits asociados al alcoholismo crónico (Di Sclafani et al., 1995). El riesgo de los sujetos jóvenes de sufrir secuelas tras cesar su adicción es menor, aunque ello no significa que necesariamente alcancen valores considerados normales o que individuos
de edad avanzada no puedan recuperarse totalmente. Con la abstinencia los parámetros estructurales que presentan una recuperación más rápida son el volumen de
sustancia gris cortical, del surco posterior y de los ventrículos laterales (2-4 semanas), mientras que la disminución del volumen del tercer ventrículo se aprecia a partir de los 2-7 meses (Pfefferbaum et al., 1995). Sin embargo, existen estudios que
tras un período largo de abstinencia siguen obteniendo ejecuciones inferiores en
tareas de memoria y visuoespaciales (Di Sclafani et al., 1995), lo que sugiere un
efecto más persistente en estructuras cerebrales como el hipocampo.
Trastornos hepáticos y renales
El hígado es el órgano más afectado con el consumo de alcohol, lo que explica
que numerosos de los trastornos y patologías asociados al alcoholismo se produzcan en él. El etanol altera la bioquímica de los hepatocitos por distintos mecanismos
y la existencia adicional de malnutrición exacerba cualquier proceso patológico
(Levin, 1990; Lieber, 1991). La producción de radicales libres modifica la funcionalidad y estructura de las membranas celulares y el acetaldehído interfiere la formación de microtúbulos responsables del transporte celular, lo que repercute en un mal
funcionamiento hormonal y de factores tróficos (Pratt et al., 1990; Conigrave et al.,
1995). La concentración de triglicéridos plasmáticos de los bebedores supera en un
50% la de los abstemios, debido a la conversión hepática de glucosa en ácidos grasos que se convierten en triglicéridos. Así, el alcohol produce una hipoglucemia que
conlleva un aporte deficitario de glucosa al SNC (Levin, 1990). El acetaldehído también interfiere en la producción, secreción y eliminación de glicoproteinas del
hígado (Conigrave et al., 1995). Los hepatocitos de los alcohólicos suelen presentar
un aumento de tamaño debido a la retención de agua, producto del incremento de
aminoácidos y proteínas libres (Pratt et al., 1990).
Las alteraciones hepáticas más frecuentes en los alcohólicos son la esteatosis o
hígado graso, la hepatitis alcohólica y la cirrosis hepática. La esteatosis, primer estadio patológico y habitualmente asintomático, es fruto de la acumulación de ácidos
grasos en el medio intra y extracelular del hígado debido al metabolismo del etanol
(Pratt et al., 1990). La hepatitis alcohólica es un estadio patológico grave que consiste en un proceso inflamatorio activo y que, a diferencia de otras hepatitis de origen vírico, conlleva muerte celular (Levin, 1990). Sus consecuencias pueden ser
fatales si a partir del diagnóstico no se mantiene una abstinencia total. Mientras que
el hígado graso se observa en todos los alcohólicos crónicos, sólo una minoría
genera hepatitis alcohólica y parece que ello depende de factores genéticos así
como de la duración e intensidad del consumo.
Finalmente, puede desarrollarse la cirrosis hepática, que se caracteriza por la
aparición de nódulos fibrosos en los espacios ocupados con anterioridad por los
hepatocitos (Levin, 1990). Es una patología muy grave que revierte en alteraciones
severas sobre otros sistemas a través del sistema arterial. La hipofuncionalidad hepá-
Bases biológicas del alcoholismo
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tica aumenta de forma peligrosa la cantidad de toxinas de la circulación sanguínea
que al acceder al SNC pueden generar encefalopatía hepática y en el aparato digestivo varices esofágicas. La aparición de cualquier tipo de cirrosis, incluida la alcohólica, aumenta las posibilidades de desarrollar un carcinoma hepático (Mufti et al.,
1993; Nalpas et al., 1995).
En los alcohólicos la frecuencia de alteraciones renales es elevada, aunque éstas
suelen ser secundarias a los efectos hepáticos, destacando el mayor riesgo y prevalencia de infecciones en el tracto urinario de cualquier etiología (Levin, 1990). Como
apuntan Cecchin y De Marchi (1996), diversos estudios experimentales han demostrado la nefrotoxicidad del etanol y los ensayos clínicos apuntan la existencia de disfunciones tubulares, que suelen ser reversibles con la abstinencia. También se han
descrito algunos casos de alcohólicos que presentan un síndrome de necrosis tubular, sin ninguna otra evidencia de factores nefrotóxicos, asociado al uso de antiinflamatorios no esteroideos.
Sistema cardiovascular
El consumo crónico de alcohol incrementa el ritmo cardíaco y la posibilidad de
que aparezcan arrítmias ventriculares y atriales (Levin, 1990; Kelly y Richards, 1997).
Estas modificaciones son producto de una disminución del control vegetativo parasimpático así como de cambios en la funcionalidad hormonal.
Existe una asociación entre la destrucción del músculo cardíaco —cardiomiopatía— y el alcoholismo, probablemente mediada por modificaciones bioquímicas
celulares (Thomas, Rozanski, Renard y Rubin, 1994). Entre ellas la afectación en el
retículo sarcoplasmático de los canales de Ca++ dependientes de voltaje, que producen el flujo de este ión hacia el interior celular, de los canales de salida de K+ y de
las bombas de Na+/K+. Las alteraciones estructurales que contribuyen de forma más
destacada al desarrollo de cardiomiopatía son la degeneración de las miofibrillas, la
dilatación del retículo sarcoplasmático y los cambios en la estructura mitocondrial
que disminuyen su actividad metabólica (Cunningham y Spach, 1994; Xu et al.,
1996). Además, se observa una relación lineal entre la intensidad de los cambios
estructurales y el tiempo de consumo de etanol, siendo a partir de los 10 años
cuando suelen aparecer los primeros síntomas. Un aspecto de interés es la observación de que las alteraciones del alcohol en el músculo cardíaco son superiores en
animales con una dieta pobre (Cunningham y Spach, 1994), lo que apunta la posibilidad de disminuir el impacto nocivo cardíaco manipulando la dieta en sujetos
humanos.
El consumo crónico de etanol también produce un aumento de la presión arterial sanguínea y se considera un factor implicado en la etiología de la hipertensión
(Kumagai et al., 1993; Harburg et al., 1994; Smith et al., 1995). Se ha estimado que
la cantidad de alcohol diario consumido debe situarse entre 60-80 gr. para afectar
los parámetros cardiovasculares (Rabbia et al., 1995). En cambio, al evaluar los efectos de un consumo medio o moderado de alcohol (20-40 gr./día) no se obtienen
elevaciones significativas en los registros cardiovasculares ni en sujetos normotensos
ni en aquellos con diagnóstico de hipertensión. La posibilidad de que dosis bajas o
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ADAN
medias de alcohol tengan efectos beneficiosos a protectores sobre el sistema cardiovascular constituye en la actualidad motivo de debate y controversia entre los
especialistas del tema (Van Ruiven y Veenstra, 1993).
Sistema digestivo
El etanol es una sustancia irritativa que afecta a los tejidos con los que entra en
contacto directo, donde se observa un incremento de los índices de peroxidación
lipídica (Levin, 1990; Mufty et al., 1993). Así, el desarrollo de carcinomas en zonas
como la boca, el esófago y el estómago muestra una incidencia muy superior en
individuos que consumen de forma crónica alcohol. En el esófago también se pueden producir hemorragias secundarias al bloqueo de la circulación hepatoportal
causado por cirrosis, que cursan con vómitos súbitos muy peligrosos.
El alcoholismo crónico suele producir deficiencias de zinc, factor importante en
la pérdida del sabor y la disminución del apetito. Esta alteración junto con cambios funcionales del intestino, entre los que destacan la mala absorción de minerales, ácido fólico y vitamina B12, participa en el desarrollo de malnutrición (Levin,
1990; Lieber, 1991). En el alcoholismo severo el enzima necesario para la digestión de los azúcares es deficitario, lo que junto al incremento de la motilidad intestinal contribuye a la aparición de diarrea crónica (Levin, 1990). Finalmente, la
prevalencia de pancreatitis, úlceras y gastritis es muy superior en individuos alcohólicos, siendo el pronóstico de todas estas patologías sombrío si no cesa el consumo de etanol.
Sistema muscular y esquelético
El sistema muscular se afecta de una forma similar a la descrita para el corazón
con el consumo crónico de alcohol, aunque en la actualidad se desconoce el mecanismo exacto de acción (Levin, 1990). Una patología muscular asociada al alcoholismo es la miopatía alcohólica, producto de la destrucción del músculo esquelético.
Se ha observado que las células musculares afectas de miopatía presentan fragmentación de los miofilamentos y alteraciones mitocondriales. Las pérdidas funcionales que produce el alcohol en el sistema se deben a la modificación del
metabolismo de la glucosa, cuyas disponibilidades disminuyen alrededor del 35%,
y a la inhibición de la oxidación de lípidos y proteínas (Xu et al., 1996).
Los individuos alcohólicos desarrollan alteraciones óseas con mayor frecuencia y
presentan un riesgo superior de generar osteoporosis (Cecchin y De Marchi, 1996).
La ingesta aguda de alcohol ya es capaz de producir cambios funcionales entre los
que destaca un efecto inhibidor de la función osteoblástica y paratiroidea, junto con
la inducción de hipercalciuria (García-Sánchez et al., 1995). Se estima que el 50%
de alcohólicos presenta modificaciones de los minerales que perjudican la formación ósea (Van Ruiven y Veenstra, 1993). Recientemente se ha propuesto que la
medición de la excreción de calcio urinario junto con la presencia de fracturas óseas
múltiples puede resultar una buena estimación de la severidad de la dependencia
en individuos alcohólicos (Cecchin y De Marchi, 1996).
Bases biológicas del alcoholismo
129
Implicaciones genéticas en el desarrollo del alcoholismo
Son numerosas las investigaciones que, desde una perspectiva genética, han
intentado dar cuenta de la adicción al alcohol, con el objetivo de encontrar claves
de prevención y tratamiento del alcoholismo. El hallazgo de alteraciones sistemáticas de tipo bioquímico, electrofisiológico y neuropsicológico en alcohólicos ha llevado a plantearse si éstas son producto del consumo crónico de etanol o ya existían
con anterioridad al inicio de la conducta de abuso. A nivel bioquímico cabe citar,
además de los marcadores ya comentados en secciones anteriores, la respuesta
reducida de la tirotropina ante el factor liberador de tirotropina (Garbutt et al.,
1995) y la actividad disminuida del enzima monoamino-oxidasa (MAO) que puede
asociarse a determinados rasgos de personalidad y en especial a la búsqueda de
sensaciones (Tabakoff et al., 1990; Diamon y Gordon, 1995). Los registros electroencefalográficos (EEG) de los alcohólicos presentan una actividad beta aumentada,
en detrimento de la actividad alfa (Porjesz y Begleiter, 1990). También se han observado latencias superiores en los potenciales evocados de troncoencéfalo y amplitudes inferiores para los potenciales evocados tardíos, en especial la onda P300
(Begleiter, et al., 1984) Porjesz y Begleiter, 1990). La producción de actividad cortical rápida y el patrón de la P300 no presentan reversibilidad con la abstinencia prolongada, habiéndose demostrado en ambos casos un elevado componente de
transmisión genética (Begleiter et al., 1984; Begleiter y Porjesz, 1995).
Cloninger (1987) propuso clasificar a los alcohólicos en dos tipologías que se
diferencian en los mecanismos neurogenéticos y comportamentales implicados en
el desarrollo de su adicción. El tipo I, en el que predominan los factores desencadenantes ambientales, aparece por igual en ambos sexos y también se denomina
"limitado al ambiente". Es de inicio tardío —superior a los 25 años— y estos sujetos tienen una elevada dependencia de la recompensa y evitan lo perjudicial. El tipo
II se denomina "alcoholismo limitado a los varones", ya que no aparece en las mujeres y en él predominan los factores desencadenantes hereditarios. El consumo suele
iniciarse antes de los 25 años y frecuentemente se asocia a conductas delictivas,
mientras que los rasgos de personalidad predominantes son la búsqueda de sensaciones y la conducta antisocial. Los alcohólicos tipo II son los que muestran mayores disfunciones bioquímicas, neurofisiológicas y neuropsicológicas, aunque ello no
puede deslindarse del efecto de factores ambientales (Tarter, Kirisci y Clark, 1997) y
se ha involucrado en su adicción la alteración del sistema de neurotransmisión
dopaminérgico (Tabakoff et al., 1990).
Una estrategia para identificar posibles marcadores fenotípicos de vulnerabilidad
consiste en realizar mediciones a jóvenes no expuestos al consumo de alcohol de
alto y bajo riesgo a desarrollar alcoholismo, considerándose el grado de riesgo la
presencia o ausencia de historia familiar de alcoholismo (Garbutt et al., 1995). Su
finalidad es la de obtener un perfir capaz de pronosticar futuros problemas con el
alcohol. Los individuos con historia familiar positiva tienen un riesgo superior de
desarrollar alcoholismo que los que tienen ésta negativa (Tarter et al., 1997), riesgo
que se estima cuadruplicado en los hijos de padres alcohólicos aunque se los separe
tras el nacimiento (Porjesz y Begleiter, 1990; Noble, 1990).
130
ADAN
Los varones con alto riesgo de desarrollar alcoholismo crónico, en especial hijos
de alcohólicos, presentan peculiaridades semejantes a las halladas en alcohólicos y
que difieren de los sujetos control o con historia familiar negativa (Noble, 1990;
Tarter et al., 1997). Los niveles basales de acetaldehído son superiores y los de cortisol y corticotropina inferiores, a la vez que la liberación de adrenalina inducida
por estrés es menor (Levin, 1990; Guardia, 1994). Además, la actividad eléctrica
cortical rápida es superior y la capacidad de sincronizar el patrón de EEG en reposo
inferior (Propping, 1990; Begleiter y Porjesz, 1995). El resultado más estable del
registro con potenciales evocados es la amplitud reducida de la onda P300 (Begleiter et al., 1984; Porjesz y Begleiter, 1990) cuyo generador se halla en el hipocampo
y es congruente con los déficits de memoria también presentes en estos sujetos
(Noble, 1990). Otros trabajos obtienen que los hijos de alcohólicos tienen menor
coeficiente intelectual y rendimiento escolar, así como una mayor lentitud de
maduración cognitiva (Guardia, 1994). En cuanto a los rasgos de personalidad, se
observan puntuaciones elevadas en búsqueda de sensaciones, impulsividad y desapego, rasgos también predominantes en los alcohólicos tipo II (Cloninger, 1987).
La presencia de hiperactividad en la infancia se considera otro factor etiológico de
riesgo (Guardia, 1994). La susceptibilidad en la mujer hacia el abuso de alcohol
viene más determinada por la herencia materna que por la paterna, aunque en la
actualidad no se han delimitado marcadores estables de vulnerabilidad para el sexo
femenino.
Por otro lado, en respuesta a la ingesta de etanol los varones con riesgo a desarrollar alcoholismo presentan cambios que difieren de los individuos controles. Así,
los niveles de prolactina, cortisol y corticotropina tras el consumo de alcohol son
inferiores en estos sujetos (Cloninger, 1987; Guardia, 1994). Durante la fase ascendente muestran un incremento superior de la actividad alfa lenta (7,5-10 Hz), relacionada con las sensaciones subjetivas de bienestar y euforia (Cohen, Porjesz y
Begleiter, 1993; Begleiter y Porjesz, 1995), junto con una mayor disminución de la
amplitud de la onda N1 (Porjesz y Begleiter, 1990). Por otro lado, tras el consumo
se normaliza su patrón típico de hiperreactividad cardiovascular ante situaciones de
estrés y la sensación subjetiva de embriaguez es inferior (Begleiter y Porjesz, 1995).
La respuesta de todos estos parámetros sugiere una tolerancia innata superior, además de actuar como un potente reforzador en el mantenimiento de la conducta de
consumo con el consecuente aumento del riesgo de adquirir dependencia.
La búsqueda de marcadores neurobiológicos de riesgo del alcoholismo ha aportado resultados muy interesantes, pero los datos disponibles hasta el momento son
heterogeneos y susceptibles de ser influidos por numerosas variables (Tarter et al.,
1997). Es decir, existe una clara falta de especificidad que hace que estos marcadores fenotípicos no sean determinantes del posterior desarrollo de alcoholismo (Porjesz y Begleiter, 1990; Propping, 1990). El avance en este campo debe centrarse en
la realización de estudios prospectivos y longitudinales, en la actualidad muy escasos, que permitan obtener asociaciones más potentes en cuanto al perfil de riesgo
y la posible aparición de alcoholismo (Noble, 1990). Además, al mosaico de datos
existente sólo se le dará sentido si se parte de la base de que las distintas modalidades de alcoholismo hacen que su etiología no pueda tratarse como unitaria y si
Bases biológicas del alcoholismo
131
se desarrolla un sistema causal complejo basado en técnicas de genética cuantitativa (Garbutt et al., 1995; McClearn y Plomin, 1995; Wilson y Elston, 1995).
La aplicación de la genética molecular, encaminada al hallazgo de marcadores
genotípicos de riesgo para el alcoholismo, ha aportado resultados de gran valor.
Uno de ellos es la asociación entre la dependencia del alcohol y el alelo A1 del gen
que codifica los receptores D2 dopaminérgicos (región q23 del cromosoma 11), aunque existe controversia acerca de su especificidad. A partir de estudios post-mortem
se ha obtenido la presencia del alelo A1 en alrededor del 70% de alcohólicos y sólo
en el 20% de no alcohólicos (McClearn y Plomin, 1995). Este resultado se obtiene
si se seleccionan alcohólicos severos, ya que en el caso de alcohólicos moderados la
incidencia es sólo del 34%, y si en los controles se considera el posible abuso de
sustancias (Guardia, 1994). Además, el número de lugares de unión del receptor D2
dopaminérgico en el núcleo caudado disminuye linalmente para los genotipos
A2A2, A1A2 y A1A1, lo que sugiere un posible mecanismo de acción del alelo A1
en el alcoholismo. Otros muchos marcadores polimórficos, como el alelo del alcohol-deshidrogenasa localizado en la región q22 del cromosoma 4, y el del aldehído
deshidrogenasa en la región q22 del cromosoma 9, muestran asociaciones con el
alcoholismo más débiles —incluso inexistentes— que la obtenida para el alelo de
los receptores D2 (McClearn y Plomin, 1995; Wilson y Elston, 1995). Es evidente que
postular la existencia de un simple gen como único marcador cromosómico constituye una visión simplista y sesgada de la realidad, por lo que este enfoque debe
generar combinaciones de genes ya aislados o por descubrir para que sus datos
adquieran poder predictivo y de utilidad clínica.
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