Poliposis digestivas
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SÍNDROMES POLIPÓSICOS Dr. Xavier Bessa Caserras Coordinador Grupo Oncología AEG Servicio Digestivo Hospital del Mar de Barcelona Poliposis Adenomatosa Familiar Poliposis Adenomatosa Familiar • Enfermedad de transmisión autosómica dominante causada por mutaciones germinales en el gen APC • Responsable del 1% de los cánceres colorrectales. • Prácticamente la totalidad de los pacientes afectos desarrollaran CCR • Caracterizada por la presencia de poliposis adenomatosa en colon y recto, y frecuentemente con manifestaciones extracolónicas. Poliposis Adenomatosa Familiar • Presencia de lesiones adenomatosas en el tracto digestivo superior, especialmente en el duodeno (progresión maligna en un 5% de los casos) y en el estomago (hipertrofia glandular fúndica y adenomas en el antro). Poliposis Adenomatosa Familiar Manifestaciones extraintestinales en la Poliposis Adenomatosa Familiar Lesiones benignas Hipertrofia congénita del Lesiones Malignas 70-80% Cáncer tiroides 2-3% Tumores cerebrales <1% Hepatoblastoma 1% epitelio pigmentario de la retina Quistes epidermoides 50% Osteoma 50-90% Tumores desmoides 10-15% Dientes supernumerarios 11-27% Adenomas suprarrenales 7-13% Vasen. GUT 2008 Poliposis Adenomatosa Familiar Manifestaciones extraintestinales en la Poliposis Adenomatosa Familiar Lesiones benignas Hipertrofia congénita del Lesiones Maligna 70-80% Cáncer tiroides 2-3% Tumores cerebrales <1% Hepatoblastoma 1% epitelio pigmentario de la retina Quistes epidermoides 50% Osteoma 50-90% Tumores desmoides 10-15% Dientes supernumerarios 11-27% Adenomas suprarrenales 7-13% Poliposis Adenomatosa Familiar • Formas de presentación: - Clásica. Caracterizada por la presencia de >100 adenomas - Atenuada (8%): Presencia de 10-100 adenomas, en colonoscopias consecutivas y desarrollo de CCR a edades más tardía. Debida a mutaciones extremo 5’ y 3’, y en el exon 9 del gen) Edad presentación Riesgo de cáncer Edad aparición cáncer Identificación mutación APC Forma CLÁSICA Forma ATENUADA 33 años 50 años 100% 80% 39 años 50 años 70% 25% Burt. Gastroenterology 2005 Poliposis Adenomatosa Familiar • Variantes PAF: - Sdo Gardner: Manifestaciones extracolónicas asociadas (adenomas gastroduodenales, tumores partes blandas y osteomas, entre otras - Sdo Turcot: Desarrollo de tumores del SNC, habitualmente glioblastomas malignos o neuroblastomas. Debido a mutaciones gen APC, aunque también se han descrito asociados a mutaciones genes reparadores ADN (PMS2, MSH2 y MLH1) Poliposis Adenomatosa Familiar Criterios diagnósticos Poliposis Adenomatosa Familiar Atenuada Nielsen (Clin Genet 2007) International Society of GI Hereditary Tumors (InSiGHT). Knudsen (Fam Cancer 2003) Al menos 2 pacientes de edad > Patrón hereditario dominante 30 años con 10-99 adenomas Un paciente de edad > 30 años y un familiar de primer grado con CCR y pocos adenoma No miembros familiares de edad < 30 años con > 100 adenomas 3-99 adenomas a una edad >= 20 años Poliposis Adenomatosa Familiar Gen APC Espectro mutacional en el gen APC Dominios funcionales del gen APC Estructura del gen APC Correlación genotipofenotipo gen APC Macrae. Best Pract & Research Clin Gastro 2009 Mecanismos patogénicos FAP • Consecuencia de la mutación germinal en el gen APC (adenomatous polyposis coli) localizado en el cromosoma 5q21-22. • Un 95% de las mutaciones germinales en el gen APC conducen a la síntesis de una proteína truncada • En un 20-30% familias no se identifica mutación causal. En la Poliposi Familiar Atenuada, la detección de mutaciones en el gen APC se observa en el 25% de los casos. • En un 15-20% de los casos, aparición de novo (Consecuencia de la presencia de mosaicismo en un 15% de los casos). Mutación del gen postfertilización y presente solo en un subset de tejidos y células Jarvinen HJ. Gut 2003 Mecanismos patogénicos FAP Vía funcional proteína APC Macrae. Best Practice&Research Clin Gastroenterol 2009 Estrategia diagnóstico genético en la PAF Guia Practica Clínica Prevención CCR 2009 Vigilancia pacientes con PAF • Vigilancia de los adenomas colorectales • Manejo de los pólipos colónicos • Vigilancia del duodeno • Manejo de la poliposis duodenal ¿EDAD INICIO? • Manejo de los tumores desmoides •Tratamiento farmacológico • Vigilancia tumores extraintestinales ¿EXPLORACIÓN? ¿INTERVALO SEGUIMIENTO? ¿EDAD INICIO? Vigilancia pacientes con PAF Vigilancia adenomas colorrectales • La incidencia de CCR en FAP sintomática es superior a los casos identificados mediante las estrategias de vigilancia (50-70% vs. 310%). • El registro centralizado y los exámenes profilácticos conducen a la reducción de mortalidad asociado al CCR. Vasen. Dis Coln Rectum 1990 Vigilancia pacientes con PAF Vigilancia adenomas colorrectales ¿EDAD INICIO? • La edad de inicio de la vigilancia de los pacientes con FAP depende del riesgo de transformación maligna de los adenomas Número de CCR (%) diagnosticados Registro Num. Total CCR 0-10 años 11-15 años 16-20 años P. Bajos 106 0 1 1 Dinamarca 190 0 0 3 Alemania 524 0 1 7 St Mark’s 96 0 0 3 Finlandia 157 0 0 1 Total 1073 0 2 (0.2%) 15 (1.3%) • En pacientes con PAF ATENUADA no se han diagnosticado CCR antes de los 20 años de edad. Nielsen. Clin Genet’07 Vigilancia pacientes con PAF Vigilancia adenomas colorrectales ¿TIPO y INTERVALO? • El tipo de exploración a efectuar depende de la forma de PAF: - En FAP clásica, el recto se halla siempre afecto - En FAP atenuada se han descrito pacientes con escasos adenomas en el recto PAF CLÁSICA PAF ATENUADA Tipo exploración Edad inicio Intervalo Sigmoidoscopia * 10-12 años 1-2 años * Colonoscopia 18-20 años 1-2 años *,# * Una vez detectado un adenoma, se debe efectuar una colonoscopia anual mientras se planifica la colectomía # Debido heterogenezidad presentación el cribado debe mantenerse de manera indefinida Vigilancia pacientes con PAF Vigilancia adenomas colorrectales ¿DURACIÓN SEGUIMIENTO? Familiares de alto riesgo Mutación identificada Mutación NO identificada Cada 2 años hasta 40 años Cada 3-5 años hasta 50 años Vigilancia TODA la vida Vigilancia hasta 50 años Vigilancia pacientes con PAF Manejo de los pólipos colorrectales COLECTOMIA CON ANASTOMOSIS ILEORECTAL (IRA) PROCTOCOLECTOMIA CON ANASTOMOSIS POUCH ILEOANAL (IPPA) Riesgo adenomas remanente (19-29 %) - Reservorio: Endoscopia cada 3 años - Recto: Endoscopia cada 6-12 meses Vigilancia pacientes con PAF Manejo de los pólipos colorrectales • Elección del tipo de intervención - Número de adenomas rectales - Futura fertilidad - Desarrollo de desmoides - Tratamiento quirúrgico dependiendo test genético? • Tiempo de la cirugía - Indicada si hay un número elevado de adenomas > 5 mm o con alto grado displasia - La mayoría de pacientes son operados entre los 15-25 años Vigilancia pacientes con PAF Vigilancia adenomas duodenales • Presencia de adenomas duodenales en un 50-90% (Bulow. GUT 2004) • El factor de riesgo más importante es la edad • No correlación ente lugar mutación gen, desarrollo y severidad Clasificación Spigelman Criterio 1 punto 2 puntos 3 puntos Número pólipos 1-4 5-20 >20 Tamaño pólipos (mm) 1-4 5-10 >10 Histología Tubular Tubulo-velloso Velloso Displasia Bajo grado Bajo grado Alto grado Estadio 0: 0 puntos, Estadio I: 1-4 puntos, Estadio II: 5-6 puntos, Estadio III: 7-8 puntos, Estadio IV: 9-12 puntos Spigelman. Lancet 1989 Vigilancia pacientes con PAF Vigilancia adenomas duodenales • Progresión de los adenomas a cáncer lento (15-20 años) • Riesgo ADK duodenal (RR 331: IC95%, 136-681) o ampular (RR 124;IC95%: 34-317) (Offerhaus. Gastroenterology 1992) • Correlación estadio Spigelman y progresión a cáncer Groves (Gut 2002) Saurin (J Clin Oncol 2004) Bulow (Gut 2004) 99 35 368 Mediana seguimiento 10 años 4 años 7.6 años Estadio Spigelman IV Exploración inicial Al final seguimiento 9.6% 14% 14% 35% 7% 15% 6 (1:II, 1:III,4:IV) 0 4 (1:II, 1:III, 2:IV) Pacientes Cáncer duodenal durante follow-up (Estadio previo) Vigilancia pacientes con PAF Manejo adenomas duodenales • Edad de inicio vigilancia adenomas colorectales 25-30 años • Los intervalos de seguimiento dependen de la severidad Estadio Spigelman Intervalo seguimiento (años) Estadio 0/I 5 Estadio II 3 Estadio III 1-2 Estadio IV Considerar cirugía Vigilancia pacientes con PAF Manejo adenomas duodenales • La recurrencia de los adenomas tras tratamiento endoscópico es alto (> 50% y con un elevado riesgo complicaciones (perforación, hemorragia, pancreatitis) (17%) (Brosens. GUT 2005) • No existe consenso sobre el tratamiento Spigelman Opciones tratamiento EstadioI-II Riesgo malignidad muy bajo. Seguimiento endoscópico Estadio III Riesgo malignidad alto en adenomas gran tamaño Op: - Tratamiento endoscópico adenomas> 1 cm o displasia grave - IQ conservadora (duodenotomía + polipectomía o ampulectomía). Puede posponer IQ mayor jóvenes - Intervención Whipple Intervención quiúrgica Estadio IV Vigilancia pacientes con PAF Manejo tumores desmoides • Probables factores riesgo: cirugía abdominal, historia familiar positiva tumores desmoides y lugar mutación (a partir codón 1444). • A diferencia de los esporádicos localización pared o intrabdominal • Historia natural variable (regresión espontánea descrita) • Primera línea tratamiento: Sulindac (300 mg) usualmente en combinación con Tamoxifeno (40-120 mg) o Toremifeno (180 mg) • Tumores intrabdominales no respondedores QT (doxorubicina y dacarbizina o MTX y vinblastina) o RDT • Tratamiento quirúrgico. Primera opción tumores pared?. Riesgo complicaciones cirugía abdominal Vigilancia pacientes con PAF Tratamiento farmacológico • El uso a largo plazo de Sulindac reduce > 50% el número adenomas colorectales y en el segmento rectal residual • Celecoxib reduce un 28% el número adenomas colorectales - Riesgo eventos cardiovasculares (3.5% vs. 1.9% placebo) - A diferencia Sulindac también disminuye adenomas duodenales Rostom. Ann Intern Med 2007 Vigilancia tumores extraintestinales • Tumores tiroides (2-3%). Predominancia en mujeres 17:1. Vigilancia controvertida (Exploración manual y ecográfica anual a partir 15-35 años?) • Hepatoblastoma. Cirugía curativa. Predominancia en hombres en los primeros años de vida. Determinación AFP y USE hasta los 5 años Poliposis Asociada a MYH • Enfermedad hereditaria autosómica recesiva • Causada por la presencia de mutaciones bialélicas en el gen MYH (gen reparación escisión de bases) • Fenotípicamente similar a la Poliposi adenomatosa Familiar Atenuada con sus manifestaciones extra-colónicas asociadas, o simplemente manifestarse como un CCR • La presencia de mutaciones bialélicas en el gen MYH se encuentran en aproximadamente el 1% de los pacientes con CCR Sieber. NEJM 2003 Sampson. Lancet 2003 Poliposis Asociada a MYH Patología molecular • La huella molecular típica es la transversión somática G to T Julian. Best Practice&Research Clinical Gastro 2009 Poliposis Asociada a MYH Frecuencia de mutaciones bialélicas gen MYH G6382D Y165C 70-80% Poliposis Asociada a MYH Manifestaciones clínicas • Presencia de 10-100s adenomas y cáncer colorrectal en la 5ª-6ª década de la vida - PAF: Autosomica Dominante con 50% riesgo sucesivas generaciones - MYH-AP: Autosómica Recesiva. Riesgo en los hijos (<2%), y hermanos (25%) • Hasta 1/3 de los pacientes con mutaciones bialélicas gen MYH desarrollan cáncer en ausencia de adenomas. Riesgo estimado CCR en portadores de mutaciones bialélicas es de 53 (IC95%: 14-200) (Jenkins. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006) • Cáncer colorrectal en heterocigotos MYH: OR 1.11 (IC95%: 0.90-1.37) . Para heterocigotos Y179C OR 1.24 (IC95% 0.83-1.84%) (Balaguer. J Gastroenterol Hepatol 207) Poliposis Asociada a MYH Manifestaciones clínicas Número de adenomas en el momento diagnóstico de poliposis asociada a MYH Prevalencia de mutaciones bialélicas MYH en pacientes con poliposis sin mutación gen APC Número de pólipos Número de pólipos Porcentaje mutaciones bialélicas gen MYH Porcentaje mutaciones bialélicas gen MYH >100 23% >100 7.5-29% 10-100 63% 10-100 11-42% < 10 7% < 10 Nielsen. Gastroenterology 2009 Raro Wang. Gastroenterology 2009 Poliposis Asociada a MYH Manifestaciones clínicas Edad diagnóstico Poliposis asociada a MYH 45 ± 10.1 (12-68 años) Edad Porcentaje < 20 años 0.5 % 35-74 años 35-54 % > 65 años 1% Nielsen. Gastroenterology 2009 Edad diagnóstico cáncer en Poliposis asociada a MYH Poliposis Asociada a MYH Manifestaciones clínicas EXTRACOLÓNICAS • Manifestaciones tracto GI alto - Adenomas duodenales (17%) - Adenomas y pólipos glándulas fúndicas gástricas (12%) • Manifestaciones extraintestinales - Adenomas glándulas sebáceas - Otras manifestaciones extracolónicas asociadas PAF Nielsen. J Clin Pathol 2003 Poliposis Asociada a MYH Guia Practica Clínica Prevención CCR 2009 Poliposis Asociada a MYH Vigilancia Poliposis Asociada a MYH Exploración Edad inicio Intervalo seguimiento Endoscopia Digestiva Alta 18-20 años 2 años Endoscopia Digestiva Baja 25-30 años Dependiendo severidad Estadio Spigelman Intervalo seguimiento (años) Estadio 0/I 5 Estadio II 3 Estadio III 1-2 Estadio IV Considerar cirugía Síndromes Polipósicos Hamartomatosos • Síndrome Peutz-Jeghers • Síndrome tumoral hamartomatoso PTEN - Síndrome Cowden - Síndrome Bannayan- RileyRuvalcaba • Poliposis Juvenil • Representan menos del 1% de los pacientes con CCR • Alto grado de malignidad → Es crucial su identificación Síndrome Peutz -Jeghers • Frecuencia estimada 1/8300 a 1/280000 individuos • Hallazgo característico: - Pigmentación mucocutánea - Pólipos Hamartomatosos • Las lesiones pigmentadas son benignas • Presentes infancia, se descolorean adolescencia (No en encías ni interior boca) • El 90% de los afectos presentan pigmentaciones Lindor. J Natl Can Inst Monographs 2008) Síndrome Peutz -Jeghers • Edad media presentación síntomas GI 13 años (50% afectos presentan síntomas antes de los 20 años) (Amos. J Med Genet 2004). • Síntomas frecuentes: - Intususcepción/obstrucción intestinal - Rectorragia - Anemia • Causada por mutaciones en el gen supresor STK11 (llamado también LKB1), localizado en el cromosoma 19p13.3 (Aretz. Human mutat 2005). • A diferencia del resto de poliposis hamartomatosas, en el 2do. PeutzJeghers los pólipos mayoritariamente se hallan en el intestino delgado (Yeyuno > ileon > duodeno) (Mc Garrity. Am J Gastro 2000) Tamo afecto Presencia pólipos hamartomatosos Intestino delgado 90% Colon 30% Estómago 25% Síndrome Peutz -Jeghers Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) * Dos o más pólipos típicos SPJ en el intestino delgado Pigmentación característica en boca, labios, nariz, ojos, genitales o dedos Historia familiar de SPJ * Dos o más de los criterios Riesgo cáncer Cualquier tipo 81-93% Gastrointestinal * 57-68% * Colon lugar afectación más frecuente Gammon. Best Pract & Res Clin Gastro 2009 Síndrome Peutz -Jeghers Riesgo cáncer y estrategia seguimiento Localización Frecuencia Recomendaciones seguimiento Mama 45-50 % Colon Páncreas 39 % 11-36 % Estómago Ovario (SCTAT) 29 % 18-21 % Examen semestral y mamografía/RMN mama anual a partir 25a Colonoscopia cada 2-3 años a partir 18 años USE o Colangiopancreatografía-RMN cada 1-2 años a partir de los 30 años Endoscopia alta cada 2-3 años Exploración pélvica y US a partir 20 años Pulmón 15-17 % No medidas especificas. No fumar Intestino delgado 13 % Cervix 10 % Transito baritado o cápsula cada 2-3 años a partir 10 años Exploración pélvica y citología a partir 18 a Útero Testículo (Tumor células Sertoli) 9% 9% Exploración pélvica y US anual Examen testicular anual a partir 10 años y observación de cambios feminoides Síndrome Tumoral Hamartomatoso PTEN • Las mutaciones germinales en el gen PTEN son responsables de un grupo fenotípico conocido como síndrome tumoral hamartomatoso PTEN. • Esta rara condición autosómica dominante incluye: - Síndrome de Cowden (SC) # Prevalencia 1 cada 200.000-250.000 - Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (SBRR) Síndrome Cowden Poliposis Gastrointestinal • Presencia de poliposis gastrointestinal en un 60% afectos • Localización: - Estómago 75% - Colon 66% - Esófago 66% - Duodeno 37% • Histología pólipos diversa (Colon-estómago y duodeno:pólipos juveniles, esófago: acantosis glucogénica) • A pesar que se ha reportado casos de cáncer de colon, no está clara su participación en este síndrome Stark. Clin Genet 2008 Síndrome Cowden Criterios patognomónicos Criterios menores Lesiones mucocutaneas Triquilemomas faciales Queratosis acra Pápulas papilomatosas Hamartomas gastrointestinales Enfermedad de Lhermitte-Duclos del adulto (Gangliocitoma displástico cerebelo) Criterios mayores Cáncer de mama Cáncer tiroides no medular Macrocefalia (> 97th percentil) Cáncer endometrio Enf. Fibroquística mama Lipomas Fibromas Tumores genitourinarios (células renales) o malformaciones estructurales Lesiones tiroides benignas (adenoma, bocio) Retraso mental (IQ <= 75) Fibroides uterinos Síndrome Cowden Diagnóstico individual Diagnóstico familiar SC Lesiones mucocutáneas solo si: - Al menos 6 pápulas faciales (al menos 3 tricolemomas) o pápulas cutáneas faciales y papilomatosis mucosa oral o papilomatosis mucosa oral y queratosis acra, o al menos 6 queratosis palmoplantares Criterio patognomónico, o Cualquier criterio mayor con/sin criterios mayores, o Dos criterios menores, o Historia de SBRR Dos criterios mayores y uno la macrocefalia Un criterio mayor y tres menores Cuatro criterios menores www.nccn.org Síndrome Cowden Triquilemomas Papilomatosis Queratosis Papilomatosis Síndrome Cowden Riesgo cáncer y estrategia seguimiento Localización Frecuencia Recomendaciones seguimiento 25-50 % Examen semestral mama a partir 25 años Mamografía/RMN mama anual a partir 45a Tiroides 10 % Exploración anual tiroides y US tiroidea anual a partir 18 a Pancreas 5-10 % USE o Colangiopancreatografia-RMN cada 1-2 años a partir de los 30 años Piel - Examen dermatológico anual Colon y riñón - No recomendaciones específicas Mama Burt. Gastroenterology 2005 Síndrome Bannayan-Riley-Rubalcava • Parte del espectro fenotípico de las mutaciones germinales en PTEN • No criterio diagnóstico consenso (macrocefalia, lipomatosis, hemangiomas, poliposis GI, maculas pigmentadas glande pene, etc.) • En contraste con 2do. Cowden, los pólipos son frecuentemente sintomáticos • Porcentaje mutaciones detectadas: - 2do. Cowden 80% - 2do. Bannayan-Riley-Rubalcava 60% Marsh. Human Mol Genet 2008 Poliposis Juvenil • Caracterizado por la presencia de múltiples pólipos juveniles en el tracto gastrointestinal • El mecanismo de herencia es autosómico dominante con una penetrancia variable. Entre un 20% y un 50% presentan historia familiar de SPJ. • Incidencia 1 de cada 100.000 individuos • Debe diferenciarse del pólipo juvenil solitario presente en el 2% de los jóvenes y sin potencial maligno • En un 25-50% de los casos la Poliposis Juvenil aparece “de novo” Howe. Surgery 1991 Poliposis Juvenil Criterios diagnósticos Poliposis Juvenil *, # Al menos entre 3-5 pólipos juveniles en el colon Presencia de pólipos juveniles a lo largo del tracto GI Cualquier número de pólipos juveniles en un individuo con historia familiar de poliposis juvenil * Al menos uno de los criterios # Debe excluirse el Síndrome de Cowden (SC) y el Síndrome de Bannayan Riley Ruvalcaba (SBRR) Burt. Gastroenterology 2005 Poliposis Juvenil Genética • Aproximadamente, un 11-24% de los pacientes con SPJ presentan mutaciones en SMAD4 y un 18-24% mutaciones en BMPR1A, Lynch. Fam Cancer 2008 Poliposis Juvenil Riesgo de cáncer y seguimiento • Riesgo aumentado cáncer colon (9-68%; edad media 34 años), gástrico y del intestino delgado Exploración Frecuencia Recomendaciones seguimiento Endoscopia digestiva baja 1-2 años A partir 15-18 años Endoscopia digestiva alta 1-2 años A partir 25 años Cápsula endoscopia 1-2 años A partir 25 años Síndrome Poliposis Hiperplásica 1. 2. 3. Al menos 5 pólipos hiperplásicos proximales al sigma, con al menos 2 de ellos > 1cm Cualquier número de pólipos hiperplásicos proximales al sigma en familiar en primer grado de poliposis hiperplásica Más de 30 pólipos hiperplásicos a lo largo del colon Jass JR and Burt R. WHO International Classification of Tumors 2000 Síndrome Poliposis Hiperplásica Incidencia cáncer colorrectal Edad Historia familiar Más 30 pólipos Tamaño > 1 cm CCR 100 % 6-12 mm 50% Place RJ 60 Legget BA 57 17 % 92 % 67 % 58 % Hyman N 60 38 % 92 % 69 % 54 % (J Am Surg Pathol 1999) (Am J Surg Pathol 2001) (Dis Colon Rectum 2004) Síndrome Poliposis Hiperplásica Jass. Gastroenterol Clin N Ame 2007 Síndrome Poliposis Hiperplásica O’Brien. Gastroenterol Clin N Ame 2007 www.aegastro.es
