PANTOPRAZOL SÓDICO

EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO
Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial
Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente
proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de
noviembre y hasta el 31 de diciembre de 2015, lo analicen,
evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma
español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM,
sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código
postal 06500, México, D.F. Fax: 5207 6890
Correo electrónico: [email protected].
ENSAYOS DE IDENTIDAD
A. MGA 0351. El espectro IR de una dispersión de la muestra
en bromuro de potasio, corresponde al obtenido con una
preparación similar de la SRef-FEUM de pantoprazol sodico
sesquihidratado.
B. MGA 0241 CLAR. Comparar los tiempos de retención del
pico principal en los cromatogramas obtenidos en
la Valoración. El tiempo de retención obtenido con la
preparación de la muestra, corresponde al tiempo de retención
obtenido con la preparación de referencia.
PANTOPRAZOL SÓDICO
C. MGA 0511. Da reacción positiva a la prueba de identidad
para sodio.
TEMPERATURA DE FUSIÓN. MGA 0471. Entre 139 y
140 °C. (Se elimina la prueba)
C16H14F2N3NaO4S, 1 ½ H2O
MM 432.4
Sal sódica de 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2piridil)metil]sulfinil]-bencimidazol, sesquihidrato
[164579-32-2]
Contiene no menos de 98.0 % y no más de 102.0 % de
pantoprazol sodico sesquihidratado calculado con referencia a
la sustancia anhidra.
Se produce por métodos de manufactura diseñados para
garantizar la forma hidratada adecuada y que cumpla, si se
analiza, con una prueba adecuada que demuestre que es el
sesquihidratado (por ejemplo espectrofotometría de infrarrojo
cercano o difracción de rayos X).
SUSTANCIAS DE REFERENCIA. SRef-FEUM de
pantoprazol sódico sesquihidratado. Compuestos relacionados
de pantoprazol:
Impureza
A:
X=
SO2:
5-(difluorometoxi)-2[[(3,dime¬toxipiridin-2-il)metil]sulfonil]-1H-bencimidazol.
Impureza
B:
X=
S:
5-(difluorometoxi)-2[[(3,dime¬toxipiridin-2-il)metil]sulfanil]-1H-bencimidazol.
Impureza C: 5-(difluorometoxi)-1H-bencimidazol.
Impureza D y F: R= OCHF2, R’: 5-(difluorometoxi)-2-[(RS)[(3,4-dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1-metil-1Hbencimidazol,
y
6-(difluorometoxi)-2-[(RS)-[(3,4dimetoxipiridin-2-il)metil]sulfinil]-1-metil-1H-bencimidazol.
Impureza E: Mezcla de estereoisómeros de 6,6’bis(difluorometoxi)-2,2’-bis[[3,4-dimetoxipiridin-2il)metil]sulfinil]-1H,1’H-5,5’-bibencimidazolil.
ASPECTO DE LA SOLUCIÓN. MGA 0121.Disolver
200 mg de la muestra en 20 mL de agua. La solución es clara.
COLOR DE LA SOLUCIÓN. MGA 0181. Método II. El
color de la solución obtenida en la prueba de Aspecto de la
solución, no excede al de la solución de referencia B6.
ROTACIÓN ÓPTICA. MGA 0771, Específica. Entre -0.4° y
+ 0.4°. Disolver 200 mg de la muestra en 10 mL de agua,
ajustar el pH de 11.5 a 12.0 con una solución de hidróxido de
sodio que contiene 8 g/L. Llevar a volumen de 20 mL con agua.
SUSTANCIAS RELACIONADAS. MGA 0241, CLAR.
No más de 0.20 % del compuesto relacionado A de
pantoprazol. No más de 0.15 % del compuesto relacionado B
de pantoprazol. Cualquier otra impureza individual no más de
0.10 % y de impurezas totales no más de 0.5 %.
Disolvente. Mezcla de acetonitrilo y solución de hidróxido de
sodio 0.001 N (50:50).
Solución A. solución de fosfato dibásico de potasio que
contiene 1.74 g/L. ajustar el pH a 7.00 ± 0.05 con una solución
de ácido fosfórico que contiene 330 g/L.
Fase móvil. Usar mezclas variables de solución A y acetonitrilo
de acuerdo a la tabla 1, hacer ajustes si es necesario.
Tabla 1.
Tiempo
(min)
Solución A
(% v/v)
Acetonitrilo
(% v/v)
0 – 40
80 a 20
20 a 80
Gradiente
lineal
DESCRIPCIÓN. Polvo blanco o casi blanco.
40 – 45
20 a 80
80 a 20
Gradiente
lineal
SOLUBILIDAD. Fácilmente soluble en agua y alcohol; casi
insoluble en hexano.
45 – 55
80
20
Re-equilibrio
+52 55 5207 8187
+52 55 5207 6887
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Fármacos
1
Elución
Río Rhin 57
col. Cuauhtémoc
06500, del. Cuauhtémoc
México D. F., México.
Preparación de referencia. Preparar una solución que
contenga una concentración de 0.03 mg/mL de la SRef-FEUM
de pantoprazol con el disolvente.
Preparación de la muestra. Preparar una solución de la
muestra que contenga una concentración de 0.46 mg/mL con
el disolvente.
Preparación para la aptitud del sistema. Disolver cantidades
adecuadas de la SRef-FEUM de pantoprazol sódico, SRef de
compuesto relacionado A de pantoprazol, SRef de compuesto
relacionado B de pantoprazol, SRef de compuesto relacionado
C, SRef de mezcla de compuesto relacionado D y F de
pantoprazol y SRef de compuesto relacionado E en el
disolvente, para obtener soluciones que contengan
0.46 mg/mL de pantoprazol sódico y 1.3 µg/mL de los
compuestos relacionados.
Condiciones del equipo. Cromatógrafo de líquidos equipado con
detector de UV a 290 nm, para impureza C en 305 nm
Columna de 4.0 mm × 12.5 cm empacada con L1 (5µm).
Temperatura 40 °C. Velocidad de flujo de 1.0 mL/min.
Aptitud del sistema. Inyectar la preparación para la aptitud
del sistema, registrar los picos respuesta de acuerdo a lo
indicado en el procedimiento. Identificar los componentes de
acuerdo a los tiempos de retención relativos establecidos en la
tabla 2. La resolución R entre el compuesto relacionado E de
pantoprazol y los compuestos relacionados D y F de
pantoprazol no es menos de 1.5. Inyectar al cromatógrafo la
preparación de referencia a 290 nm y registrar los picos
respuesta de acuerdo a lo indicado en el procedimiento. El
factor de coleo no es más de 2 y el coeficiente de variación
para la réplica de inyecciones no es más de 5.0 %.
Tabla 2.
Nombre de la
impureza
Tiempo de
retención
relativo
Factor de
respuesta
relativa (F)
0.9
1.0
1.5
1.0
0.6
3.3
1.2
1.0
1.3
1.0
-
-
-
-
Compuesto
relacionado A
Compuesto
relacionado B
Compuesto
relacionado C
Compuestos
relacionados D y
F.
Compuesto
relacionado E
Cualquier otra
impureza
individual
Impurezas
totales.
Procedimiento. Inyectar separadamente volúmenes iguales de
20 µL de la preparación de referencia y 20 µL de la muestra
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+52 55 5207 6887
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en el cromatógrafo y registrar los cromatogramas a 290 y
305 nm, medir las respuestas de los picos.
Nota: El compuesto relacionado C de pantoprazol se controla
usando una longitud de onda de 305 nm, y todos los demás
compuestos se controlan a 290 nm.
Calcular el porcentaje de cada impureza individual en la
porción de muestra utilizada, a través de la siguiente fórmula:
Resultado  100 C sref Cm Ri Rref  1 F 
Donde:
Ri = Pico respuesta de cada impureza obtenido en
preparación de la muestra.
Rref = Pico respuesta de pantoprazol obtenido en
preparación de referencia.
Cref = Concentración en miligramos por mililitro
pantoprazol sódico en la preparación de referencia.
Cm = Concentración en miligramos por mililitro
pantoprazol sódico en la preparación de la muestra.
la
la
de
de
AGUA. MGA 0041. Titulación directa. De 5.0 a 8.0 %.
METALES PESADOS. MGA 0561, Método II. No más de
20 ppm.
VALORACIÓN. MGA 0241. CLAR.
Solución amortiguadora de fosfato de amonio. Disolver
1.32 g de fosfato dibásico de amonio en 1 000 ml de agua.
Ajustar con ácido fosfórico a un pH de 7.5.
Solución A. Mezcla de solución amortiguadora de fosfato de
amonio y mezcla de acetonitrilo-metanol (85:15). Filtrar y
desgasificar.
Solución B. Mezcla de acetonitrilo y metanol (7:3).
Disolvente. Transferir 25 mL de hidróxido de amonio a un
recipiente adecuado y diluir con agua hasta 500 mL
Fase móvil. Usar mezclas de Solución A y Solución B según se
indica en el sistema cromatográfico. Realizar ajustes si es
necesario.
Preparación para la aptitud del sistema. Disolver
cantidades adecuadas de SRef-FEUM de pantoprazol sódico,
SRef de compuesto relacionado A de pantoprazol y SRef de
compuestos relacionado B de pantoprazol en una mezcla
de acetonitrilo y agua (1:1) para obtener una solución con una
concentración de 0.5 mg/mL de cada componente. Pasar
1.0 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL y
llevar a volumen con el disolvente.
Preparación de referencia. Transferir 20 mg de SRef-FEUM
de pantoprazol sódico a un matraz volumétrico de 50 mL,
disolver en 5 a 10 mL de una mezcla de acetonitrilo y agua
(1:1) y llevar a volumen con disolvente. Tomar alícuotas de
esta solución y diluir hasta obtener una solución con una
concentración de 0.06 mg/mL.
Preparación de la muestra. Transferir 20 mg de la muestra a
un matraz volumétrico de 50 mL, disolver en 5 a 10 mL de una
mezcla de acetonitrilo y agua (1:1) y llevar a volumen con
disolvente. Tomar alícuotas de esta solución y diluir hasta
obtener una solución con una concentración de 0.06 mg/mL.
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Fármacos
2
Río Rhin 57
col. Cuauhtémoc
06500, del. Cuauhtémoc
México D. F., México.
Condiciones del equipo. Cromatógrafo de líquidos equipado
con detector de UV a 285 nm. Columna de 4.6 mm × 10 cm,
empacada
con
L1
(4µm).
Temperatura
de la columna de 30 °C, temperatura de inyección 4 °C.
Velocidad de flujo de 1.0 mL/min. El cromatografo es
programado como sigue:
Tiempo
(min)
Solución A
(%)
Solución B
(%)
0 – 10
86
14
Isocrática
Elución
10 – 35
86→42
14→58
Gradiente
lineal
35 – 36
42→86
58→14
Gradiente
lineal
36 – 46
86
14
Re-equilibrio
Aptitud del sistema. Inyectar la preparación para la aptitud del
sistema, desarrollar el cromatograma y registrar las respuestas
como se indica en el procedimiento. Los tiempos de retención
relativos son de 0.52 para compuesto relacionado A de
pantoprazol y de 1.7 para compuesto relacionado B de
pantoprazol. La resolución R entre compuesto relacionado A
de pantoprazol y el pantoprazol no es menos de 10. El
coeficiente de variación para la réplica de inyecciones no es
más de 2.0 %.
Procedimiento. Inyectar por separado 20 µL de la preparación
de referencia y 20 µL de la preparación de la muestra. Calcular
la cantidad en miligramos de pantoprazol sódico en la porción
de muestra utilizada, a través de la siguiente fórmula:
100 Rm Rref Cref Cm



Donde:
rm = Respuesta del pico obtenido con la preparación de la
muestra.
rref = Respuesta del pico obtenido con la preparación de
referencia.
Cref = Concentración en miligramos por mililitro del
pantoprazol sódico en la preparación de referencia.
Cm = Concentración en miligramos por mililitro de
pantoprazol sódico en la preparación de la muestra.
CONSERVACIÓN. En envases bien cerrados que eviten el
paso de la luz.
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