Las aportaciones de Thomas C. Chalmers al progreso

1
EDITORIALES
Las aportaciones de Thomas C. Chalmers
al progreso de la investigación clínica
-
Albert J. Jovell
Agencia dlAvaluació de Tecnologia Medica. Servei Catala de la Salut.
Departament de Sanitat i Seguritat Social. Generalitat de Catalunya.
rThe most unethlca/ of human acfiwtles to/eance
oflgnorance, lfyou do not
know what to do do researchs
Thornas C Chalrners, 1992
El 27 de diciembre de 1995 el profesor Thomas Clark Chalmers fallecía a la edad de 78 años en el estado estadounidense de New Hampshire tras una larga enfermedad1. El
presente artículo tiene como objetivo presentar tanto sus
contribuciones a la investigación clínica como algunas de
sus ideas más innovadoras en la evaluación de tecnologías
médicas nuevas y establecidas.
El legado y las contribuciones de Torn Chalmers son el resultado de una personalidad peculiar en la que se aunaron
las facetas de clínico, investigador, gestor, profesor y consultor. A pesar de no abandonar nunca su labor de investigador clínico, como gestor destaca su labor directiva en la
Veterans Administration y en el National Health Institute,
ambos en Washington, así como los cargos de presidente
del Mount Sinai Medical Center, donde creó los primeros
departamentos de geriatría y bioestadística del país y sede
de la Thomas Chalmers Clinical Trials Unit y decano del
Mount Sinai School of Medicine en Nueva York. Como profesor trabajó en múltiples y prestigiosas universidades estadounidenses: Tufts, Harvard, George Washington, Mount Sinai, Boston y Berkeley.
Como clínico, Torn trabajó en las áreas de malaria, asistencia primaria, patología gastroi.ntestinal y hepatología. Su dedicación a la hepatología vino precedida por su retirada
como médico militar debido a una ictericia que con los años
sería diagnosticada como un síndrome de Gilbert, lo que supuso su readmisión en el ejército en el año 19532. Junto con Norman Zamcheck realizaron múltiples estudios en
el diagnóstico precoz y tratamiento de la hemorragia digestiva2. Su actividad como clínico comportó diferentes cargos,
entre los que destaca el de jefe de los servicios médicos del
Lemuel Shattuck Hospital de Boston.
La dedicación de Torn a la investigación clínica vino precedida por las dudas que le generó su actividad como clínico.
Mantuvo esta capacidad de dudar sobre la eficacia y seguridad de lo establecido como práctica clínica habitual durante
toda su vida, transmitiéndola tanto a sus colaboradores directos como a sus alumnos. Para Tom Chalmers, el concepto de buena práctica clínica se fundamentaba en los resultados de la evidencia científica procedente de ensayos
controlados y aleatorizados, descartando toda práctica baCorrespondencia: Dr. A.J. Jovell
Agencia dfAvaluacióde Tecnologia Medica. Se~ei
Catalh de la Salut.
Departarnentde Sanitat i Seguretat Social. Generalitat de Catalunya.
Travessera de les Corts, 131-159.08028 Barcelona.
Manuscrito aceptado el 7-7-1996
Med Clin (Barc) 1997; 109: 418-420
.18
en presunciones? experiencias
'pinioneS Como ha
escrito recientemente Edward Huth, antiguo editor de Annals of Interna1 Medlclne, Torn obligaba a los médicos a
cuestionarse sobre los motivos por los que prescribían sus
tratamientos y el conocimiento que tenían de los posibles
beneficios aue se podian derivar de su prescripción3 Cualquier afirmación sobre la bondad de una tecn610gía obtenía
de Torn la misma respuesta: ¿dónde está la evidencia?
El ejercicio dubitativo de Torn Chalmers se hizo patente tras
la lectura de los trabajos de Sir Austin.Bradford Hill sobre la
metodología del ensayo controlado y ale ato rizad^^.^ y se tradujo en la defensa del principio de aleatorización como único fundamento para testar la eficacia y seguridad de una
tecnología médica. El principio de aleatorización mantiene
que ante situaciones de incertidumbre respecto a los potenciales efectos beneficiosos y adversos de una tecnología en
la aplicación de un tratamiento a pacientes, el ensayo controlado y aleatorizado es la única metodología éticamente
aceptable para su evaluación. Así, en ausencia de evidencia
científica, la introducción de una tecnología médica en la
práctica clínica es éticamente más aceptable si se realiza en
el contexto de un ensayo controlado y aleatorizado que si se
prescribe de forma rutinaria a partir de un presumible conocimiento aún no constatado de sus efectos clínicos2. Esta visión ética le llevó a recordar que, en ausencia de evidencia
científica, los médicos actúan siempre teniendo en cuenta
sólo los resultados experimentados al aplicar el tratamiento
en el último paciente que atendieron6. Si la experiencia fue
positiva tienden a utilizar el tratamiento en un nuevo paciente. Por el contrario, si la experiencia fue negativa se tiende a
abandonar el tratamiento. Esta pérdida de perspectiva temporal respecto a cuáles han sido los efectos de las tecnologías en el conjunto de pacientes tratados es la base del denominado sesgo de memoria y justifica la adopción de la
metodología de ensayo controlado y aleatorizado en la evaluación de las tecnologías médicas6.
La primera oportunidad que tuvo Torn de poner en práctica
sus ideas fue al diseñar y llevar a cabo. un ensayo controlado y aleatorizado sobre el efecto de la dieta y el reposo en el
tratamiento de la hepatitis en los soldados estadounidenses
que participaban en la Guerra de Corea. Los resultados de
ese estudio pusieron en evidencia que el reposo en cama
era ineficaz en el tratamiento de la enfermedad, lo que facilitó la rápida incorporación al frente militar de los soldados
afectados7. Su contribución al progreso científico en el campo de la hepatología incluyó la creación del Boston Interhospital Liver Group (BILG) cuya misión fue la de fomentar
la realización de ensayos controlados aleatorizados multicéntricos y multidisciplinarios8. En el seno del BlLG se pusieron en marcha múltiples ensayos clínicos en el estudio
de la hepatitis crónica y la cirrosis hepática, destacando los
estudios que evidenciaron la ineficacia del bypass portocava profiláctico y terapéutico al incrementar la incidencia
de encefalopatíag,10y los que evidenciaron la fisiopatología
del fracaso hepático2. Destacan también las aportaciones de
Torn en el campo de la gastroenterología", las cuales se enca por encima de todas las demás. A ella se unía una gran
cargó de resumir en dos revisiones que realizó antes de mohonestidad, perseverancia e integridad p r o f e ~ i o n a l ~
que
,~~,~~
rir1',I3 y donde destacan sus trabajos en la evaluación del
supo combinar con un gran sentido del humor, como detratamiento de la hemorragia secundaria a úlcera gastroinmuestra su ensayo controlado y aleatorizado de catadores
testinal14.
de vino o las invitaciones de fin de semana a su casa de
Ejerció la defensa del principio de aleatorización a lo largo
Squam Lake, donde Henry Fonda y Katherine Hepburn prode toda su vida. Así, a pesar de su maltrecha cadera, nunca
tagonizaron la película ((En el estanque dorado.. Su perseaceptó la posibilidad de una artroplastia al no existir evidenverancia le Ilevó a criticar públicamente a las más reconocicia científica que avalara su eficacia y seguridad1. Además,
das revistas médicas39, por su negativa a publicar un
al ser diagnosticado de un cáncer de próstata metastizante
metaanálisis que evidenciaba la asociación entre la clorinainsistió en participar en un ensayo controlado y aleatoriza- ción de las aguas y el riesgo de cánceP, así como a defendo15, aparte de buscar los resultados de los últimos ensayos
der la utilización de la evidencia científica en la gestión de
y megaanálisis en el tratamiento de esa enfermedad.
los servicios sanitarios, como hizo en Londres en su última
Las contribuciones de Torn Chalmers al desarrollo de la meintervención pública antes de morir. La personalidad y contodología del ensayo controlado y aleatorizado son múltiples,
tribuciones de Thomas Chalmers al progreso de la investigaincluyendo trabajos sobre el sesgo de asignación16, el sesgo
ción clínica constituyeron un ejemplo a seguir para todos
de p u b l i ~ a c i ó n l ~los
- ~ ~problemas
,
asociados a la utilización
aquellos que trabajamos con él. Muchas gracias Tom.
~,
de la calidad de los
de controles h i ~ t ó r i c o s ~y~la- ~medida
ensayos clínico^^^'-'^. Ante la introducción de una nueva tecAgradecimiento
nología médica, Torn defendía el siguiente principio: ((alea- El autor d e este manuscrito quisiera agradecer a Joe Lau y B r u c e
torizar al primer p a ~ i e n t e ) > en
~ ~ clara
- ' ~ referencia a los prinKupelnick haber proporcionado información útil para s u realización
cipios éticos de no maleficencia y beneficencia asociados a
y a María D. Navarro-Rubio haber realizado u n a lectura crítica del
la prescripción de tratamientos cuyos efectos adversos y bemismo.
neficiosos sobre los pacientes aún no han sido constatados
ni mesurados. Su defensa del principio de aleatorización le
Ilevó a escribir un artículo donde anticipó los problemas que
generaba el uso compasivo en la prescripción de nuevos REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
fármacos pira el tratamiento de los enfermos infectados por
1. Fein EB. Dr. Thomas C. Chalmers. a President o l Mt. Sinai, dies at 78.
el VIH y, ejerciendo una vez más de visionario, proponer poThe New York Times 29 de diciembre de 1995; Sección A: A31 [cols 1sibles solucione^^^. A pesar de las críticas que recibió dicho
41.
2.
Thomas C. Chalmers. MD. Masters in Gastroenterology 1994; 6: 1-11,
artículo, la reciente historia de la investigación clínica en el
3. Huth EJ. Tributes to Thomas Chalmers. Ann lntern Med 1996; 124:
tratamiento del sida, así como de ciertos cánceres y de la
696.
esclerosis múltiple, no ha hecho más que confirmar los pro4. HiII AB. The clinical trial. Br Med Bull 1951; 7: 278-282.
5. Hill AB. The clinical trial. N Engl J Med 1952; 247: 113-119.
blemas que Torn anticipó en su artículo.
6. Chalmers TC. Clinical trials. En: Chalmers TC, editor. Data analysis for
Entre los estudios que dirigió destaca uno sobre los proble-.
clinical medicine. The quantitative approach to patient care in gastroenmas asociados al denominado error tipo II, que permite reterology. Roma: lnternational University Press, 1988.
lacionar los resultados negativos de ensayos controlados y
7. Chalmers TC, Eckhardt RD, Reynolds WE, Reifenstein RW, Deane N,
Smith CW et al. The treatment of acute infectious hepatitis. Controlled
aleatorizados a un insuficiente poder estadístico, necesario
studies of the effects of diet, rest, and physical reconditioning on the
para detectar un efecto terapéutico positivo, en vez de atriacute course of disease and the incidence of relapses and residualabbuirlo a la ausencia de efectoz8. Este trabajo fue el preludio
normalities. J Clin lnvest 1955; 34: 1.163-1.234.
8. Chalmers TC The Boston lnter-hospital Liver Group a s a n experiment in
de su última gran contribución a la investigación clínica: la
cooperative research. Gastroenterology 1969; 57: 339-341.
introducción del metaanálisis en medicinazg. Torn ha sido el
9. Garceau AJ, Donaldson RM, O'Hara ET, Callow AD, Muench H, Chalautor que más metaanálisis ha publicado en el campo de
mers TC, and the Boston Inter-hospital liver group. A controlled trial of
prophylactic portacaval shunt surgery. N Engl J Med 1964; 270: 496las ciencias biomédicas. Su primer metaanálisis puso en
500.
evidencia la eficacia de los anticoagulantes en el tratamien10. Resnick RH, lber FL, lshihara AM, Chalmers TC, Zimmerman H. and
to del infarto agudo de miocardio30. Entre los múltiples meBoston lnter-hospital Liver Group. A controlled study of the therapeutic
portacaval shunr. Gastroenterology 1974; 67: 843-854.
taanálisis realizados por Torn cabe destacar la descripción
11. Chalmers TC. The impact of controlled trials on the practice of medicine.
de la técnica denominada metaanálisis acumulativo, que ha
Mt Sinai J Med 1974; 41: 752-759.
puesto en evidencia los problemas éticos y de eficiencia
12. Chalmers TC, Lau J. Randomized control trials and meta-analyses in
que plantea un inadecuado diseño de los estudios clínicos
gastroenterology: major achievements and fulure potential. En: Warren
KS, Mosteller F, editores. Doing more good than harm: the evaluation of
en el tratamiento del infarto agudo de miocardio31. También
health care interventions. Nueva York: The New York Academy of Scienes importante destacar el trabajo que puso en evidencia las
ces, 1993 [el libro incluye la siguiente dedicatoria: A Thomas C. Chaldiscrepancias existentes entre las revisiones cualitativas y
mers. Un meta-analista para todas las estacionesl.
13. Chalmers TC. Peptic ulcer. En: Frazier HS, Mosteller F, editores. Medicilos resultados de los ensayos clínicos en el tratamiento del
ne worth paying for. Assessing medical innovations. Cambridge. MA:
infarto de miocardio y que permitió demostrar la ineficacia
Harvard University Press, 1995; 199-211.
de la lidocaína, recomendada por la mayoría de libros, así
14. Sacks HS, Chalmers TC, Blum AL, Berrir J, Pagano D. Endoscopic hecomo la posible eficacia del sulfato de magnesio, ignorado
mostasis: an effective therapy for bleeding peptic ulcer. JAMA 1990:
264: 494-499.
por la mayor parte de expertos en el tema3'. Dicho artículo,
15. lLa~iJ. Tributes to Thomas Chalmers. Ann lntern Med 1996; 124: 696.
así como sus aportaciones en el campo del metaanálisis,
16. Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H Jr. Bias in treatment assignhan sido reconocidos en un reciente libro compendio de artíment in controlled clinical trials. N Engl J Med 1983; 309: 1.358-1.361.
17. Chalmers TC, Frank CS, Reitman D. Minimizing the three stages of puculos de metodología de investigación publicados en el Briblication bias JAMA 1990; 263: 1-392-1.395.
tish Medical JournaP3. El legado de Torn Chalmers a la in18. Chalmers TC. La disminución del sesgo en la publicación de los ensayos
vestigación clínica ha quedado descrito en publicaciones
clínicos. Med Clin (Barc) 1992; 98: 305-307.
19. Sacks H, Chalmers TC, Smith H Jr. Randomized versus historical conrecientes, en las que se resumen sus experiencias y visiones
trols
clinical trials. Am J Med 1982; 72: 233-239.
en las áreas del metaanálisis y de los ensayos c l í n i ~ o s ~ ~ - ~ 20.
~ . SacksforHS,
Chalmers TC, Smith H Jr. Sensitivity and specificity of clinical
Para aquellos profesionales que tuvimos la suerte de trabatrials. Randomized v historical controls. Arch lntern Med 1983; 143:
jar con Torn Chalmers, es la faceta de mentor la que desta753-755.
11--
I.it I:I(::NA
?!
22
23
74
25.
26.
27.
1
CLlNlCA VOL. 109 NUM. 1 1 1997
Ctialiiic-rs TC. Srnith H Jr. Rlackburn B. Silverman U, Schroeder U, Reitniaii D. Arnbroz A. A method for assessing the quality of a randomized
coiitrol trial Control Clin Trials 1981; 2: 31-49.
Liberaii A. Himel HN, Chalmers TC. A quality assessment of randomized
control trials of primary treatment of breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4:
942-951.
Sacks HS, Berrier J, Reitman D, Ancona-Berk VA, Chalmers TC. Metaanalysis ol randomized controlled trials. N Engl J Med 1987; 316: 450-455.
Chalmers TC. Randomization: ~ e r i i sand problems. N Engl .J Med 1975;
292: 1.036-1.039
Chalrners TC. Randomization of the first patient. Med Clin North Am
1975; 59: 1.035-1.038.
Chalmers TC. Randomize the first patient! N Engl J Med 1975; 296: 107.
Chalmers TC. The need for early randomization in the development of
new drugs for AIDS. J Acquir lmmune Defic Syndr 1990; 3: (Supl 2):
ln.lF,
.u .d.
28. Friedman J, Chalmers TC, Smit H Jr, Kuebler RR. The importante of
beta, type II error and sample size in the design and interpretation of the
randornized control trial. N Engl J Med 1978; 299: 690-694.
29. Chalmers TC, Lau J. Meta-analysis stimulus for changes in clinical trials.
Stat Meth Med Res 1993; 2: 161-172.
30. Chalme6 TC, Mata RJ, Smith H Jr, Kunzler AM. Evidence favoring the
use of anticoagulants in the hospital phase of acute rnyocardial infarction. N Engl J Med 1977; 297: 1.091-1.096.
31. L~auJ, Antman EM, Jimenez Silva J, Kupelnick U, Mosteller F. Chalmers
TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 248-254.
32. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of meta-analyses of randomized control trials and recommendations of clinical experis: treatrnents for myocardial infarction.
JAMA 1992; 268: 240-248.
33. Chalmers 1, Altman DG. Systematic reviews. Londres: BMJ Publishing
Group. 1995 [libro dedicado a Thomas C. Chalrnersl.
34. Chalmers TC, Lau J. Meta-analysis stimulus for changes in clinical trials.
Stat Meth Med Res 1993; 2: 161-172.
35. Chalmers TC. lrnplications of meta-analysis: need for a new generation
of randomized control trials. En: McCormick KA, Moore SR, Siegel RA,
editores Clinical practice guideline development. Methodology perspectives. U.S. Department of Health aiid Hurnan Cervices. Public Health Services. Agency lor Health Care Policy and Research. November 1994.
AIHCPR Pub. N.O 95-0009.
36. Jovell AJ, Navarro-Rubio MD, Chalmers TC. El metode de la metaanalisi
en I'avaluació de tecnologies mediques. Salut Catalunya 1995; 9: 61-64.
37. Lau J, Chalmers TC. The rational use of therapeulic drugs in the 21st
century. lmportant lessons from curnulative meta-analyses of randomized control trials. lnter J Technol Assess Health Care 1995; 11: 509577
38. ~-ul;ow C. Tributes to Thomas Chalmers. Ann lntern Med 1996; 124:
696.
39. Begley S. Is science censored? ldeology may influence what studies get
published. Newsweek, 14 de septiembre de 1992; 63.
40. Morris RD, Audet AM, Angelillo IF, Chalmers TC, Mosteller F. Chlorination, chlorination by-products and cancer: a meta-analysis. Am J Pub
Health 1992; 82: 955-963.