Evolución de la epilepsia en gestaciones sucesivas

Originales
M. I. Pérez López-Fraile1
J. Castrillo Rubio2
A. M. Güallar Labrador2
A. Oliveros Juste1
Evolución de la epilepsia
en gestaciones sucesivas
Servicios de 1Neurología y
de Laboratorio de Bioquímica y
2Medicina Nuclear
Hospital Universitario Miguel Servet
Zaragoza
Palabras clave:
Embarazos sucesivos. Epilepsia. Frecuencia. Pronóstico.
Evolution of epilepsy in successive pregnancies
Introduction. Hormonal and metabolic factors related
to pregnancy itself are considered to increase the likeli­
hood of seizure recurrence. If so, we should expect a similar
evolution of epilepsy in a subsequent pregnancy. We in­
vestigated differences in evolution of non-gestational epi­
lepsy in each pregnancy of women suffering from epilepsy.
Methods. A prospective study was conducted in or­
der to compare seizure frequency in two successive preg­
nancies of more than 36 weeks duration in 12 patients.
Improvement/worsening is defined as a change of ± 50 %
in the number of seizures regarding that which occurred
within the previous eleven months.
Results. Twelve epileptic women were studied dur­
ing two subsequent pregnancies. Eight of them took the
same antiepileptic treatment for both pregnancies and
one took no antiepileptic drug. Three worsened in the
first pregnancy and two in the second. Seven patients
had the same seizure frequency during both pregnancies.
The total plasma antiepileptic concentrations tended to
decline with the same proportion in both pregnancies if
the dose remained unchanged. We observed no differen­
ces in mean hormone plasma concentrations for each
quarter, within subsequent pregnancies.
Conclusion. Except for one case with drug-resistant
epilepsy, we found that the reason for the discrepancy in
the frequency of the seizure between two successive
pregnancies in the same patient was a sharp or rapid
change in antiepileptic drug dose or non-compliance. In
well controlled epileptic women a consistent evolution
of epilepsy should be expected in a subsequent preg­
nancy, if adequate treatment is maintained.
Key words:
Pregnancy. Subsequent. Epilepsy. Frecuency. Prognosis.
Neurología 2004;19(6):301-306
Este trabajo fue presentado parcialmente en el 5th European Congress on Epileptology.
Madrid, 6-10 octubre 2002.
43
Correspondencia:
M.a Isabel Pérez López-Fraile
Servicio de Neurología
Hospital Universitario Miguel Servet
P.º Isabel la Católica, 1-3
50009 Zaragoza
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 13-11-03
Aceptado el 13-1-04
INTRODUCCIÓN
Más de la mitad de las pacientes epilépticas no sufre
modificación en la frecuencia de las crisis durante el perío­
do gestacional, pero en un 17-37 % de estas mujeres1-5 se
Neurología 2004;19(6):301-306
Introducción. Se ha sugerido que factores hormonales
y metabólicos propios de la gestación pueden aumentar la
susceptibilidad a las crisis durante el embarazo. Si así fuese
cabría esperar una evolución similar de la epilepsia en las
distintas gestaciones de una misma mujer. En este trabajo
analizamos el comportamiento de la epilepsia no gestacio­
nal en embarazos sucesivos.
Métodos. Es un estudio prospectivo, en el que se analiza la
frecuencia de crisis epilépticas en dos embarazos sucesivos de
más de 36 semanas de duración en 12 pacientes. En el protoco­
lo de estudio se define como empeoramiento o mejoría un
cambio en el número de crisis de ± 50 % respecto al número de
crisis padecidas en los 11 meses previos a la concepción.
Resultados. Ocho de las pacientes recibían el mismo trata­
miento antiepiléptico en los dos embarazos estudiados y una
no tomó medicación en ninguno de ellos. Tres pacientes sufrie­
ron empeoramiento respecto a la frecuencia previa en la pri­
mera gestación y dos en la segunda. Siete pacientes tuvieron la
misma frecuencia de crisis en ambas gestaciones. Los niveles
plasmáticos totales de antiepilépticos tienden a descender en
proporción similar en ambas gestaciones si se mantiene la mis­
ma dosis. No hemos observado diferencias en las concentracio­
nes hormonales medias en los tres trimestres en ambos emba­
razos, tengan las pacientes crisis o permanezcan asintomáticas.
Conclusiones. En esta serie, con excepción de un caso
de epilepsia farmacorresistente, la causa de la discrepancia
en la frecuencia de crisis entre dos gestaciones sucesivas de
una misma paciente es una modificación brusca o rápida del
régimen terapéutico. En mujeres con epilepsia bien contro­
lada puede esperarse una evolución concordante en gesta­
ciones sucesivas si se mantiene el tratamiento adecuado.
301
M. I. Pérez López-Fraile, et al.
Evolución de la epilepsia en gestaciones sucesivas
observa un aumento de la frecuencia de crisis durante el
embarazo. Se ha sugerido que factores hormonales y meta­
bólicos propios de la gestación podrían aumentar la suscep­
tibilidad a las crisis en determinadas mujeres en razón del
balance neto entre el efecto proconvulsivo de los estróge­
nos y anticonvulsivo de la progesterona6-8 y de las alte­
raciones en la farmacocinética de los fármacos antiepilépti­
cos (FAE)9-11. Si así fuese cabría esperar una evolución simi­
lar de las crisis en distintas gestaciones de una misma pa­
ciente.
programado previamente su reducción. Siempre se entregó al
tocólogo una pauta personalizada de administración de FAE
por vía parenteral para iniciar el tratamiento en caso de que
se presentasen crisis intraparto o para la administración de
dosis aisladas por vía parenteral si la paciente no pudiese por
alguna razón tomar el FAE por vía oral ese día. Si no existía
preparado comercial para la administración parenteral del
mismo FAE, se pautaba otro que pudiera aumentar su con­
centración o prolongar su vida media (valproato si tomaba
lamotrigina)13,15.
En un estudio retrospectivo de mujeres multíparas con
epilepsia «gestacional» (esto es, que sufren crisis únicamente
durante el embarazo) realizado hace más de 25 años, Knigth
y Rhind12 no observaron un patrón uniforme de recurrencia
de crisis en cada gestación. En este trabajo analizamos el
comportamiento de la epilepsia no gestacional en embara­
zos sucesivos.
La madre y el recién nacido fueron explorados en las
24-48 h siguientes al parto y al final del puerperio, ajustán­
dose la dosis de FAE en la madre en esta última visita si era
preciso.
PACIENTES Y MÉTODOS
Desde 1987 hemos hecho un seguimiento de la evolu­
ción de la epilepsia durante la gestación de acuerdo con un
protocolo que se describe en una publicación anterior13. Las
pacientes son informadas en la primera consulta sobre la
evolución esperada de su epilepsia según datos de la litera­
tura médica.
Neurología 2004;19(6):301-306
Si la consulta es preconcepcional y la paciente no tiene
crisis se evalúan los riesgos/beneficios14 de una retirada
progresiva del FAE que toma en monoterapia o del paso a
ésta si recibiese más de un fármaco. Tras el análisis de nues­
tros primeros 45 casos15 desaconsejamos la retirada total
del FAE en epilepsias sintomáticas o si existiese el antece­
dente de recurrencia de crisis en intentos previos de suspen­
sión de medicación por indicación médica, salvo que el ries­
go teratógeno sea elevado (una gestación previa con
malformación).
302
Si la primera consulta se produce con gestación en cur­
so, pero aún durante el período embrionario la paciente es­
tá asintomática y opta por disminuir el riesgo teratógeno, se
intenta reducir las dosis elevadas de medicación a la dosis
mínima eficaz, restaurando las dosis previas al comienzo del
segundo trimestre. Si ya se hubiese completado el período
embrionario desaconsejamos reducir la medicación y se pro­
pone distribuir la dosis total de valproato o carbamazepina
en tres tomas al día. También se propone administrar la la­
motrigina en tres tomas al día si la dosis previa total es baja
dado el aumento precoz de aclaramiento de este FAE duran­
te el embarazo.
Las revisiones clínicas y determinaciones de albúmina y
de niveles plasmáticos totales de FAE se programaron en la
12, 26 y 36 semana o mensualmente según el número de cri­
sis. Solamente se modificó la dosis si la frecuencia de crisis así
lo aconsejaba o para restaurar la dosis previa si se había
Se consideró modificación de frecuencia una variación
en ± 50 % de crisis durante el embarazo y 40 días posparto
respecto al número de crisis sufridas en los 11 meses previos
a la gestación. La frecuencia previa se estableció con los da­
tos aportados por la paciente y la revisión del historial clíni­
co del centro de especialidades y la frecuencia gestacional
por el calendario de crisis.
De las 87 pacientes que han cumplido el protocolo de
visitas establecido, 17 mujeres consultaron y han sido con­
troladas en dos a cinco embarazos sucesivos. Cinco de ellas
no están incluidas en este trabajo porque una a tres de las
gestaciones siguientes han tenido una duración inferior a
36 semanas, y por ello no resultaban comparables los perío­
dos gestacionales.
Las 12 pacientes objeto de este estudio eran primíparas
en el primer embarazo controlado en nuestra consulta. En el
segundo embarazo objeto de este estudio 10 eran secundí­
paras y en las otras dos se trataba del tercer y quinto emba­
razo, respectivamente. El intervalo entre ambas gestaciones
osciló entre 11 y 84 meses (media: 52,08 ± 21,54).
La edad media de las pacientes en el primer embarazo
fue de 27 años (límites: 23-31) y de 31 años (límites: 26-36)
en el segundo.
RESULTADOS
Ocho de las 12 pacientes, siguieron el mismo trata­
miento antiepiléptico en los dos embarazos estudiados: 4 fe­
nobarbital, 2 valproato y 1 carbamazepina en monoterapia
y 1 fenobarbital más valproato en biterapia (tabla 1). Una
paciente no tomó FAE en ninguno de los 2 embarazos. En
las 3 pacientes restantes se había sustituido en los meses o
años previos a la segunda gestación el FAE inicial por lamo­
trigina.
De las pacientes que tomaban el mismo FAE en ambas
gestaciones (tabla 2), 3 sufrieron empeoramiento en el primer
embarazo; una, tras reducción rápida de valproato y aumento
44
M. I. Pérez López-Fraile, et al.
Tabla 1
Evolución de la epilepsia en gestaciones sucesivas
Datos clínicos, dosis y niveles plasmáticos de fármacos antiepilépticos en cada gestación
FAE, 1ª G
(mg/dl)
Caso
Etiología
Crisis
4
Idiopática
Generalizadas
Sintomática
Criptogénica
Idiopática
Idiopática
Sintomática
Idiopática
Sintomática
Idiopática
Idiopática
Criptogénica
Idiopática
Generalizadas
Parciales
Generalizadas
Generalizadas
PSG
Generalizadas
PSG
Generalizadas
Generalizadas
PSG
Generalizadas
10
16
18
19
24
40
42
46
52
58
66
NP FAE, 1ª G
PB 125-150/150
VPA 1.200-600/600
PB 100/0
PB 100
CBZ 400
VPA 700
CBZ 1.000
PB 100
PB 100
VPA 1.500
PB 100
PHT 250
NO
ST/T
ST
ST/0
T
0/T
ST
T
T
ST
T
T
ST
—
FAE, 2ª G
(mg/dl)
NP FAE, 2ª G
Frecuencia de crisis
en dos gestaciones
PB 100
VPA 1200
PB 100/150
PB100/125
CBZ 500
VPA 400
LTG 200/325
LTG 75/100
PB 75
VPA 1400
PB 75
LTG 100
NO
T/ST
ST
T
T/T
T
ST
ST/T
T/T
ST
T
ST
T
—
Distinta
Distinta
Igual
Distinta
Igual
Distinta
Igual
Igual
Igual
Igual
Distinta
Igual
FAE: fármacos antiepilépticos; G: gestación; NP: niveles plasmáticos totales; PSG: parciales secundariamente generalizadas; PB: fenobarbital; VPA: valproato; CBZ: carba­
mazepina; PHT: fenitoína; LTG: lamotrigina; ST: subterapéuticos; T: terapéuticos; /: separa datos referentes a la primera y segunda mitad de la gestación.
Tabla 2
Caso
Frecuencia de crisis en embarazos
sucesivos bajo tratamiento con el
mismo fármaco antiepiléptico
Frecuencia Crisis
previa
1ª G
4
SC
3
10
SC
Status
16
6
1
18
SC
3
19
42
46
52
66
SC
1
SC
1
SC
SC
SC
SC
SC
SC
Modificación
1ª G
∆
reducción VPA
∆
suspensión PB
↓
∆
suspensión prec.*
=
↓
=
↓
=
Frecuencia Crisis Modificación
previa
2ª G
2ª G
3
SC
↓
SC
SC
=
Los niveles plasmáticos totales de FAE estaban en el
rango terapéutico en 5 pacientes en el primer embarazo y
en 7 durante el segundo en el primer trimestre. En los casos
que mantuvieron la misma dosis de FAE se apreció un des­
censo de la concentración total plasmática en el segundo o
tercer trimestre. El grado y perfil temporal de este descenso
Tabla 3
Caso
SC
1
1
1
∆ contusión
craneal
=
SC
SC
SC
SC
SC
SC
SC
SC
SC
SC
=
=
=
=
=
G: gestación; SC: sin crisis; * suspensión preconcepcional de FAE; ∆: incremen­
to; ↓: disminución.
45
De las 3 gestantes tratadas con distinto FAE (tabla 3), 2
sufrieron empeoramiento en la segunda gestación: una de
ellas padecía una epilepsia que posteriormente se identificó
como farmacorresistente y la otra tuvo una crisis aislada el
día antes del parto por olvido de la dosis de medicación.
24
Frecuencia
previa
Frecuencia de crisis en embarazos
sucesivos bajo tratamiento con
distintos fármacos antiepilépticos
Crisis Modificación Frecuencia
1ª G
1ª G
previa
2/mes
2/mes
2/día
2/día
(catamenial)
40
SC
SC
58
1
SC
Crisis
2ª G
Modificación
2ª G
∆
FAE
resistente
=
∆
Olvido de
dosis antes
del parto
=
4-5/día
4-5/día +
CPSG
=
↓
SC
SC
SC
1
Neurología 2004;19(6):301-306
de fenobarbital en el primer mes gestacional; otra que quedó
embarazada al mes siguiente de suspender tratamiento con
carbamazepina y la tercera por suspensión de fenobarbital en
el embarazo pretérmino. En la segunda gestación una pacien­
te con epilepsia sintomática sufrió una crisis aislada tras una
contusión leve craneal.
G: gestación; SC: sin crisis; CPSG: crisis parciales secundariamente generaliza­
das; ∆: incremento; ↓: disminución.
303
M. I. Pérez López-Fraile, et al.
Evolución de la epilepsia en gestaciones sucesivas
120
Valproato y fenobarbital en gestaciones sucesivas
mg/l
70
100
60
80
mg/ml
50
40
30
60
40
20
20
10
0
0
I
II
Trimestre
III
P
HM
RC-1
HM2
RC-2
I
son similares en embarazos sucesivos bajo tratamiento con
el mismo FAE, salvo que se reinstauren dosis previas en el
segundo trimestre (fig. 1, caso HM).
En el conjunto de los primeros embarazos estudiados
las medias del cociente progesterona/estradiol fueron de
31,39 ± 25,03 en el primer trimestre, 16,41 ± 10,79 en el se­
gundo y de 16,34 ± 10,13 en el tercero. En el conjunto de los
embarazos siguientes de las mismas pacientes las medias
fueron 19,91 ± 9,34 en el primer trimestre, 15,86 ± 8,32 en el
segundo y 21,33 ± 13,26 en el tercero. Las concentraciones
medias de estradiol mostraron mayores diferencias entre el
primer y segundo embarazo (fig. 2) que las de progesterona
8.000
pg/ml
Ib
IIb
IIIb
Sí
Figura 3
Concentraciones medias de progesterona
en cada trimestre de las dos gestaciones estudiadas en pa­
cientes con crisis (línea gris) o sin crisis (línea negra).
(fig. 3). No se aprecian diferencias en las concentraciones
medias de ambas hormonas en los dos grupos de embarazos
estudiados, tengan las pacientes crisis o estén asintomáticas.
DISCUSIÓN
Con la información disponible en la literatura no pode­
mos hacer una estimación pronóstica del comportamiento
de las crisis en ulteriores embarazos de mujeres que hayan
tenido previamente una gestación bajo tratamiento antiepi­
léptico. Algunos de los más recientes estudios prospectivos
publicados sobre la frecuencia gestacional de crisis3,16 inclu­
yen pacientes con seguimiento udurante dos o tres embara­
zos, pero no aportan datos concretos sobre la frecuencia
comparativa de las crisis en ellos.
Knight y Rhind12 habían observado en un estudio re­
trospectivo que en 12 de 25 multíparas el comportamiento
de las crisis era similar en la siguiente gestación, mientras
que el patrón de frecuencia era inconsistente en las otras
13 pacientes.
10.000
Neurología 2004;19(6):301-306
III
No
Figura 1
Niveles plasmáticos de valproato (arriba) y de
fenobarbital (abajo) en dos gestaciones bajo el mismo fármaco
antiepiléptico: casos 46 (RC) y 16 (HM). Obsérvese el aumento
del nivel plasmático de fenobarbital en el segundo embarazo del
caso 16 (HM), coincidiendo con la reinstauración de dosis pre­
gestacionales de fenobarbital al final del segundo trimestre.
304
II
6.000
4.000
2.000
0
I
II
III
No
Ib
IIb
IIIb
Sí
Figura 2
Concentraciones medias de estradiol en ca­
da trimestre de las dos gestaciones estudiadas en pacientes
con crisis (línea gris) o sin crisis (línea negra).
Remillard et al.17, en un estudio prospectivo, hicieron
un seguimiento de 10 mujeres en más de un embarazo; en
9 de ellas el efecto de la gestación en la frecuencia de los lla­
mados «ataques mayores» fue similar en embarazos sucesi­
vos. De las 66 pacientes estudiadas por Gjerde et al.2
10 fueron atendidas en 2 o 3 embarazos. En 4 de ellas
(9 embarazos) la frecuencia de crisis no se modificó en nin­
guna de las gestaciones; en otras 4 pacientes (9 embarazos)
la frecuencia aumentó en uno y no se modificó en los otros,
mientras que en 2 pacientes (4 embarazos) la frecuencia
disminuyó en uno y no se modificó en el otro.
En ninguna de estas publicaciones se aportan datos so­
bre el tipo de epilepsia, número de crisis que padecen las
46
Evolución de la epilepsia en gestaciones sucesivas
pacientes, ni del tratamiento antiepiléptico que seguían en
cada gestación.
En nuestra serie, en la que 7 pacientes estaban asinto­
máticas y 3 habían tenido una crisis única en los 11 meses
previos a la concepción, 3 pacientes sufrieron un empeora­
miento durante la primera gestación. En 2 mujeres el em­
peoramiento guarda estrecha relación temporal con una re­
ducción rápida de la dosis de FAE: en el caso 4 se redujo la
dosis de valproato al 50 %, aumentando la de fenobarbital
que tomaba en biterapia al confirmar el embarazo, y el caso 10
suspendió el fenobarbital en la semana 36 de gestación, al
tiempo que recibía tratamiento antibiótico por infección uri­
naria. En el caso 18 se había procedido a suspender el trata­
miento en los 2 meses previos a la concepción, reapareciendo
crisis en el sexto mes de embarazo. En el resto de las pacien­
tes mejoró o no se modificó la frecuencia de las crisis.
Durante la segunda gestación 2 pacientes previamente
asintomáticas tuvieron una sola crisis, inmediata a una contu­
sión craneal en el caso 16 y por olvido de la toma de FAE en el
día previo al parto en el caso 58. La única paciente en la que la
frecuencia de las crisis empeoró significativamente en el se­
gundo embarazo padecía una epilepsia ulteriormente conside­
rada como farmacorresistente y controlada tras cirugía.
Aunque respecto a la frecuencia preconcepcional de las
crisis solamente encontramos concordancia de cambio de
frecuencia en dos gestaciones sucesivas en 4 pacientes, en
términos absolutos 7 de las gestantes tienen el mismo núme­
ro de crisis en ambas gestaciones; 5 de ellas en tratamiento
con el mismo FAE y una sin tratamiento antiepiléptico.
El comportamiento de los niveles plasmáticos totales
durante el embarazo en este grupo de pacientes coincide
con el descrito en la literatura16,18-23 . Pero además observa­
mos que el descenso de los niveles plasmáticos totales de
FAE es similar en grado y perfil temporal en gestaciones su­
cesivas si se mantiene la misma dosis. Durante este período
y en epilepsias bien controladas previamente, a pesar de
mantener concentraciones totales subterapéuticas de FAE,
la mayoría de las pacientes no sufren incremento del núme­
ro de crisis.
47
En mujeres con epilepsia catamenial se ha demostrado
que las crisis son más frecuentes en los días del ciclo mens­
trual, en los que la concentración de estradiol respecto a la
de progesterona es elevada24. Durante el embarazo la con­
centración total de ambas hormonas está aumentada, pero
rara vez el cociente o la relación entre ambas es de una
magnitud semejante a la observada en el ciclo menstrual. La
relación entre concentración total de estradiol y de proges­
terona y un cambio de frecuencia de las crisis en el embara­
zo ha sido estudiada por varios autores en gestaciones aisla­
das con resultados dispares25-27. En los trabajos de Specchio
et al.26 y de Bag et al.27 no se detecta relación de un deter­
minado rango de cociente progesterona/estradiol con la re­
currencia o no de crisis, y así ocurre en nuestros casos.
En 7 de las pacientes en que pudimos determinar las con­
centraciones hormonales en los 3 trimestres de ambos emba­
razos, no apreciamos diferencias aparentes entre ellos. En el
conjunto de los embarazos estudiados los valores del cociente
progesterona/estradiol muestran tal dispersión que no es posi­
ble hacer valoración alguna sobre una hipotética correlación
con la evolución de las crisis, dado el número de gestaciones
analizadas. De modo que, con excepción del caso de epilepsia
farmacorresistente, la causa de la discrepancia en la incidencia
de las crisis entre dos gestaciones consecutivas de una misma
paciente es una modificación del régimen terapéutico.
Se requieren estudios con series más largas de pacientes
para determinar si, como se aprecia en nuestros casos, en
mujeres con epilepsia bien controlada puede esperarse una
evolución concordante en gestaciones sucesivas si se man­
tiene el tratamiento adecuado.
Dada la baja tasa de embarazos por mujer en la actuali­
dad y el largo período de observación que este tipo de in­
vestigación requiere, este estudio habrá de ser necesaria­
mente prospectivo pero multicéntrico.
BIBLIOGRAFÍA
1. Sabers A, aRogvi-Hansen B, Dam M, Fischer-Rasmussen W, Gram
L, Hansen M, et al. Pregnancy and epilepsy: a retrospective study
of 151 pregnancies. Acta Neurol Scand 1998;97:164-70.
2. Gjerde IO, Strandjord RE, Ulstein M. The course of epilepsy du­
ring pregnancy: a study of 78 cases. Acta Neurol Scand 1988;
78:198-205.
3. Tanganelli P, Regesta G. Epilepsy, pregnancy, and major birth
anomalies: an Italian prospective, controlled study. Neurology
1992;42(Suppl 5):89S-93S.
4. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, Battino D, Cusi C, Beck-Man­
nagetta G, et al. Change of seizure frequency in pregnant epi­
leptic women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46:751-5.
5. Bardy AH. Incidence of seizures during pregnancy, labor and
puerperium in epileptic women: a prospective study. Acta Neu­
rol Scand 1987;75:356-60.
6. Klein P, Herzog A. Hormonal effects on epilepsy in women. Epi­
lepsia 1998;39(Suppl 8):S9-S16. 7. Ramsay RE. Effect of hormones on seizure activity during preg­
nancy. J Clin Neurophysiol 1987;4:23-5.
8. Morán MH, Smith SS. Progesterone withdrawal I: pro-convul­
sant effects. Brain Res 1998;807:84-90.
9. Nau H, Schmidt-Gollwitzer M, Kuhnz W, Koch S, Helge H, Ra­
ting D. Antiepileptic drug disposition, protein binding, and es­
tradiol/progesterone serum concentration ratios during preg­
nancy. En: Porter RJ, Ward AA Jr, Mattson RH, Dam M, editores.
Advances in epileptology. XV th Epilepsy International Sympo­
sium. New York: Raven Press, 1984; p. 239-49.
10. Loebstein R, Lalkin A, Koren G. Pharmacokinetic changes during
pregnancy and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 1997;
33:328-43.
11. Bologa M, Tang B, Klein J, Tesoro A, Koren G. Pregnancy-indu­
ced changes in drug metabolism in epileptic women. J Pharma­
col Exp Ther 1991;257:735-40.
Neurología 2004;19(6):301-306
M. I. Pérez López-Fraile, et al.
305
M. I. Pérez López-Fraile, et al.
Evolución de la epilepsia en gestaciones sucesivas
19. Yerby MS, Friel PN, McCormick K. Antiepileptic drug disposition
during pregnancy. Neurology 1992;42(Suppl 5):S12-6.
20. Tomson T, Öhman I, Vitols S. Lamotrigine in pregnancy and lac­
tation: a case report. Epilepsia 1997;38:1039-41.
21. Rambeck B, Kurlemann G, Stodieck SRG, May TW, Jürgens U. Con­
centrations of lamotrigine in a mother on lamotrigine treatment
and her newborn child. Eur J Clin Pharmacol 1997;51:481-4.
22 Pérez López-Fraile MI. Concentraciones plasmáticas de lamotri­
gina durante el embarazo. Rev Neurol 1998;26(Suppl)153:S821.
23. Tran TA, Leppik IE, Blesi K, Sathanandan ST, Remmel R. Lamotri­
gine clearance during pregnancy. Neurology 2002;59:251-5.
24. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epi­
lepsy. Epilepsia 1997;38:1082-8.
25. Ramsay RE, Perchalski RJ, Resillez M, Cohen H. Changes in hor­
mone levels and anticonvulsant metabolism during pregnancy.
En: Porter RJ, Ward AA Jr, Mattson RH, Dam M, editores. Advan­
ces in epileptology. XVth Epilepsy International Symposium.
New York: Raven Press, 1984; p. 233-7.
26. Specchio LM, La Neve A, Ostillio G, Lanzi C, Fanizza G. Frequen­
za delle crisi epilettiche durante la gravidanza in un’osservazio­
ne prospettica. Boll Lega It Epil 1989;66/67:299-301.
27. Bag S, Behari M, Ahuja GK, Karmarkar MG. Pregnancy and epi­
lepsy. J Neurol 1998;236:311-3.
Neurología 2004;19(6):301-306
12. Knight AH, Rhind EG. Epilepsy and pregnancy: a study of 153
pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975;16:99-110.
13. Pérez López-Fraile MI. Epilepsia y embarazo: bases de una pro­
puesta de estrategia terapéutica. Tesis doctoral. Universidad de
Zaragoza, 1990.
14. Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of
antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology 1994;44:
601-8.
15. Pérez López-Fraile I, Castrillo Rubio J, Oliveros Juste A. Evolu­
ción de la epilepsia durante el periodo gestacional: estudio
prospectivo en 45 gestantes. Neurología 1994;9:141-7.
16. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. Epilepsy and preg­
nancy: a prospective study of seizure control in relation to free
and total plasma concentrations of carbamazepine and pheny­
toin. Epilepsia 1994;35:122-30.
17. Remillard G, Dansky L, Andermann E, Andermann F. Seizure fre­
quency during pregnancy and the puerperium. En: Janz D,
Dam M, Richens A, Bossi L, Helge H, Schmidt D, editores. Epi­
lepsy, pregnancy and the child. New York: Raven Press, 1982;
p. 15-26.
18. Chen SS, Perucca E, Lee JN, Richens A. Serum protein binding
and free concentration of phenytoin and phenobarbitone in
pregnancy. Br J Clin Pharmac 1982;13:547-52.
306
48