Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda

Revisiones contemporáneas en medicina cardiovascular
Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda
Marco Guazzi, MD, PhD, FACC; Barry A. Borlaug, MD, FACC
L
a hipertensión pulmonar (HP) debida a una cardiopatía
izquierda, clasificada como grupo 2 según la clasificación
de Dana Point de 2008, se considera la causa más frecuente de
HP y se asocia a una morbilidad y mortalidad elevadas. Los
estudios epidemiológicos de la HP de grupo 2 son menos exhaustivos que los existentes para causas más minoritarias de
HP, como las vasculopatías pulmonares aisladas, pero la atención prestada a esta entidad está aumentando rápidamente. La
HP de grupo 2 puede deberse a una elevación distal pasiva de
las presiones del corazón izquierdo o a una combinación
de esto último con patologías arteriolares pulmonares. La mejora del conocimiento sobre las alteraciones de la estructura y
la función pulmonares que dan lugar a la HP debida a cardiopatía izquierda es esencial para reducir la morbimortalidad de
la insuficiencia cardiaca. En esta revisión, se examinan la epidemiología, la patogenia, los métodos diagnósticos, los modelos hemodinámicos y los ensayos clínicos existentes sobre
la insuficiencia cardiaca complicada con una HP de grupo 2,
y se comentan también las nuevas estrategias terapéuticas que
se están investigando en la actualidad o que parecen prometedoras para el futuro.
a un valor normal de la presión capilar pulmonar enclavada;
(PCPE; ≤ 15 mmHg; Tabla)8. Este tipo de HP se ha denominado históricamente hipertensión arterial pulmonar (HAP), ya
que el proceso patológico se encuentra a nivel de la vasculatura pulmonar. En esta revisión, utilizamos el término HP para
referirnos a cualquier elevación de la presión arterial pulmonar media hasta un valor ≥ 25 mmHg, y designamos como
HAP la HP de grupo 1. En guías previas se había indicado
que un aumento de la presión arterial pulmonar media hasta
un valor ≥ 30 mmHg con el ejerciciotambién era diagnóstico
de HAP, pero un reciente metanálisis ha puesto de manifiesto
que el envejecimiento normal puede asociarse a una elevación
significativa de la presión arterial pulmonar (PAP) durante el
ejercicio9,10, incluso en ausencia de toda enfermedad manifiesta. Las guías actualizadas han eliminado este criterio del
ejercicio para la HAP, aunque estudios recientes realizados en
pacientes con disnea inexplicada han demostrado que la elevación de la PAP durante el ejercicio puede ser un indicador
importante de la presencia de una IC subyacente, lo cual sugiere un papel importante de la evaluación hemodinámica durante el ejercicio en la evaluación de una posible ICFEp11,12.
La característica hemodinámica clave que diferencia la
HP de grupo 2 de los demás tipos, es la elevación de la PCPE
(> 15 mmHg; Tabla). Los pacientes con HP de grupo 2 pueden
presentar una elevación de la PAP y ausencia o mínimo incremento del gradiente transpulmonar (GTP: PAP media-PCPE
≤ 12–15 mmHg). En estas circunstancias (a las que a menudo
se denomina forma pasiva o postcapilar), la HP es simplemente
un reflejo del aumento de las presiones cardiacas izquierdas distales, y la resistencia vascular pulmonar (RVP) es normal. Los
pacientes con HP de grupo 2 pueden presentar una progresión
a una fase de HP reactiva, con un aumento del GTP y la RVP.
A esta forma de HP de grupo 2 se la denomina a menudo forma
precapilar o mixta. Por razones que continúan sin estar claras,
algunos pacientes no muestran una progresión con desarrollo
de una vasoconstricción pulmonar reactiva intensa, a pesar de
la presencia de una IC avanzada crónica1. Dado que el GTP
depende del flujo (y varía en relación directa con el gasto cardiaco, GC), algunos autores prefieren utilizar la RVP (definida
como GTP/GC) como medio para diferenciar la forma pasiva
Definiciones
El interés por la HP del grupo 2 ha estado limitado históricamente a la valvulopatía mitral y a las fases avanzadas de
la insuficiencia cardiaca (IC), en las que las manifestaciones
clínicas del fallo ventricular derecho (VD) comportan un pronóstico extremadamente desfavorable1–3. La identificación
clínica de la HP de grupo 2 se ha ampliado, y estudios recientes han indicado que el aumento de las presiones arteriales
pulmonares en reposo y con ejercicio puede producirse de manera asociada al envejecimiento normal4,5 y que los pacientes
con IC y una fracción de eyección preservada (ICFEp) muestran también con frecuencia una HP6.
Aunque se cree que la cardiopatía izquierda constituye la
forma más frecuente de HP, los datos epidemiológicos existentes al respecto son menos abundantes en este grupo de pacientes en comparación con otros7. Las guías europeas más
recientes definen la HP de grupo 1 como una elevación crónica de la presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg asociada
Heart Failure Unit, Cardiology, I.R.C.C.S., Policlinico San Donato, Department of Medical Sciences, University of Milano, San Donato Milanese,
Milán, Italy (M.G.); y Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic, Rochester, MN (B.A.B.).
Remitir la correspondencia a Marco Guazzi, MD, PhD, FACC, Heart Failure Unit, Cardiology, I.R.C.C.S., Policlinico San Donato, Department of
Medical Sciences, University of Milano, Piazza Malan 1 20097, San Donato Milanese, Milano, Italia. Correo electrónico [email protected]
(Traducido del inglés: Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease. Circulation. 2012;126:975-990.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a la versión original de Circulation en http://circ.ahajournals.org 25
DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.085761
26 Circulation Enero, 2013
Tabla. Clasificación hemodinámica de la hipertensión pulmonar
Grupo de
pacientes
Normal*
PAP media
(mmHg)
PCPE
(mmHg)
GTP
(mmHg)
RVP (mmHg/L
por min)
14 3
8 3
6 2
0,9 0,4
HP de grupo 1†
25
15
12 y 15‡
2,5 y 3,0‡
HP de grupo 2,
pasiva†
25
15
12 y 15‡
2,5 y 3.0‡
HP de grupo 2,
reactiva†
25
15
12 y 15‡
2,5 y 3,0‡
HP indica hipertensión pulmonar; PAP, presión arterial pulmonar; PCPE, presión
capilar pulmonar enclavada; GTP, gradiente transpulmonar; y RVP, resistencia
vascular pulmonar.
*Datos tomados de Kovacs y cols.9,10
†Datos tomados de Galiè y cols.8
‡Los valores de partición para GTP y RVP utilizados para estas definiciones han
sido diferentes en los distintos estudios y en este momento no hay una evidencia sólida que respalde un determinado valor de partición frente a los demás.
de la reactiva. El documento de consenso más reciente sobre la
HP de American College of Cardiology Foundation/American
Heart Association no incluyó la RVP > 3 unidades Wood (UW)
en la definición de la HP de grupo 1, aunque ello ha sido motivo
de controversia13. Una de las ventajas del uso de la RVP en vez
del GTP es que introduce una normalización respecto al flujo
sanguíneo. Como inconveniente hay que mencionar que cualquier error en el que se incurra al determinar el GC afectará al
valor calculado de la RVP. Esto puede llegar a ser bastante importante en los estados de bajo gasto cardiaco que se observan
con frecuencia en la IC.
El empleo generalizado de la ecocardiografía transtorácica, que permite obtener una estimación de la presión sis-
tólica ventricular derecha (PSVD) a partir de la velocidad
de regurgitación tricuspídea sumándole una determinada
presión auricular derecha, ha llevado a una mejor apreciación de la carga que supone la HP en los pacientes con enfermedad cardiovascular, y también en la población general
sin una enfermedad cardiovascular manifiesta14. La PSVD
estimada se emplea a menudo de manera intercambiable con
la presión arterial pulmonar sistólica (PAPS), lo cual se basa
en la asunción de que no hay una estenosis de la válvula
pulmonar. La HP se considera leve si la PAPS estimada mediante ecocardiografía es de 35 a 45 mmHg, moderada si
es de 46 a 60 mmHg, y grave cuando es > 60 mmHg. Sin
embargo, es importante apreciar que las correlaciones entre
los datos ecocardiográficos y los obtenidos con métodos invasivos son modestas (r~0,7)15, y que puede observarse una
discrepancia sustancial respecto al patrón de referencia que
constituyen estas últimas16. En estudios previos se ha observado una inexactitud en la estimación de la PAPS que oscila
entre el 48% y el 54%, y la PAPS puede sobreestimarse o
infravalorarse con la determinación de la velocidad de regurgitación tricuspídea17,18.
El cateterismo es esencial para establecer el diagnóstico
de HP y resulta especialmente crucial cuando se van a tomar
decisiones clínicas y van a realizarse intervenciones terapéuticas basadas en las determinaciones de la PAP. El diagnóstico
de la ICFEp se realiza a menudo a partir de parámetros ecocardiográficos únicamente19, aunque el cateterismo continúa
siendo el patrón de referencia para caracterizar las propiedades diastólicas en reposo y en estrés, y resulta necesario a menudo en los pacientes en los que la probabilidad pretest de una
ICFEp es intermedia tras haber examinado los datos clínicos
y no invasivos12,20.
PASP < 48
mmHg
PASP ≥ 48
mmHg
vel TR > 2,5 m/s
vel TR ≤ 2,5 m/s
Figura 1. Las estimaciones de la presión arterial pulmonar sistólica (PAPS) constituyen un
factor de riesgo para la mortalidad. Las elevaciones de la PAPS estimadas de forma no invasiva mediante ecocardiografía Doppler se
asocian a un aumento de la mortalidad en la población general (A, modificado de Lam y cols.5)
y en pacientes sin una enfermedad cardiopulmonar manifiesta (B, modificado de Lam y cols.5),
asi como en pacientes con una insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada
(C, modificado de Lam y cols.6) o reducida
(D, modificado de Abramson y cols.2). PAPS indica presión arterial pulmonar sistólica; ICFEr,
insuficiencia cardiaca con fracción de eyección
reducida; ICFEp, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada; y vel TR, velocidad tricuspídea.
Guazzi y Borlaug Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda 27
Figura 2. Distribución de la RVP y el GTP en pacientes con HP de grupo 2 debida a ICFEr y a ICFEp. Los
datos indican una prevalencia elevada de HP reactiva
en la que el 80% a 90% de los pacientes con ICFEr
y ICFEp mostraron una RVP > 1,7 UW (2 DE por encima de lo normal), y más de la mitad una RVP > 3 UW
o un GTP > 15 mmHg. Datos adaptados de Schwartzenberg y cols.23 RVP indica resistencia vascular pulmonar; GTP, gradiente transpulmonar; RIC, rango intercuartiles; ICFEr, insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección reducida; e ICFEp, insuficiencia cardiaca
con fracción de eyección preservada.
Epidemiología
Estudios recientes del Olmsted County5,6 han aportado nueva luz sobre la carga que representa la HP de lado izquierdo,
tanto en la población general como en la ICFEp. Lam y cols.5
han presentado datos de un estudio prospectivo de individuos
adultos reclutados de manera aleatoria, entre los que hubo
1.413 en que se efectuó una estimación de la PAPS mediante
ecocardiografía Doppler. Se observó que la mediana de PAPS
en la ecocardiografía era de 26 mmHg, y un 6,6% de los participantes tenían una PAPS ≥ 36 mmHg. La edad avanzada,
el aumento de las presiones de llenado del VI (estimadas mediante el cociente E/e’), y la rigidez vascular sistémica (presión del pulso en arteria humeral) se asociaron a unos valores
crecientes de la PAPS. Es importante señalar que la PAPS fue
el factor predictivo más potente de la mortalidad en comparación con los marcadores establecidos, y permitió estratificar
de manera similar los resultados en la población general y en
el subgrupo de pacientes que no presentaban ninguna enfermedad cardiorrespiratoria (Figura 1A y 1B).
En otro estudio prospectivo de este grupo de investigadores6, se examinó la prevalencia y la importancia de la HP en
la población con ICFEp. Se comparó a pacientes con ICFEp
(n = 224, 96% de ellos con hipertensión) con individuos hipertensos sin IC (n = 719). La mediana de la PAPS fue de 28
mmHg en los individuos hipertensos asintomáticos y de 48
una PAPS elevada (> 35 mmHg) en el 8% de los pacientes
hipertensos y en el 83% de los pacientes con ICFEp. Al igual
que en la población general, la PAPS tuvo un alto valor predictivo de la supervivencia en la ICFEp (Figura 1C). Estas
observaciones resaltan la importancia de una PAPS elevada
como otro indicador ecocardiográfico de una PCPE anormal,
y sugieren que su presencia debe hacer que se contemple un
posible diagnóstico de ICFEp6,11. La guía de Dana Point recientemente actualizada incluye la disfunción diastólica VI
como causa predominante de HP de grupo 221.
Los datos epidemiológicos relativos a la HP en la IC con
fracción de eyección reducida (ICFEr) son amplios pero se limitan principalmente a poblaciones con una IC avanzada (estadio D)22. Abramson y cols.2 observaron que la HP estimada
mediante ecocardiografía se asociaba a un notable aumento de
la morbilidad y mortalidad en la ICFEr (Figura 1D), mientras
que Ghio y cols.3 señalaron que la presencia de una disfunción
VD tiene consecuencias importantes para la estratificación
del riesgo en la HP de grupo 2 que van más allá de las de la
PAP. En una serie de 320 pacientes con ICFEr, Butler y cols.1
observaron que la RVP era normal (< 1,5 UW) en el 28%, y
presentaba una elevación leve (1,5–2,49 UW) en el 36%, una
elevación moderada (2,5–3,49 UW) en el 17% y una elevación grave (> 3,5 UW) en el 19%. Otros datos más recientes
sugieren que la prevalencia de la HP reactiva es similar en
todos los grupos definidos según la fracción de eyección. De
hecho, en un reciente estudio, el 80% a 90% de los pacientes
con ICFEr o ICFEp presentaron una RVP > 1,7 UW, y más de
la mitad una RVP > 3 UW o un GTP > 15 mmHg (Figura 2)23.
Ghio y cols.3 describieron la presencia de una HP en > 60%
de sus pacientes con IC moderada o grave. En un total de 388
pacientes con IC examinados en un estudio basado en el uso
de ecocardiografías, la presencia de HP (definida como una
PAPS ≥ 39 mmHg) se asoció a una peor supervivencia tanto
en la ICFEr como en la ICFEp, sin que hubiera diferencias
entre los grupos en cuanto a la magnitud del efecto22.
Patogenia
Fallo por tensión a nivel capilar pulmonar y remodelado arterial
A diferencia de lo que ocurre en la HAP, no se conocen bien
las mutaciones génicas específicas que comportan un aumento de la susceptibilidad a la HP reactiva. Sin embargo, sería
de prever que los determinantes genéticos candidatos de la
susceptibilidad alteraran la estructura y la función arteriolares
28 Circulation Enero, 2013
Óxido nítrico
Endotelina-1
Prostaciclina
Figura 3. Vías de las células endoteliales y del músculo liso vascular que intervienen en la regulación del tono arterial
pulmonar y abordajes farmacológicos. La vasorrelajación se produce a través de los aumentos de cGMP, el antagonismo
de los receptores de la endotelina A y B (ETra y ETrb), o la estimulación de la adenilato ciclasa por las prostaglandinas,
principalmente la prostaciclina. Puede actuarse sobre los niveles intracelulares de cGMP mediante la administración exógena de óxido nítrico (NO inhalado), activadores/estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), o inhibiendo el
catabolismo del cGMP con inhibidores de la fosfodiesterasa 5. PDE indica fosfodiesterasa; e-NOS, óxido nítrico sintasa
endotelial.
pulmonares en la IC, tal como lo hacen en la HP de grupo 1.
Las alteraciones vasculares primarias o patognomónicas de la
pared arterial pueden no darse en la HP de grupo 2. El remodelado capilar y arterial se produce como consecuencia de una
transmisión retrógrada del aumento de la presión auricular izquierda (PAI), que pone en peligro la integridad estructural y
las propiedades funcionales de los vasos. El carácter agudo
y la cronicidad de la elevación de la PAI tienen efectos importantes en la patogenia de la HP de grupo 224. Dado que los
vasos sanguíneos pulmonares pasan de una lesión inducida
por la presión de carácter agudo a una lesión sostenida, las
anomalías de la red capilar preceden a las que se producen a
nivel arteriolar y arterial pulmonar. En la fase aguda, los capilares pulmonares están expuestos a un fallo por tensión, es decir, a la pérdida de la integridad celular que fomenta un edema
en los compartimentos intersticial y alveolar. Este fenómeno
se ha considerado clásicamente de la máxima relevancia en
el edema agudo de pulmón, aunque puede constituir un desencadenante de procesos celulares maladaptados que tienen
unos efectos más sostenidos sobre los vasos pulmonares25. En
modelos experimentales de sobrecarga de presión y volumen
capilares se han definido las bases moleculares de este proceso, al tiempo que se han identificado las presiones capilares
críticas necesarias para la formación del edema26,27 y para el
deterioro del intercambio gaseoso28.
En el ser humano, el fallo por tensión de los capilares pulmonares puede ser más frecuente de lo que suele considerarse,
y puede producirse en diversas situaciones fisiológicas como
el ejercicio extenuante y la exposición a unas condiciones de
gran altitud24. La interfase pulmonar-capilar normal muestra
una notable plasticidad, y es capaz de restablecer su integridad
tras la normalización de la PAI29. Con un barotrauma cróni-
co y repetido, se produce un remodelado capilar verdadero,
con cambios demostrables en la interfase alveolo-membrana
capilar. En un modelo de la IC inducida en el perro por electro-estimulación (pacing), el grosor de la membrana alveolarcapilar aumentó en comparación con los controles, debido
principalmente a un cambio de la composición de la membrana basal y al depósito de colágeno tipo IV30. Estos resultados
son cualitativamente similares a los observados en pacientes
con estenosis mitral e hipertensión venosa pulmonar crónica31. La activación local de estímulos que fomentan el crecimiento, como la angiotensina II, la endotelina-1 y la hipoxia,
puede contribuir a producir este remodelado vascular 25. En un
modelo de IC inducida mediante bandaje (banding) de la aorta torácica, el remodelado alveolar-capilar estuvo relacionado
con la pérdida de las oscilaciones fisiológicas inducidas por el
óxido nítrico (NO) en el manejo del calcio endotelial, y actuó
como desencadenante de la desorganización del citoesqueleto32. El remodelado de la interfase alveolar-capilar inducido
da lugar a anomalías en el intercambio de gases, que incluyen
reducciones de la conductancia de membrana, que han resultado factores pronósticos potentes en la HP de grupo 233.
La patogenia de las alteraciones que se producen en las
arterias pequeñas y de tamaño medio se ha investigado en pacientes con ICFEr avanzada que están en listas de espera para
un trasplante cardiaco34. En esta fase, la íntima y la media
arteriales sufren una hipertrofia, con migración periférica de
músculo liso hacia las arteriolas intraacinares, lo cual causa
una muscularización efectiva de esos vasos. Un paso clave
es la inducción de una serina elastasa vascular endógena, que
libera factores de crecimiento y glucoproteínas (tenascina-C y
fibronectina). La pérdida de la continuidad endotelial inducida por la presión permite que las proteínas del suero entren en
Guazzi y Borlaug Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda 29
Figura 4. Relaciones entre la distensibilidad arterial pulmonar y la resistencia. A, datos obtenidos con métodos invasivos en 257 pacientes
con ICFEp o ICFEr a los que se administró una infusión de nitroprusiato sódico (SNP) (datos del gráfico obtenidos de Tedford y cols.55),
que ponen de manifiesto la relación inversa entre la distensibilidad de la arteria pulmonar (AP) y la resistencia. Dada la relación hiperbólica
inversa entre la resistencia y la distensibilidad, aumentos pequeños de la RVP aparecidos al inicio de la progresión de la enfermedad se
asocian a reducciones notables de la distensibilidad de la AP (B, gráfico modificado de Saouti y cols.54). La reducción de la distensibilidad
o la capacitancia de la AP constituye un predictor potente de la evolución clínica en los pacientes con HP de grupo 1 (C, modificado de
Mahapatra y cols.58). ICFEr indica insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; ICFEp, insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección preservada; y RVP, resistencia vascular pulmonar.
la pared vascular y activen la serina elastasa vascular endógena y las metaloproteinasas de matriz, con lo que se rompe la
lámina elástica, y se estimula el crecimiento del músculo liso
y la síntesis de colágeno y elastina35. Las alteraciones fibroproliferativas tienen su origen en el crecimiento de células de
músculo liso y miofibroblastos procedentes de la capa media. Cuando la hipertrofia de la media pasa a ser prominente,
puede producirse un proceso de arterialización venosa pulmonar. Las venas bronquiales sufren una congestión y dilatación
como consecuencia del aumento del flujo por las anastomosis
broncopulmonares. Las lesiones plexiformes verdaderas, que
se observan con frecuencia en la HAP, no se dan en la HP
de grupo 2. Hay una amplia variabilidad en las alteraciones
estructurales vasculares pulmonares con la elevación de la
presión venosa. En pacientes con diversas formas de HP (incluida la HP de grupo 2 debida a una valvulopatía mitral), se
ha observado una expresión reducida del receptor de proteína
morfogenética ósea, junto con un aumento de la expresión de
angiopoyetina-1, lo cual sugiere una vía común en la progresión de la enfermedad36. Sin embargo, los mecanismos que
rigen estos procesos de remodelado en un paciente individual
continúan sin conocerse bien. La regresión del remodelado
vascular pulmonar tras la normalización de la PAI mediante
el trasplante cardiaco, cirugía de la válvula mitral o un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) puede ser
sustancial, aunque a menudo incompleta37.
Deterioro de la reactividad vascular y disfunción
endotelial
La RVP puede estar elevada en la HP de lado izquierdo, como
resultado de anomalías en el tono del músculo liso, que son
causadas por una disfunción endotelial, fundamentalmente
como consecuencia de los desequilibrios entre la señalización
de NO y de endotelina-1 (ET1) (Figura 3)38,39. Una serie de
estudios clásicos en los que se han investigado los efectos
del bloqueo del NO en la circulación pulmonar han puesto de
manifiesto que el NO derivado del endotelio interviene en la
regulación del tono vascular pulmonar basal y en la dilatación
frente a estímulos dependientes del endotelio. En humanos
sanos, la infusión sistémica de acetilcolina, un agonista de la
NO sintasa, aumenta el flujo sanguíneo pulmonar local39. En
cambio, la infusión de NG-monometil-L-arginina, un inhibidor
de la NO sintasa, reduce la velocidad del flujo pulmonar39, fomenta la vasoconstricción y la elevación de la PAP40, agrava
la vasoconstricción pulmonar inducida por la hipoxia41 y causa
un deterioro de la difusión gaseosa al alterar las propiedades
de conductancia de la membrana alveolar42. En pacientes con
IC y una RVP elevada, Cooper y colaboradores43 observaron
que la infusión de NG-monometil-L-arginina causaba menos
vasoconstricción que la observada en pacientes con una RVP
normal, lo cual sugería una pérdida de la regulación del tono
dependiente del NO. Wensel y colaboradores44 pusieron de relieve que el grado de aumento del flujo arterial pulmonar en
respuesta a la acetilcolina estaba correlacionado con los valores en reposo de la PAP y la RVP. Porter y cols.45 observaron
que la infusión intrapulmonar de acetilcolina causaba una vasodilatación en individuos con IC y una PAP normal, pero no
la producía en los pacientes con HP, aunque las evaluaciones
se realizaron mediante ecografía intravascular en ramas grandes de la arteria pulmonar (AP), las cuales no contribuyen a
la regulación por parte de los vasos de resistencia. El NO de
origen endotelial, inhibe también la proliferación e hipertrofia
de las células de músculo liso, conjuntamente con la acción de
la prostaciclina, impidiendo la agregación y adhesión plaquetarias46.
La ET1, un péptido vasoactivo de 21 aminoácidos con propiedades vasoconstrictoras y agregantes plaquetarias potentes, tiene una amplia distribución en el endotelio pulmonar47.
En los mamíferos, se han descrito 2 receptores de ET: ETA, a
través del cual se provoca la vasoconstricción y el crecimiento
celular, y ETB, que puede intervenir en la vasoconstricción a
través de sus efectos sobre el músculo liso o a la vasodilatación a través de una acción sobre las células endoteliales47.
Los receptores ETB desempeñan también un papel importante
en la eliminación de la ET148. El cociente de receptores ETA
respecto a los ETB en las arterias pulmonares humanas de resistencia y de conducción es de ~9:1, y el efecto neto de la
ET1 en las arterias pulmonares es el de una constricción49. La
30 Circulation Enero, 2013
Figura 5. Diagrama que muestra las diversas fases
hemodinámicas que se observan en la HP de grupo 2.
A, Pasiva. Se cree que el aumento de la presión arterial pulmonar (PAP) se debe exclusivamente a la elevación distal de la presión auricular izquierda (PAI) y
no hay ningún componente de la HP que parezca ser
consecuencia de anomalías intrínsecas en la pared
arterial. B, Reactiva. El aumento de la PAP se debe a
alteraciones vasculares intrínsecas además de una PAI
elevada. El GTP está aumentado y puede revertir o no
con una intervención farmacológica. C, Aumento desproporcionado en la HP. Este trastorno corresponde
a algunos casos de aumento del GTP aparecidos en
presencia de un aumento leve o inexistente de la PCPE.
Las alteraciones arteriales patogénicas de este trastorno no están bien definidas, aun cuando se cree que
parte del componente precapilar reactivo se produce
de manera más temprana en el curso de la enfermedad.
HP indica hipertensión pulmonar; GTP, gradiente transpulmonar; PCPE, presión capilar pulmonar enclavada;
VD, ventrículo derecho; y AI, aurícula izquierda.
ET1 puede contribuir también a producir un remodelado vascular pulmonar patológico al causar una proliferación e hipertrofia de las células de músculo liso vasculares y aumentar la
síntesis de colágeno. La inmunorreactividad de ET1 es abundante en las células del endotelio vascular pulmonar de pacientes con HP de lado izquierdo50, y se ha descrito repetidas
veces la presencia de unos niveles plasmáticos de ET1 aumentados en la IC tanto experimental51 como clínica52. El grado de
aumento de la ET1 predice la mortalidad en la ICFEr53.
Alteraciones hemodinámicas
Carga arterial pulmonar en la HP
Las circulaciones pulmonar y sistémica tienen importantes
diferencias hemodinámicas y anatómicas. La resistencia vascular es 10 veces menor en el pulmón en comparación con la
circulación sistémica, y ello está relacionado con el hecho de
que haya ~10 veces más vasos sanguíneos en el lecho vascular
pulmonar. Esto distribuye la distensibilidad arterial de manera
uniforme por los pulmones, a diferencia de lo que ocurre en el
circuito sistémico, en el que el ~80% de la distensibilidad se
sitúa en la aorta. Como resultado de ello, la presión AP sistólica, media y diastólica presentan una buena relación lineal entre
sí, y el producto de la RVP por la distensibilidad es constante
(a una determinada PAI distal)54. La representación gráfica de
la RVP frente a la distensibilidad tiene una forma de hipérbole
(Figura 4A) que se observa de manera notablemente uniforme
en pacientes de distinta edad, sexo o proceso patológico subyacente55. En la fase inicial de la HP, los aumentos relativamente pequeños de la RVP se asocian a reducciones más notables
de la distensibilidad (Figura 4B)56,57. Esto puede explicar por
qué la distensibilidad constituye un marcador de la evolución
posterior más sensible que la RVP en los pacientes con HP de
grupo 1 (Figura 4C)58. Tedford y cols.55 han puesto de manifiesto recientemente que los aumentos agudos o crónicos de la
PAI desplazan la relación de resistencia/distensibilidad hacia
la izquierda, de manera que la distensibilidad es inferior para
cualquier RVP dada. Esto potencia de manera efectiva el componente pulsátil (oscilatorio) de la postcarga en relación con
la carga de resistencia del corazón derecho. La consecuencia
es que la eficiencia hidráulica del VD se ve comprometida en
la HP de grupo 2, ya que el trabajo oscilatorio no contribuye a
producir un transporte neto de sangre54.
Aunque se trata de una simplificación excesiva, la postcarga VD suele interpretarse en términos de valor medio de PAP
y RVP. Sin embargo, es importante apreciar que la presión
arterial es producida por la integración del flujo y la impedancia vascular, sumadas con la presión distal. En la circulación sistémica, la presión hidráulica distal (en la aurícula
Figura 6. Aumento de la sensibilidad a la postcarga del ventrículo derecho en comparación con el izquierdo. El volumen de
eyección ventricular derecho está deteriorado en un grado mucho mayor que el del ventrículo izquierdo con aumentos agudos
comparables de la presión arterial. Adaptado de Abel y Waldhausen61.
Guazzi y Borlaug Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda 31
Figura 7. Interdependencia ventricular en la insuficiencia cardiaca derecha por HP de grupo 2.
A, Igualación característica en la PArD y la PCPE con
el aumento de la interdependencia en un paciente
con IC biventricular, HP de grupo 2 e insuficiencia
tricuspídea funcional grave. Obsérvese la onda V
prominente en la PCPE que sigue un trayecto muy
paralelo al de la onda V de la AD, incluso en ausencia de una insuficiencia mitral significativa. Esto se
debe a los cambios de presión de la AD que se transmiten a la AI a través del tabique interauricular.
B, La presión pericárdica externa, que limita el llenado
del corazón izquierdo, puede estimarse mediante la
PArD (modificado de Tyberg y cols.66). Así pues,
cuando la presión de la AD está elevada hasta aproximarse a la PCPE, el volumen de precarga VI
verdadero puede reducirse, a pesar de la notable
elevación de la PCPE izquierda, debido a que disminuye la presión transmural (C). En estas circunstancias, la descarga de la congestión cardiaca
derecha puede potenciar la precarga del lado izquierdo, incluso si se reduce la PCPE, puesto que
aumenta la presión transmural (D) (véase en el texto
una información más detallada). PArD indica presión
auricular derecha; PCPE, presión capilar pulmonar
enclavada; IC, insuficiencia cardiaca; HP, hipertensión
pulmonar; VI, ventrículo izquierdo VD, ventrículo
derecho; PLL, presión de llenado; AD, aurícula derecha; y AI, aurícula izquierda.
derecha) contribuye en poca medida (< 5%) a la producción
de la presión arterial sistémica 59. En el pulmón, la presión
distal (es decir, la PAI) es un factor contribuyente mucho más
importante a la PAP media (~50%), y este porcentaje puede
llegar ser aún mayor en la IC. De hecho, en las fases iniciales
de la HP de grupo 2, la elevación de la PAP puede asociarse
a aumentos puramente pasivos de la PAI, con un GTP normal
(Figura 5A) y una RVP normal. Este estadio parece ser completamente reversible si puede tratarse la elevación de la PAI.
Las fases posteriores de la HP se definen como reactivas
cuando las anomalías estructurales y funcionales intrínsecas
de los vasos pulmonares causan una elevación de la RVP y el
GTP (Figura 5B). Esto puede ser reversible o fijo. En el primer
caso, la provocación de una vasodilatación puede normalizar el
GTP, lo cual sugiere un predominio de las anomalías funcionales sobre las estructurales. En cambio, cuando la PAP no se
normaliza tras la reducción de la presión distal elevada, los vasos
sanguíneos se comportan de manera similar a lo que se observa
en las formas precapilares de HP, como la HAP. Según la guía
de la European Society of Cardiology8, un trastorno que puede
ser representativo de una evolución temprana a una HP mixta es
la denominada HP de grupo 2 desproporcionada, una definición
cualitativa que se caracteriza por un aumento de la PAP que parece excesiva para el grado leve de aumento de la PCPE (Figura 5C). Esta situación hemodinámica parece reflejar el desarrollo
temprano de alteraciones vasculares precapilares que se parecen
a la transición de la HP pasiva a la reactiva. Aunque este trastorno puede desempeñar un papel fisiopatológico, es necesaria una
información adicional sobre su utilidad como denominación y
una definición hemodinámica precisa.
La cronicidad de la transición de una HP pasiva a una reactiva
es muy variable de un paciente a otro y no parece estar relacionada de manera uniforme con la gravedad de la elevación de la
PAI. Lam y cols.5 observaron que, aunque la presión arterial pulmonar sistólica aumenta en función de la PAI estimada (cociente
E/e’), su valor fue persistentemente superior en los pacientes con
ICFEp en comparación con los controles, lo cual sugiere una elevación de la RVP y un componente de HP reactiva.
Acoplamiento ventrículo derecho-arteria pulmonar
El VD es la víctima final de estos procesos vasculares, y un
fenotipo común de la ICFEr y la ICFEp en fase terminal es la
insuficiencia de predominio VD, con congestión venosa sistémica, disfunción renal y ascitis. En condiciones normales, el
VD actúa contra un sistema de baja impedancia, alta capacitancia y baja presión, con un periodo de contracción isovolumétrico corto y un tiempo de eyección sistólica prolongado. Se han
descrito diferencias ontológicas y morfológicas peculiares en el
VD en comparación con el VI, como una diferente distribución
de las miofibras del VD en serie, y diferencias en el acortamiento sarcomérico y el acoplamiento de excitación-contracción60.
En consecuencia, aunque el VD es apropiado para acomodar
un sobrecarga volumétrica, muestra una sensibilidad exquisita
a la postcarga (similar a la del VI en la ICFEr). Esta mayor sensibilidad a la postcarga implica que una sobrecarga de presión
aguda causa una reducción del volumen de eyección mucho
mayor en el VD que en el VI (Figura 6)61,62. En un modelo
de IC inducida por electro-estimulación (pacing), la aparición
temprana de una HP incluso leve llevó a un desacoplamiento
VD-AP profundo, caracterizado por una incapacidad del VD de
adaptarse a los efectos combinados de un aumento de la resistencia y la elastancia arterial pulmonar63. La exposición de un
VD normal a un desacoplamiento agudo de la postcarga puede
ser catastrófica. Esto explica la observación frecuente de una
insuficiencia circulatoria masiva y muerte a pesar de una elevación mínima de la PAP en trastornos como la embolia pulmonar
32 Circulation Enero, 2013
aguda. En estos casos, se produce un fallo circulatorio, ya que el
VD no es capaz de generar una presión suficiente para superar
el aumento agudo de la postcarga arterial.
Con la cronicidad, el VD puede adaptarse a la postcarga
elevada mediante una hipertrofia. Esto puede permitir una
eyección contra una postcarga enorme durante periodos de
tiempo prolongados. Aunque este patrón de remodelado a menudo es bien tolerado durante muchos años, finalmente puede
progresar a una dilatación de la cámara, con incompetencia
tricuspídea funcional y fallo VD manifiesto64. La hipertrofia
del VD puede reducir la perfusión subendocárdica del VD,
mientras que la dilatación da lugar a un aumento de la tensión en la pared; ambas cosas elevan la demanda de oxígeno
del miocardio y provocan isquemia y síntomas de angina de
esfuerzo. Serán necesarios nuevos estudios para comprender
mejor las diferencias del mecanismo en el VD y el VI.
El VD y el VI están conectados en serie, y las reducciones del
gasto del VD en la IC avanzada pueden conducir a un llenado
insuficiente del VI. Esto se puso de manifiesto en la disminución
paradójica de la PCPE durante el ejercicio que se observó en los
pacientes con ICFEr que tenían una HP grave en un trabajo inicial de Butler y colaboradores1. Además de los efectos de la conexión en serie, el corazón derecho y el izquierdo comparten un
mismo espacio dentro del pericardio, por lo que los cambios de la
presión y el volumen del corazón derecho pueden afectar en paralelo al corazón izquierdo65. Esta interconexión o acoplamiento
entre los lados derecho e izquierdo, a la que se denomina interacción ventricular diastólica, se pone de manifiesto en la igualación
de las presiones cardiacas derecha e izquierda durante el cateterismo cardiaco (Figura 7A). La presión de llenado VI transmural
puede estimarse mediante la diferencia entre la presión intracavitaria (es decir, la PCPE) y la presión pericárdica. Esta última
puede estimarse mediante la presión auricular derecha (Figura 7B)66, y por tanto cuando la presión auricular derecha está elevada en un grado similar al de la PCPE, las cámaras del lado
derecho pueden superar eficazmente a las del corazón izquierdo
en la competencia por un espacio pericárdico limitado, con lo
que se limita y se compromete el llenado VI cuando el tabique
interventricular abomba de la derecha hacia la izquierda (Figura 7C). La reducción aguda de la carga de la congestión cardiaca
derecha mediante el empleo de diuréticos o venodilatadores en
estos pacientes mejora habitualmente el llenado VI al reducir la
constricción del corazón derecho/pericardio y elevar la presión
de llenado transmural, incluso cuando la PCPE se mantiene inalterada o disminuye (Figura 7D)67.
La IC derecha crónica en el contexto de una activación neurohumoral y retención de sodio da lugar a una elevación de la
presión auricular derecha, y la investigación reciente sugiere
que esto comporta de por sí una toxicidad multiorgánica adicional. Al aumentar la presión en la vena cava superior (en la que
drenan los conductos torácicos), el drenaje linfático pulmonar
se ve comprometido, lo cual conduce y sostiene la acumulación de líquido intersticial en los pulmones, con una reducción
de la distensibilidad y deterioro del intercambio de gases, al
tiempo que fomenta el derrame en los espacios pleurales68. La
elevación secundaria de la presión de la vena cava inferior aumenta la presión venosa renal, con lo que se pone en peligro la
excreción renal de Na+ al reducirse la presión que la provoca
a través del riñón y se contribuye a producir el síndrome car-
diorrenal69,70. La congestión hepática y esplácnica puede causar colestasis, deteriora la absorción intestinal de nutrientes y
medicaciones, fomenta la acumulación de ascitis y contribuye
a producir la translocación de los gérmenes intestinales. Es de
destacar que esta última observación condujo a la hipótesis de
la endotoxina como explicación del estado proinflamatorio que
se observa con frecuencia en la IC crónica71. Así pues, el fallo
VD progresivo en respuesta a la HP desencadena múltiples bucles de retroalimentación positiva que aceleran la evolución hacia una IC en estadio D68–70. Es de esperar que futuros ensayos
que evalúen tratamientos dirigidos a la disfunción VD puedan
mejorar los resultados clínicos en la HP de grupo 272.
Diagnóstico y evaluación clínica
Los síntomas como la ortopnea y la disnea paroxística nocturna
son más específicos de la HP del lado izquierdo, pero el síntoma
más común es la disnea de esfuerzo. La radiografía de tórax
revela con frecuencia la presencia de cardiomegalia, congestión
vascular pulmonar, exceso de líquido pulmonar extravascular,
derrame pleural o edema pulmonar. Es de destacar que la insuficiencia cardiaca derecha manifiesta debida a una HP reactiva
rara vez coexiste con el edema pulmonar, debido probablemente a que las alteraciones vasculares pulmonares que se producen en la primera de estas situaciones protegen a los pulmones
frente al trasudado de líquido alveolar e intersticial. Los datos
electrocardiográficos que van a favor de una HP de grupo 2 son
la hipertrofia VI, el agrandamiento de la aurícula izquierda y la
fibrilación auricular. La tomografía computarizada de alta resolución del tórax muestra a menudo un patrón de perfusión en
mosaico y opacidades en vidrio esmerilado compatibles con un
edema pulmonar intersticial crónico. Las pruebas de la función
pulmonar pueden documentar la presencia de un patrón pulmonar restrictivo, y la difusión gaseosa suele estar reducida de
acuerdo al aumento de la RVP y la PAP73. Los niveles de péptido natriurético en plasma pueden estar aumentados en cualquier
tipo de HP, pero tienden a ser máximos en la de grupo 2, sobre
todo cuando hay una depresión de la FEVI74.
Cuando la HP se instaura gradualmente, el VD es capaz
de generar presiones sistólicas altas debido a una hipertrofia
adaptativa. Al producirse el fallo del VD, la PAP puede pasar
a ser relativamente baja, a pesar de la notable elevación de la
RVP, y ello conduce a una infravaloración del grado de enfermedad vascular pulmonar existente. La ecocardiografía es una
exploración diagnóstica esencial en la evaluación de la HP. La
presencia de una disfunción sistólica (FEVI < 50%) o de una
valvulopatía izquierda significativa (sobre todo mitral) hace
que la cardiopatía izquierda sea la causa más probable de HP.
En los pacientes con ICFEr, el grado de insuficiencia mitral
funcional es un factor determinante clave de la HP75. El área
de regurgitación mitral efectiva constituye también un factor
predictivo potente de presión pulmonar elevada y desarrollo
de edema agudo de pulmón en pacientes con insuficiencia mitral funcional debida a cardiopatía isquémica76.
La ICFEp es una causa importante de HP de grupo 2 tanto
aguda77 como crónica78,79, aunque estudios recientes sugieren
que el fallo del VD puede ser menos grave en la ICFEp que en
la ICFEr22. Las características demográficas del paciente aportan
tal vez el máximo valor predictivo en la distinción de la ICFEp
respecto a la HAP. Los componentes del síndrome metabólico,
Guazzi y Borlaug Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda 33
incluida la hipertensión sistémica, la obesidad y la diabetes mellitus, son factores de riesgo clave para la ICFEp. Robbins y colaboradores80 observaron que los pacientes con HP de grupo 2
mostraban 2 o más de las características del síndrome metabólico
en el 94% de los casos, a diferencia del 34% en los pacientes con
HP de grupo 1. Se ha observado que la mayor edad, por sí sola,
es el mejor predictor de la HP-ICFEp frente a la HP de grupo
1, seguida de la presencia de comorbilidades características de
la ICFEp, como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, arritmias auriculares y
disnea de esfuerzo4,5,78-80. Thenappan y cols.78 observaron que la
presión arterial sistólica era más alta en la ICFEp que en la HAP,
mientras que la presión diastólica era similar, lo cual sugería una
presión del puso superior (y por tanto una mayor rigidez arterial
sistémica) en la ICFEp. Una definición más precisa de la forma
en la que estos factores contribuyen realmente al riesgo de aparición de una HP-ICFEp es la que puede derivarse de registros
específicos, aunque en la actualidad no disponemos de registros dedicados a la HP de grupo 281.
Los signos ecocardiográficos indicativos de una ICFEp incluyen la dilatación auricular izquierda y la disfunción diastólica, aunque la disfunción diastólica leve es también frecuente
en la HP del grupo 1. Los valores de velocidad miocárdica
diastólica precoz obtenidos mediante Doppler tisular (e’) están correlacionados con las mediciones invasivas de la relajación VI y se consideran independientes de la precarga cuando
la relajación es prolongada82. El cociente de la velocidad de
flujo transmitral precoz (E) respecto a la velocidad anular mitral diastólica precoz mediante Doppler tisular (cociente E/e’)
ha sido ampliamente aceptado como medida no invasiva de
las presiones de llenado del corazón izquierdo83,84, y en un
estudio pequeño se ha descrito que el cociente E/e’ podría diferenciar de manera efectiva los grupos 1 y 2 de HP85. Sin embargo, recientemente algunos estudios han puesto en duda la
veracidad del cociente E/e’ como medida de las presiones de
llenado del corazón izquierdo en la IC, y su uso en la evaluación de la HP continúa sin estar plenamente definido20,86–89.
Aunque la ecocardiografía proporciona un instrumento extraordinariamente útil para identificar al HP debida a ICFEp, a
menudo son necesarias pruebas invasivas, con frecuencia con
un estimulo relacionado con esfuerzo. Ello permite la medición directa de las presiones de llenado del corazón izquierdo
y del gradiente transpulmonar tanto en reposo como en estrés,
que es cuando es habitual que los pacientes refieran síntomas.
Tolle y colaboradores11 observaron que, de 406 pacientes
consecutivos remitidos a una evaluación invasiva a causa de
la disnea, un 48% presentaron una HP debida a cardiopatía
izquierda durante el ejercicio, siendo la causa más frecuente
la disfunción diastólica. En otra serie se observó que, en pacientes con disnea de esfuerzo, niveles normales de péptido
natriurético y una hemodinámica en reposo normal, más de
la mitad presentaban signos hemodinámicos diagnósticos
de una ICFEp12. Se ha sugerido el empleo de una sobrecarga de
solución salina como factor de estrés alternativo en los laboratorios en los que no se dispone de instalaciones adecuadas
para realizar ejercicio, pero continúa sin estar clara cuál es
la respuesta anormal90. Un aumento de la PCPE con el tratamiento vasodilatador pulmonar aumentaría la probabilidad
de una ICFEp, ya que la reducción de la RVP da lugar a un
aumento del gasto del VD que no puede ser acomodado por
un VI poco distensible11,91. Es posible que algunos pacientes
que hemodinámicamente se considera que presentan una HP
de grupo 2 debida a una ICFEp puedan tener, de hecho una
HP de grupo 1 con una elevación secundaria de la PCPE que se
produzca a través de la interdependencia ventricular y la congestión del corazón derecho. La revisión de otras características
clínicas y ecocardiográficas que se dan en la HP de grupo 1 en
comparación con la de grupo 2 puede ser útil en estas circunstancias para establecer esta importante distinción59,78.
Dado que puede haber discrepancias entre la presión telediastólica VI (PTDVI) y la PCPE en algunos pacientes, se ha
sugerido que debe usarse el cateterismo cardiaco izquierdo de
manera más regular en la evaluación de la HP92,93. La baja coincidencia puede deberse a la determinación no simultánea, a
una medición poco consistente durante el ciclo respiratorio o
a un sobreenclavamiento que haga que la PCPE esté falsamente elevada. Estos errores pueden reducirse al mínimo verificando la posición de la PCPE tras la visualización de las
ondas características, lo cual demuestra la presencia de sangre
venosa pulmonar con una buena saturación (> 94%), y realizando las determinaciones al final de una espiración tranquila.
Incluso con el empleo de este método, la media del área bajo
la curva del registro de la PCPE puede superar a la PTDVI, sobre todo cuando hay ondas A y V prominentes. Sin embargo,
la PCPE medida en la mitad de la onda A muestra una buena
concordancia con la PTDVI, y cabe argumentar que la carga
distal impuesta por el corazón izquierdo al VD está mejor representada por la presión venosa pulmonar que por la PTDVI.
Cuando no es posible determinar de forma exacta la PCPE,
debe medirse directamente la PTDVI.
La evaluación de la reversibilidad de la HP y la elevación
de la RVP en la IC es crucial en la evaluación para trasplante
cardiaco. La exposición a un estímulo vasodilatador94 o inotrópico95 puede poner de manifiesto la reversibilidad, al tiempo que predice la evolución posterior después del trasplante.
La insuficiencia mitral dinámica con el ejercicio aumenta considerablemente la PAP en la ICFEr, pero su papel en la ICFEp
continúa sin estar claro96.
Correlaciones clínicas
La disnea de esfuerzo es el motivo de preocupación más frecuente en la HP de grupo 2, y su fisiopatología es compleja
y es consecuencia de múltiples vías interrelacionadas. Estas
vías pueden comprenderse e interpretarse mejor con el empleo
de una prueba de esfuerzo cardiorrespiratoria97. La capacidad de
ejercicio se ve influida de manera muy intensa por la función
vascular pulmonar. La ausencia de vasodilatación pulmonar
dinámica impone un aumento de la carga al VD en la IC, tal
como pone de manifiesto la correlación positiva entre la fracción de eyección del VD y la VO2 máxima en la ICFEr avanzada98. Los pacientes con IC muestran diversas anomalías respiratorias que es probable que estén relacionadas con los vasos
sanguíneos pulmonares. Puede observarse un deterioro de la
eficiencia ventilatoria (pendiente VE/VCO2 > 34) en la fase inicial de la IC como consecuencia de una mala regulación del
control periférico de la ventilación (es decir, un aumento de
la ganancia quimio/metabolorefleja). Sin embargo, en los pacientes con una pendiente VE/VCO2 más pronunciada (> 40),
34 Circulation Enero, 2013
ello es reflejo de una mayor vasoconstricción pulmonar99, una
PAP elevada y una disfunción VD más grave, y en los casos
más avanzados alcanzan una pendiente similar a la observada en la HP de grupo 1 (~60)100–102. Esto tiene consecuencias pronósticas importantes, teniendo en cuenta la capacidad
predictiva establecida de la pendiente VE/VCO2 respecto a los
eventos clínicos adversos en la IC103,104. Además, la aparición
de un patrón respiratorio oscilante durante el ejercicio se ha
relacionado con la vasoconstricción pulmonar, la depresión de
la función del VD y bajo CG durante el ejercicio105,106.
La respiración periódica en reposo es frecuente en la HP
de grupo 2 y está íntimamente relacionada con el grado de
activación simpática de estos pacientes107. En los pacientes
con IC y una PCPE elevada, la incidencia de apnea central
durante el sueño está aumentada, y existe una relación altamente significativa entre la PCPE y la gravedad de la apnea
central108. Los mecanismos que lo explican continúan sin estar
claros. Francis y cols.109 observaron que la pCO2 arterial baja
puede estabilizar la ventilación como resultado de una menor
ganancia de base, si bien estudios más recientes de este grupo
han indicado que la hipocapnia puede constituir un desencadenante de una ventilación oscilante que puede tratarse con la
administración de CO2110.
Resulta intrigante la observación de que tanto la PAP como
la PCPE están correlacionadas positivamente con el exceso de
noradrenalina cardiaca en los pacientes con ICFEr111, y que
la reducción aguda de las presiones de llenado del corazón
izquierdo con nitroprusiato se asocia a una disminución de
la emisión de impulsos nerviosos simpáticos cardiacos y una
reducción de la respiración periódica en este grupo112. Estos
datos resaltan la importante interrelación existente entre las
alteraciones hemodinámicas, la activación del sistema autónomo y la mala regulación de la respiración en reposo y con
el ejercicio en la HP de grupo 2. Esto implica, además, que la
consecución de mejores perfiles hemodinámicos en estos pacientes puede tener múltiples efectos favorables pleiotrópicos.
Morbilidad y mortalidad
La presencia y el grado de HP constituye un factor pronóstico
bien establecido en la IC1–3,113,114, y esta observación se ha
extendido recientemente a la población general5 (Figura 1).
Se ha descrito un aumento de las tasas de mortalidad y de
hospitalización en los pacientes con IC que presentan una HP
estimada ecocardiográficamente115, y la PAP constituye un
factor predictivo independiente para prever la necesidad de
un trasplante cardiaco116. Al menos dos terceras partes de los
pacientes con disfunción VI sistólica grave presentan HP con
un fallo VD asociado, y la mortalidad observada en este grupo
es 2 veces superior a la existente con una disfunción VI aislada3. Los datos del registro de la International Society of Heart
Transplantation sugieren que el fallo del VD explica el 50%
del total de complicaciones cardiacas y el 19% de las muertes
tempranas117. La disfunción VD puede ser también una complicación infradetectada de la ICFEp78,118.
La identificación de la reversibilidad de la HP es crucial
para demostrar la existencia de un riesgo bajo de evolución
postoperatoria adversa en este grupo de pacientes95. El aumento
anormal de la PAP con el ejercicio se asocia a un aumento de
la mortalidad en la ICFEr, y un reciente estudio de pacientes
hospitalizados por una IC por una descompensación aguda ha
determinado con mayor precisión las repercusiones pronósticas
de la HP al mostrar que la presencia de una PCPE alta y una
RVP elevada (HP mixta) se asocia a un mayor riesgo de muerte,
en comparación con la HP debida solo a una PCPE elevada o la
ausencia de HP119. Aunque los datos son mucho menos abundantes respecto a la ICFEp, algunos estudios han establecido
que la presencia y el grado de HP predicen claramente la evolución clínica también en este grupo de pacientes6,21.
Tratamiento
La notable influencia pronóstica de la HP en la IC sugiere un
importante papel de los vasos sanguíneos pulmonares como
nueva diana terapéutica7. Es bien sabido que los tratamientos
quirúrgicos y percutáneos para la IC debida a una valvulopatía
mitral producen mejoras sustanciales de la HP120–123, aunque
algunos datos recientes sugieren que las consecuencias negativas de la HP pueden persistir, lo cual resalta la importancia
de una intervención precoz, antes de que se desarrolle la enfermedad vascular pulmonar124. La aplicación de tratamientos
establecidos para la IC como los vasodilatadores y los diuréticos puede mejorar la HP a través de la reducción de las presiones de llenado, la RVP y la insuficiencia mitral funcional125,
pero los efectos de los antagonistas neurohormonales sobre la
HP no se han evaluado de manera sistemática, y los fármacos
vasoactivos tradicionales como los antagonistas del sistema
de la angiotensina y los betabloqueantes son menos eficaces
en el circuito pulmonar.
No hay estrategias ni algoritmos terapéuticos aprobados
para el tratamiento de la HP de grupo 2, y los ensayos de fármacos dirigidos a los vasos pulmonares que se han realizado
hasta ahora no han mostrado en ningún caso un efecto beneficioso en la ICFEr. Hay una tendencia a considerar que la HP
de grupo 2 tiene trascendencia clínica tan solo cuando la enfermedad vascular pulmonar y el fallo del VD se encuentran
en una fase avanzada y potencialmente irreversible, y es posible que si se administrasen los tratamientos en una fase más
temprana del curso de la enfermedad, éstos fueran más eficaces La mayor parte de los tratamientos que se han evaluado
en el grupo 2 hasta este momento han ido dirigidos al control
endotelial del tono vascular y la permeabilidad (Figura 3). El
comentario que sigue se centra en los fármacos dirigidos a los
vasos pulmonares, y es menos probable que estos tratamientos
resulten eficaces para mejorar los resultados en los pacientes
con una HP de grupo 2 puramente pasiva. Muchos de estos
tratamientos van dirigidos también a anomalías situadas fuera
de los vasos pulmonares, y ello puede afectar de manera independiente a su eficacia (o falta de eficacia).
Tratamientos farmacológicos
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son vasodilatadores potentes que conducen a una mejora hemodinámica consistente en la HP de grupo
1. Estudios pequeños, no aleatorizados y de corta duración
sugirieron unos efectos prometedores en la hemodinámica de
los pacientes con HP de lado izquierdo126–130. En pacientes
postoperados de cirugía cardiaca, la administración de prostaciclina inhalada redujo la RVP en un 29% y mejoró la función
Guazzi y Borlaug Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda 35
del VD131. Durante la cirugía de la válvula mitral, iloprost inhalado fue superior al empleo de nitroglicerina intravenosa en
la prevención del fallo VD durante la desconexión del bypass
cardiopulmonar132,133. Prostaciclina intravenosa reduce la
PCPE y la RVP y aumenta el GC, pero también se asocia a
reducciones notables de la resistencia arterial sistémica que
pueden fomentar la activación neurohormonal secundaria134.
A pesar de estos efectos hemodinámicos favorables en los estudios iniciales, el Flolan International Randomized Survival
Trial (FIRST, n = 418 pacientes, clase III-IV de la New York
Heart Association)135 puso de manifiesto que el tratamiento
con epoprostenol intravenoso se asociaba a una tendencia
al aumento de la mortalidad, y ello motivó una interrupción
prematura del ensayo. Debe señalarse que el ensayo FIRST
incluyó una población de pacientes bastante heterogénea (por
ejemplo, pacientes con enfermedad coronaria que cabría esperar que toleraran mal el tratamiento con prostaglandina), y
estos criterios de inclusión amplios podrían haber comprometido la capacidad de detección de un efecto beneficioso del
tratamiento con prostaglandina en la IC.
Antagonistas de los receptores de la endotelina
La ET1 es uno de los vasoconstrictores endógenos más potentes
en el ser humano y desempeña una función crucial en la regulación del tono vascular pulmonar en la IC136. Los ensayos en
los que se han evaluado fármacos antagonistas de los receptores
de ET1 en la HP de grupo 2 han producido de manera uniforme unos resultados desalentadores137,138, si bien es de destacar
que la presencia de HP no constituyó un criterio de inclusión
en estos estudios. En un pequeño ensayo en la IC humana, el
bloqueo de ET1 no selectivo, agudo y de corta duración, por
vía intravenosa, con el empleo de bosentán redujo la PAP, la
presión auricular derecha, la PCPE y la RVP, al tiempo que
aumentaba el GC y el volumen de eyección139. Sin embargo,
una serie de ensayos a gran escala llevados a cabo en pacientes con IC crónica no han mostrado unos resultados favorables
equivalentes sobre variables de valoración más duras. En el
estudio Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac
Events in Heart Failure (ENABLE)140, bosentán aumentó el
riesgo de agravamiento de la IC. Packer y cols.141 describieron un aumento del riesgo de hospitalización por IC durante el
primer mes de tratamiento. En el ensayo Heart Failure ET(A)
Receptor Blockade Trial (HEAT)142, la administración a corto
plazo de darusentán mejoró el índice cardiaco, pero no produjo
cambios en la PCPE, la RVP, ni en la presión auricular derecha. Se observó una tendencia al aumento de la mortalidad y a
la exacerbación temprana de la IC. En el único ensayo a largo
plazo en el que se ha estudiado la HP de grupo 2 como variable
de valoración predefinida, los pacientes tratados con bosentán
presentaron más acontecimientos adversos graves que los controles143. El ensayo Endothelin A Receptor Antagonist Trial in
Heart Failure (EARTH)144 y el ensayo Value of Endothelin
Receptor Inhibition With Tezosentan in Acute Heart Failure
Studies (VERITAS)145 no mostraron tampoco una mejora en
cuanto a la mortalidad y las hospitalizaciones por IC. Aunque
los ensayos sobre antagonistas de los receptores de la endotelina han sido negativos, es posible que dosis inferiores pudieran
haber resultado eficaces, sin causar toxicidad. Además, el uso
de diuréticos puede haber sido subóptimo ya que el aumento
de la morbilidad fue atribuible en gran parte al aumento de las
hospitalizaciones por retención de líquidos.
Óxido nítrico
El NO inhalado difunde rápidamente a través de la membrana
alveolo-capilar para pasar al músculo liso de los vasos pulmonares, y se ha evaluado el uso de concentraciones de entre 5
y 80 partes por millón en el tratamiento de la HP de grupo 2
avanzada, sobre todo tras la colocación de un dispositivo de
asistencia ventricular izquierda (DAVI) y tras un trasplante
cardiaco. En pacientes a los que se ha implantado un DAVI, el
NO inhalado reduce los valores de PAP y aumenta el flujo del
DAVI 146. En el tratamiento de la HP postransplante, el NO
inhalado, en comparación con el empleo intravenoso de prostaciclina, prostaglandina E1 y nitroprusiato sódico, indujo una
disminución selectiva de la RVP, sin que hubiera cambios en
la resistencia sistémica147. Un posible inconveniente del NO
inhalado es su semivida breve que requiere una administración continua, ya que la interrupción aguda puede conducir a
efectos de rebote, incluida la hipotensión y el shock. Existe un
riesgo teórico de metahemoglobinemia que rara vez se observa en poblaciones adultas. Otro motivo de preocupación en relación con el tratamiento con NO inhalado en la HP de grupo
2 es el derivado de los efectos de una vasodilatación pulmonar
desequilibrada, que puede conducir a aumentos muy notables
de la PCPE por exceso de precarga, en el contexto de un VI
poco distensible148,149. Se ha descrito que esto desencadena
un edema pulmonar agudo150, aunque otros estudios han documentado una notable elevación de la PCPE en ausencia de
síntomas91. Serán necesarios nuevos estudios para definir el
papel del NO inhalado en el tratamiento de la HP de grupo 2,
sobre todo en pacientes a la espera de trasplante, y para definir las alteraciones hemodinámicas que se producen durante
el empleo agudo de NO inhalado en la dinámica del VI y la
distensibilidad de los vasos pulmonares. La infusión aguda de
L-arginina, el substrato para la producción de NO por parte de
la NO sintasa, ha producido una reducción de la PAP y la RVP
en pacientes con HAP, pero en este estudio no se examinó a
pacientes con IC con HP151.
Inhibición de la fosfodiesterasa 5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (IPDE5) son muy prometedores para el tratamiento de la HP en la cardiopatía izquierda puesto que aumentan los niveles de cGMP, con los
consiguientes efectos vasodilatadores y antiproliferativos152. A
diferencia de lo que ocurre con otros vasodilatadores pulmonares, cada vez hay más evidencias sugiriendo la eficacia de los
PDE5I en la HP de grupo 2. Estos compuestos resultan especialmente atractivos para los pacientes con IC que son propensos a la hipotensión sistémica127. La administración aguda153–157
y crónica158 –161 de sildenafilo oral reduce la presión AP y la
RVP sin causar cambios sustanciales de la presión arterial y
la resistencia sistémicas. No se han descrito casos de edema
pulmonar, y la administración a largo plazo ha sido bien tolerada hasta ahora en ensayos clínicos de pequeño tamaño. En
un reciente estudio de Lewis y cols.102 el aumento del GTP durante el ejercicio submáximo fue atenuado por sildenafilo, lo
cual sugiere una reducción favorable del tono vascular precapilar. Sildenafilo puede mejorar la conductancia de la membrana
36 Circulation Enero, 2013
alveolo-capilar y el intercambio de gases, lo cual sugiere una
función importante en la vía distal del cGMP en la protección
de la permeabilidad endotelial, la atenuación de la hipoxia alveolar y la facilitación de la conductancia gaseosa alveolar154.
En los ensayos tanto agudos como crónicos realizados hasta
la fecha en la HP de grupo 2 en pacientes con una fracción de
eyección reducida se ha demostrado que los IPDE5 mejoran la
capacidad de ejercicio, la eficiencia ventilatoria, los patrones
respiratorios y la calidad de vida155–160. Estos efectos pueden
deberse a las acciones favorables sobre el tono vascular pulmonar y la función del VD, la reducción de la PCPE, o una
modulación directa de la sobreestimulación de ergorreceptores
del músculo esquelético periférico, posiblemente a través de
mejoras de la vasodilatación dependiente del endotelio de vasos pequeños. En un reciente estudio de Melenovski y cols.157,
se evaluó la liberación transpulmonar de cGMP en pacientes
con HP de grupo 2 con IC antes y después de una dosis única
de sildenafilo (40 mg). Los pacientes con una RVP elevada
mostraron un deterioro de la liberación de cGMP en comparación con los que tenían una RVP normal, y el empleo agudo
de IPDE5 restableció el gradiente de cGMP en este grupo de
pacientes, con independencia de los efectos sobre la PCPE.
Los efectos favorables de los IPDE5 se han extendido recientemente a los pacientes con IC que presentan una HP refractaria a pesar de la reducción de la carga hemodinámica con el
empleo de DAVI161. Dos estudios han abordado la cuestión de
si la respiración oscilante con el ejercicio puede ser una diana
específica de los IPDE5 crónicos en la IC sistólica, y ambos
han mostrado la efectividad de los fármacos para revertir el
patrón de respiración oscilante anormal hacia un comportamiento fisiológico105,162.
Recientemente se han investigado los efectos a largo plazo
(1 año) del IPDE5, sildenafilo, en un ensayo controlado y aleatorizado de pacientes con HP e ICFEp. Sildenafilo fue bien tolerado y redujo la vasoconstricción pulmonar y la hipertensión
auricular derecha. Además, el tratamiento crónico se asoció a
una reducción de la dilatación del VD, un aumento de la función contráctil del VD y mejoras de las determinaciones del
intercambio gaseoso alveolo-capilar163. Se observaron también
efectos beneficiosos menos extraordinarios pero significativos
en el corazón izquierdo, con una reducción del 15% de la PCPE
y mejoras de las determinaciones de la función VI mediante
Doppler tisular. El mecanismo a través del cual otros vasodilatadores pulmonares aumentan la PCPE mientras que los IPDE5
no ejercen este efecto no está claro, pero es posible que tenga relación con los efectos favorables directos sobre la rigidez
diastólica del VI con los IPDE5, a través de la fosforilación
de la titina dependiente del cGMP, o con la reducción de la
presión arterial sistémica y la postcarga del VI164–166. El ensayo
PhosphodiesteRasE-5 Inhibition to Improve Quality of Life And
EXercise Capacity in Diastolic Heart Failure (RELAX) que se
está realizando actualmente evalúa los efectos del tratamiento
crónico con IPDE5 sobre la capacidad de ejercicio y la estructura y función ventriculares en la ICFEP.
Los IPDE5 no se han estudiado en otras formas de IC; como
las valvulopatías cardiacas o la descompensación aguda de la
IC. El uso de los IPDE5 para producir una descarga del VD con
efectos directos biológicos sobre los miocitos del VD constituye un campo prometedor para la investigación167, sobre todo
teniendo en cuenta la reciente demostración de una regulación
positiva de los niveles de PDE5 en miocitos aislados procedentes de VD de pacientes con HP en IC168. Hay una urgente necesidad de ensayos multicéntricos, prospectivos y controlados
más amplios, para definir mejor la seguridad, tolerabilidad y
efectividad de los IPDE5 en la HP de grupo 2, puesto que es
posible que los efectos beneficiosos hemodinámicos y funcionales a corto plazo no se extiendan al uso crónico169. Otras estrategias para aumentar los niveles de cGMP que están siendo
investigadas en la actualidad consisten en el uso de activadores
y estimuladores directos de la guanilato ciclasa170.
Tratamientos no farmacológicos
Se han descrito mejoras en la presión AP, la RVP y el remodelado del VD con el empleo de la terapia de resincronización
cardiaca, aunque serán necesarios nuevos estudios sobre los
mecanismos por los que se producen estos efectos, ya que es
posible que estos beneficios se produzcan simplemente a través de los efectos favorables de la resincronización sobre la
función VI y la PCPE171–174. También se ha descrito la mejora
o la reversibilidad de lo que anteriormente se consideraba una
HP fija con el empleo de DAVI175. La mayor parte de los resultados obtenidos en pacientes con una HP fija tratados con
DAVI sugieren que puede observarse una reversibilidad en
un plazo de 6 meses tras la implantación176, lo cual hace que
muchos pacientes con HP avanzada que antes no eran aceptados sí lo sean ahora en las listas de espera para el trasplante
cardiaco177–179. No disponemos de datos de comparación de la
supervivencia de pacientes con HP tratados con DAVI frente
a los que no han recibido este tratamiento.
Conclusiones
La HP de grupo 2 es una consecuencia frecuente de la hipertensión auricular crónica en la IC causada por enfermedades miocárdicas y valvulopatías. Estos procesos activan una
cascada de alteraciones anatómicas y funcionales nocivas
en la circulación arterial, capilar y venosa pulmonares, que en
última instancia conducen a la disfunción y el fallo del VD.
Estas alteraciones están claramente asociadas a un aumento
de la morbilidad y mortalidad tanto en la ICFEp como en la
ICFEr, a través de efectos sobre múltiples sistemas. Las intervenciones terapéuticas dirigidas a controlar o prevenir las
anomalías vasculares pulmonares y la aparición o progresión
del fallo del VD en la HP de grupo 2 constituyen prioridades
importantes de cara al futuro. Los IPDE5 parecen muy prometedores a este respecto. Existe una urgente necesidad de
nuevas investigaciones para definir los procesos que fomentan
el remodelado vascular pulmonar en la IC, además de ensayos multicéntricos, aleatorizados y controlados de fármacos
dirigidos a estas alteraciones, para tratar y prevenir la HP de
grupo 2 y sus efectos sobre el corazón derecho.
Fuentes de financiación
Este trabajo fue financiado por la Monzino Foundation, Milán, Italia
(Dr. Guazzi) y el Marie Ingalls Career Development Award in Cardiovascular Research (Dr. Borlaug).
Ninguna.
Declaraciones de intereses
Guazzi y Borlaug Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda 37
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Palabras clave: pulmonary hypertension ■ heart failure ■ pulmonary vasodilators