Diagnostico patológico del rechazo mediado por Anticuerpos
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DIAGNOSTICO HISTOPATOLÓGICO DEL RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS Luis F. Arias, MD, PhD Departamento de patología Facultad de Medicina Universidad de Antioquia Medellín, Colombia ANTECEDENTES • Rechazo mediado por anticuerpos (RMA) (humoral) grandemente ignorado en primeras décadas de los trasplantes de órganos sólidos • En las últimas 2 décadas progresivamente mayor reconocimiento como causa de lesión del injerto a corto y largo plazo ANTECEDENTES Dificultades para reconocer (diagnosticar) el RMA: - No hallazgos morfológicos específicos - Anticuerpos no suelen detectarse por inmunofluorescencia - En décadas anteriores pocos intentos por buscar DSA ANTECEDENTES • Desarrollo de una prueba para detectar activación del complemento en tejido a principios de los 90: C4d • Uso más extendido de la detección de DSA • Mucho más reconocimiento y búsqueda de cambios que sugieran RMA en la actualidad ANTECEDENTES • Rechazo mediado por células - agudo - crónico • Rechazo mediado por anticuerpos - agudo - crónico • Combinación de mecanismos RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS • El blanco es principalmente el endotelio: lesión de la microvasculatura (capilares) • Morfología mejor reconocida en injertos renales • Marginación leucocitaria en capilares glomerulares (glomerulitis - g) y peritubulares (capilaritis peritubular - ptc) • Microangiopatía trombótica • Cambios por menor perfusión (isquemia) (“NTA-like”) Regele Heinz: www.nephropathology-esp.org http://tpis.upmc.com http://tpis.upmc.com RECHAZO HÍGADO C4d ¿Rechazo humoral? Dankof A. 8ª Banff Conference Edmonton, Julio de 2005 RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: HÍGADO • Histopatología más ambigua y difícil de reconocer (semeja obstrucción biliar) • C4d más difícil de interpretar • Positividad focal (multifocal) en muchos casos sin evidencia de RMA o no trasplantados • C4d aislado: poco valor • Positividad difusa (>50%) con DSA y alteraciones clínicas y/o histológicas: peor pronóstico Hübscher SG. Curr Opin Organ Transplant. 2012 ;17:280-6. Fayek SA. Transpl Immunol. 2012 ;27:166-70. RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: CORAZÓN Pajaro OE, et al. J Transplant. 2011 ; 351950: 1-7 RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: CORAZÓN Chih S, et al. Am J Transplant. 2013 Feb 15 (En prensa). Berry GJ, et al. J Heart Lung Transplant 2011; 30: 601–611. RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: CORAZÓN • Poca utilidad del C4d en biopsias de protocolo Arias LF et al. Transplant Proc. 2010 Jun;42(5):1793-6. • Mayor utilidad en casos con alteraciones clínicas o histopatológicas que sugieran RMA Xu Y, et al. J Heart Lung Transplant. 2013;32(1):92-7. • Poco valor si la tinción NO es difusa Xu Y, et al. J Heart Lung Transplant. 2013;32(1):92-7. RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: CORAZÓN Edema endotelial Chih S, et al. J Transplant. 2012 ; 210210 : 1-10 RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: CORAZÓN Arias LF et al. Transplant Proc. 2010 Jun;42(5):1793-6. Boilson BA, et al. Curr Probl Cardiol 2010;35:8-64 RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS: PÁNCREAS • Tres componentes: 1 - Confirmar con DSA 2 - Evidencia morfológica de lesión tisular (inflamación interacinar / capilaritis, daño de células acinares: edema, necrosis, apoptosis, descamación / vasculitis / trombosis) 3 - Positividad para C4d en capilares interacinares (IAC, ≥5% de superficie lobular acinar) • RMA agudo: 3 de 3 componentes diagnósticos • “Consistente con” RMA agudo: 2 de 3 componentes • “Requiere exclusión de RMA agudo”: 1 de 3 componentes Drachenberg CB, et al. Am J Transplant 2011; 11: 1792–1802 Drachenberg CB, et al. Am J Transplant 2011; 11: 1792–1802 RECHAZO CRÓNICO MEDIADO POR ANTICUERPOS • Daño crónico en el que se demuestre anticuerpos anti-donante que están lesionando el tejido • ¿Cómo? • Evidencia de daño endotelial crónico (¿sólo mediado por anticuerpos?) • Evidencia de complemento en el tejido (¿siempre lesivo? ¿siempre presente en RMA?) Colvin RB. 8ª Banff Conference, Edmonton, julio 2005 http://tpis.upmc.com Selzner N, et al. J Hepatol. 2011;55(1):207-17. RECHAZO CRÓNICO MEDIADO POR ANTICUERPOS: CLÍNICO • • • • Disfunción del injerto Alteraciones histopatológicas Depósitos de C4d Acs. específicos antidonante Colvin RB. 8ª Banff Conference, Edmonton, julio 2005 RECHAZO CRÓNICO MEDIADO POR ANTICUERPOS: SUBCLÍNICO • • • • No disfunción del injerto Alteraciones histopatológicas Depósitos de C4d Acs. específicos antidonante Colvin RB. 8ª Banff Conference, Edmonton, julio 2005 ACOMODACIÓN CON DEPÓSITOS DE COMPLEMENTO EN EL INJERTO • • • • No disfunción del injerto No alteraciones histopatológicas Depósitos de C4d Acs. específicos antidonante Colvin RB. 8ª Banff Conference, Edmonton, julio 2005 ACOMODACIÓN SIN DEPÓSITOS DE COMPLEMENTO EN EL INJERTO • • • • No disfunción del injerto No alteraciones histopatológicas No depósitos de C4d Acs. específicos antidonante Colvin RB. 8ª Banff Conference, Edmonton, julio 2005 LESIÓN DE LA MICROVASCULATURA ASOCIADA A DSA C4D-NEGATIVO •¿Lesión mediada por anticuerpos independiente del complemento? •¿Error de muestreo? •¿Baja sensibilidad en la detección de C4d? •¿Secuelas de RMA previamente activo? Current Opinion in Organ Transplantation 2010; 15: 42-48 • RMA C4d-negativo es dos veces más frecuente que RMA C4d-positivo • Sólo el 30% con hallazgos moleculares de rechazo y DSA fueron C4d+ • Sólo 38% con hallazgos moleculares de rechazo y DSA que desarrollaron RMA crónico fueron C4d+ • C4d aunque útil, es poco sensible • Expresión de genes endoteliales en biopsia: más sensible y específico RMA C4D-NEGATIVO – ABORDAJE CLÍNICO • ¿Cuál es la prevalencia de DSA en casos con lesión de la microvasculatura y C4d-negativo en la población de trasplantados? • ¿Cuál es el curso clínico de RMA C4d- sin tratamiento? • ¿Cuáles características están asociadas con progresión a RMA crónico y pérdida del injerto? Prevalencia de alloanticuerpos en casos con lesión microvascular C4d-negativos Alloanticuerpos presentes en 38-70% de casos C4d-negativos con glomerulitis Gaston, Transplantation 2010; Loupy AJT 2009 Y en 42-100% De casos C4d-negativos con glomerulopatía crónica del injerto (dobles contornos) Issa, Transplantation 2008; Sis, AJT 2007; Shimizu Clin Transpl 2009, Haas AJT 2011 RMA C4D-NEGATIVO • Observaciones clínicas y evidencia experimental lo soportan • Lesión de la microvasculatura es una clave diagnóstica que obliga a buscar evidencia adicional de su presencia • Los mecanismos independientes del complemento parecen ser mucho más importantes en RMA crónico que agudo • RMA C4d-negativo tiende a mostrar curso más lento e indolente • Aún no hay características diagnósticas confiables con implicaciones terapéuticas en casos individuales Regele Heinz: www.nephropathology-esp.org POSITIVIDAD PARA C4D SIN DSA • Otros aloanticuerpos diferentes a los detectables con las pruebas anti-HLA utilizadas • Anticuerpos absorbidos por el injerto y no detectables en sangre (?) Cohen D, et al. Kidney Int 2012;81:628-39. • Activación del complemento por alteraciones autoinmunes o vía de las lectinas RECHAZO MEDIADO POR ANTICUERPOS SIN DSA C4D PATOLOGÍA U. DE A. • Frecuencias de C4d 2012 (técnica: inmunohistoquímica) • Total biopsias riñón trasplantado con C4d: 252 • Negativas: 200 (79,4%) • Positivas: 52 (20,6%) - Mínima (<10% ptc): 19 (8,4%) - Focal 10-50% ptc): 14 (5,6%) - Difusa (>50% ptc): 19 (8,4%) C4D EN BIOPSIAS DEL TRASPLANTE RENAL • Variable en tiempo post-trasplante - Suele aumentar frecuencia con el tiempo post-trasplante (pacientes no sensibilizados previamente) CONCLUSIONES • RMA agudo severo, con alteraciones clínicas e histopatológicas: relativamente fácil de diagnosticar • RMA agudo con cambios histológicos sutiles o sin alteraciones histológicas: muy difícil de diagnosticar • RMA crónico: muy difícil de diagnosticar • RMA subclínico: muy difícil de confirmar • C4d aislado: muy poca utilidad • C4d en biopsias de trasplantes >1año (renales) muy frecuentes ¿peor pronóstico? CONCLUSIONES • RMA en hígado y pulmón: al parecer poco frecuentes • Muy difíciles de diagnosticar • C4d en hígado difícil de interpretar, al parecer poco útil CONCLUSIONES • El diagnóstico del RMA REQUIERE confirmación con DSA • Muchos casos con clínica de RMA agudo, histología y C4d+ en nuestro medio se tratan (sin DSA) • RMA crónico requeriría tratamiento, pero aún no hay un esquema mundialmente aceptado www.kidneypathology.com
