Miren García-Cortes - Universidad de Málaga

USO CORRECTO DE FÁRMACOS EN
PACIENTES CON CIRROSIS
HEPÁTICA
Avances en Hepatología 2016
Dra. MIREN GARCÍA CORTÉS
Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga
Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga
USO CORRECTO DE FÁRMACOS EN
PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA
I.
Alteración del metabolismo en la enfermedad hepática.
II.
Datos sobre la prescripción de fármacos en la cirrosis en práctica clínica.
III. Riesgo de hepatotoxicidad.
IV. Tratamiento de las comorbilidades más frecuentes en la cirrosis:
• Tratamiento del dolor
• Antisecretores gástricos
• Tratamiento de la Diabetes Mellitus.
• Hipolipemiantes.
• Antihipertensivos
• Antimicrobianos
• Antidepresivos
• Tratamiento del sdr. de abstinencia.
Introducción
Cirrosis =Enfermedad hepática avanzada
• Pérdida de la arquitectura normal del
hígado: disminución progresiva de sus
funciones.
• Esencial para el metabolismo de
fármacos y sustancias tóxicas.
Efectos
adversos
Supradosificación
• Enfermedad hepática avanzada:
• Cambios farmacodinámicos:
Respuesta anormal a los fármacos:
Benzodiazepinas, Opiáceos, AINES.
• Cambios farmacocinéticos
Interacciones
Infradosificación
Hepatotoxicidad
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA
• Alteración absorción de los fármacos.
• Metabolismo hepático :
• Disminución en la función y expresión de enzimas
• Aumento de colaterales y shunts porto-sistémicos:
Aumento de la biodisponibilidad oral
• Distribución:
• Disminución de la síntesis de proteínas .
• Aumento en la fracción libre de fármacos
• Eliminación: excreción biliar y disfunción renal.
Verbeeck RK. Eur J Clin Pharmacol.2008.
Bosilkovska et al. Drugs 2012.
Causas del tratamiento inadecuado de las
comorbilidades en el paciente con enfermedad
hepática avanzada
 Falta de asociación entre la clasificación clínica de la severidad de la
cirrosis hepática y el grado de afectación del metabolismo del fármaco.
 Ausencia marcador analítico para valorar el grado de afectación del
metabolismo.
 Escasos ensayos clínicos con correcta evidencia científica.
 Falta de guías clínicas basadas en la evidencia.
 Enfermedades asociadas como la enfermedad renal.
 Polifarmacia.
 Reacciones adversas conllevan la escasa adherencia al tratamiento.
 Miedo, inexperiencia o falta de conocimientos del personal sanitario.
DATOS SOBRE PRESCRIPCIÓN
DE FÁRMACOS EN CIRROSIS
• Estudio multicéntrico prospectivo analizó los patrones de prescripción
en 568 pacientes con cirrosis ingresados en 5 días índice valorando
datos clínicos, epidemiológicos y de prescripción al ingreso y al alta
hospitalaria.
• Actitud conservadora: infradosificación.
• Variabilidad en los patrones de prescripción con una notable utilización
de algunos fármacos: vitamina K e IBP.
Comorbilidades más frecuentes:
DM (30%)
Infecciones (24%)
Enfermedad cardiovascular (20%)
Alcoholismo activo (15%).
Lucena MI, y cols. Eur J Clin Pharmacol 2002.
Medicaciones más frecuentes:
• Clormetiazole
• Amoxicilina-clavulánico
• Paracetamol
• Glibenclamida
• Lorazepam
• Captopril
• Tiaprida.
DATOS SOBRE PRESCRIPCIÓN
DE FÁRMACOS EN CIRROSIS
•
Retrospectivo 400 Pacientes cirróticos
•
>2/3 alcohólicos.
•
Media de 6 comorbilidades.
•
Media de 5 fármacos, 3 de eliminación
hepática.
•
28% efectos adversos-: + fr diuréticos.
•
21.5 % interacciones: >efectos adversos.
•
40% IBP.
Franz CC, et al. Eur Clin Pharmacol 2012.
¿MAYOR RIESGO DE
HEPATOTOXICIDAD?
No mayor riesgo de HTX para la mayoría de fármacos.
Mayor gravedad si HTX en paciente con enfermedad hepática basal.
Difícil diagnóstico.
Antituberculosos
Fármacos con aumento de riesgo de
hepatotoxicidad en pacientes con
enfermedad hepática crónica
TARGA
Metimazol
Metotrexate
Nefazodona
Propoxifeno
Acido valproico
J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013
Vitamina A
TRATAMIENTO DEL
DOLOR EN LA CIRROSIS

Dolor: síntoma frecuente en los pacientes cirróticos.

El tratamiento es un verdadero reto y en ocasiones es inadecuado.

La mayoría de los fármacos analgésicos son metabolizados en el hígado:
riesgo de complicaciones.

Clasificación del dolor: Agudo-Crónico
Nociceptivo-Neuropático.
TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: PARACETAMOL
 Primer eslabón terapéutico.
 Fármaco bien tolerado y el de mayor perfil de seguridad .
 Hepatotoxicidad Intrínseca: sobredosificación. No > Riesgo
 EXCEPCIÓN: Alcohol : inducción CYP y depleción de glutation:
> metabolitos reactivos: > riesgo de toxicidad hepática con menor
dosis de fármaco.
 Dosis máxima permitida
 personas adultas es de 4 gramos al día
 2 gr al día en pacientes con alcoholismo (especialmente crónico).
TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: AINES
• Inhibidores de las prostaglandinas.
• Alteración de la función renal: Descompensación
hepática.
• Toxico gastrointestinal y actividad antiplaquetaria.
• Hepatotoxidad es un efecto de clase ( idiosincratica)
independiente de la dosis.
Fármacos están contraindicados en los
pacientes con enfermedad hepática crónica.
TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: Metamizol e ICOX-2
METAMIZOL (dipirona): Antipirético y analgésico.
•
Efectos adversos: agranulocitosis y aplasia de médula osea.
•
Inductor enzimático.
•
Inhibición de prostaglandinas.
•
Fármacos están contraindicados en los pacientes con cirrosis.
Los inhibidores de la COX-2
•Menos efectos adversos gastrointestinales
•Efectos adversos a nivel cardiovascular y renal, lo que restringe su
prescripción en pacientes con cirrosis.
Ojeda A. Gastroenterol Hepatol. 2014
TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA
CIRROSIS: OPIOIDES
• La mayoría de los mórficos se metabolizan en el hígado.
• Tratamiento del dolor moderado-severo.
• Aumento de la Vm y acumulación plasmática: aumento de sus
efectos adversos: Petidina y morfina.
• sedación
• estreñimiento
• encefalopatía hepática
• Utilizar preferentemente Tramadol, fentanilo o hidromorfona.
• Segunda linea: Metadona.
Ojeda A, y cols. Gastroenterol Hepatol 2014.
Tratamiento del dolor
Dolor neuropático
• Leve: Paracetamol 2-3 gr/d
• Moderado: Tramadol 12,515 mg/8 h
• Severo: Fentanilo 12,5
mcg/72h o Hidromorfona
1-2 mg//d
Dolor nociceptivo
• Añadir :
• Gabapentina 300-600mg/8h
(inicio 300/24)
• Pregabalina 75-150mg/12h
(inicio 25/d)
• Antidepresivos:
• Amitriptilina
10-25mh/d
↓
• Venlafaxina
150-225 mg/d
Ttos
concomitantes
dolor neuropático
Tratamiento local:
Parche de lidocaína 5%
EMLA crema
Capsaicina crema 0.025-0.075%/6-8h.
ANTISECRETORES
GÁSTRICOS
 Tendencia generalizada a utilizarlos como “protectores”.
 No eficacia en la prevención o el tratamiento de la HDA 2ª a HTP,
en la profilaxis o tratamiento a largo plazo de las úlceras tras
escleroterapia o ligadura con bandas.
 Indicación inadecuada de los IBP en los pacientes con cirrosis:
42-81%.
ANTISECRETORES GÁSTRICOS
Estudio Suecia se encontró que 51/128
pacientes (40%) recibían antisecretores y en 63%
de los casos dicha indicación no justificaba
dicha administración.
Antisecretores
70
60
50
OR
IC 95%
20
Analisis multivariante
Factores relacionados con
indicación inadecuada
IBP
10
HDA variceal previa
5.42
1.76-16.64
Comedicación
1.38
1.62-1.63
40
30
0
An
Ar
As
IC Can Cat Md PV
CV
25% IBP al ingreso
35% IBP al alta
Lucena MI et al. Eur Clin Pharmacol 2002.
Kalaitzakis E,et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008.
OR 2.77
Trikunadathan G, et al. Int J Clin Pract 2011
No mayor Mortalidad
asociada a IBP
ANTISECRETORES GÁSTRICOS
Medicamentos más prescritos:
IBP 67% de los pacientes (59% sin indicación)
TRATAMIENTO DE LA
DIABETES MELLITUS EN
LA CIRROSIS
 Norma general:
 Efecto protector: los antidiabéticos que desciendan la
resistencia insulínica y por tanto disminuyan su síntesis,
 Efecto nocivo: fármacos como las sulfonilureas o la propia
insulina.
HIPOGLUCEMIANTES:

Metformina: No hay mayor riesgo de hepatotoxicidad en el cirrótico.
• Efecto protector frente al desarrollo de hepatocarcinoma y otros tumores.

Sulfonilureas: Recomendable el uso de fármacos que tengan Vm más corta
(glicazida), evitando las de Vm más larga (glibenclamida).

Los inhibidores de la glucosidasa: Acarbosa : Disminuyen la absorción HC.
 No se ha evaluado si existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad en cirrosis.

Tiazolidinodionas:
 Troglitazona retirada del mercado por HTX y Rosiglitazona restringido su uso en
Europa por aumento riesgo de IAM.
 Pioglitazona casos de daño hepático severo.

Inhib DPP-4 (sitagliptina, linagliptina) y Agonistas incretinas (exenatida,
liraglutida)
J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013.
Ampuero J, et al: World J Hepatol 2015.
TRATAMIENTO DE LA
DISLIPEMIA EN LA
CIRROSIS




La dislipemia y sus complicaciones son una patología común.
Las estatinas son los fármacos más prescritos.
Beneficios:
 Esteatohepatitis
 hepatitis virales
 factor protector contra el hepatocarcinoma.
 Mejoría de la disfunción sinusoidal hepática en la cirrosis.
 Protegen frente infecciones.
¿Riesgo de hepatotoxicidad?
Ampuero J, et al: World J Hepatol 2015.
Perdices EV, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2014 .
James H. Dig Dis Sci 2012.
Cohorte 1:
Dislipemia con
hipertransaminasemia basal y ttº
estatinas.
Cohorte 2:
Dislipemia con transaminasas
normales y tratamiento estatinas.
Cohorte 3: Hipertransaminasemia
sin estatinas.
Hipolipemiantes
Fibratos : Mejoran todos los componentes que causan aterogenicidad: triglicéridos.
•
Metabolismo hepático mediante glucuronoconjugación y excreción renal.
•
Gemfibrozilo + estatinas contraindicado: potencial miopático (rabdomiolisis).
Acido nicotínico : Especialmente eficaz en aumentar los niveles de HDL.
•
Se ha asociado a daño hepático dosis-dependiente: no superar 3 g/d.
•
Cuidado alcoholismo o enfermedad hepática previa: monitorización
enzimática.
Ezetimiba : Inhibe la absorción intestinal de colesterol.
•
Casos de hepatitis colestásica autoinmune.
TRATAMIENTO
ANTIHIPERTENSIVO EN LA
CIRROSIS
IECAs y los ARA II
Interaccionan en la actividad del sistema renina-angiotensina
Riesgo de hipotensión e IR, encefalopatía e hiperK.
No están recomendados en pacientes con cirrosis y ascitis.
Calcioantagonistas
Pueden incrementar la HTP y el aclaramiento hepático.
Regulación de la dosis en pacientes con fallo hepático avanzado.
Sokol SI, et al. J Clin Pharmacol 2000.
Ge PS, et al. J Hepatol 2014.
ANTIHIPERTENSIVOS
Beta-bloqueantes
Efectos
hemodinámicos
Disminución HDA y
mortalidad por hemorragia.
•
Disminución presión portal
• ↓ flujo sanguíneo esplácnico
secundario a vasoconstricción
esplácnica y ↓ gastocardíaco
•
Disminución flujo y presión
variceal.
• Flujo sanguíneo esplácnico y
porto-colateral
Efectos no
hemodinámicos
↓ PBE y Mortalidad no
relacionada con hemorragia
Por mejoría de la integridad de la
barrera intestinal
• ↓ traslocación bacteriana
• ↓ PBE
• ↓ estado inflamatorio
Los beta- bloqueantes aumentan la
mortalidad en pacientes con cirrosis y
ascitis refractaria
Serste et al. Hepatology 2010.
Hipótesis de la ventana:
Los Beta-bloqueantes aumentan sv en un
periodo de la cirrosis.
Krag. Et al. Gut 2012.
Beta-bloqueantes en cirrosis
•
Prevencióndelresangrado(modificadasdeBavenoV)
•
Usar los b-bloqueantes con cuidado en pacientes con cirrosis y ascitis
refractaria, con control estrecho de la presión arterial y el sodio y la
creatinina séricas (2b;B)
•
Hasta disponer de ensayos aleatorizados, suspender/reducir la dosis
de b-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria (ascitis?) que
desarrollen(5;D):
• Presión arterial sistólica<90mmHg
• Daño renal agudo (AKI)
• Hiponatremia (<130mEq/l)
•
Reiniciar los beta-bloqueantes cuando los parámetros se hayan
normalizado.
•
Re-titular al reiniciar comenzando por la dosis más baja (5;D)
ANTIBIÓTICOS
EN LA CIRROSIS
Las infecciones bacterianas en la cirrosis son comunes y
representan una de las causas más frecuentes de
progresión, complicaciones y mortalidad.
Antibióticos de primera línea en el tratamiento de las
infecciones : CFE de 3ª generación.
Profilaxis primaria y secundaria de PBE: quinolonas.
Jalan R, et al. J Hepatol 2014
AGENTES ANTIMICROBIANOS
•
Bajo debate el uso de amoxicilina-ácido clavulánico en el manejo de las
infecciones del paciente con cirrosis.
•
Aminoglucósidos: No recomendados.
• Gran susceptibilidad de desarrollo de nefrotoxicidad
• Riesgo de colestasis.
•
Se debe reducir la dosis de metronidazol a la mitad en pacientes con
cirrosis hepática y/o insuficiencia renal.
•
Fluorquinolonas
• Excreción urinaria: ajuste de dosis si alteración de la función renal.
• Riesgo de aumento del intervalo QT: precaución en pacientes cirróticos
con TIPS en los que la biodisponibilidad de estos fármacos está
aumentada.
Amarapurkar DN. Int J Hepatol 2011. J.
H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013.
Antituberculosos
Riesgo de hepatotoxicidad: 10%
• Enfermedad hepática compensada (Child A):
• Se puede usar la primera línea de tratamiento clásico
• Estrecha monitorización hepática.
• Evitar pirazinamida o sustituirla por una quinolona.
• Enfermedad hepática descompensada:
• Rifampicina menos hepatotóxica que isoniazida,
• Completando el tratamiento con la combinación de otros
fármacos más seguros como etambutol, fluorquinolona o
incluso aminoglucósidos.
ANTIDEPRESIVOS EN LA
CIRROSIS
 Síntoma frecuente en pacientes con cirrosis.
 Inhibidores de la recaptación de serotonina: paroxetina.
 Inhibidores serotonina/noradrenalina: venlafaxina.
 Se desaconseja el uso de duloxetina en la cirrosis.
 No se recomiendan los antidepresivos tricíclicos y los IMAOs.
Mullish BH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014.
Haampaa ML. Mayo Clin Proc 2010.
Tratamiento del Síndrome de
abstinencia etílica en la cirrosis
 De elección las benzodiacepinas con menor vida media:
 Lorazepam
 Oxazepam
 Bromazepam.
 Los betabloqueantes, clonidina y los neurolépticos pueden ser
usados como terapia concomitante pero no están recomendados
en monoterapia.
Mullish BH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014.
Haampaa ML. Mayo Clin Proc 2010.
Conclusiones

En la cirrosis se producen cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos cuyo
conocimiento es importante a la hora de prescribir medicamentos en esta
población.

No existe una clara correlación entre ningún parámetro analítico y la función
metabólica hepática, lo que hace imposible que se puedan dar pautas específicas
de dosificación.

En general, no se ha probado la existencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad
en la enfermedad hepática crónica para la mayoría de los fármacos salvo
algunas excepciones.

Se recomienda hacer un tratamiento correcto del dolor cuyo primer eslabón es el
paracetamol seguido del tramadol.

Se debe evitar el uso de antisecretores gástricos sin una correcta indicación.
Conclusiones

Se puede utilizar la metformina para el tratamiento de la DM.

No existe aumento de riesgo de hepatotoxicidad por estatinas en la cirrosis.

Evitar IECAs, ARA II y calcio-Antg en el tratamiento de la HTA.

Se recomienda retirar los beta-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria e
hipotensión, hiponatremia o insuficiencia renal aguda.

Los antidepresivos recomendados son la paroxetina y venlafaxina.

En el tratamiento del sdr. de abstinencia se recomiendan benzodiacepinas de
Vm corta.
Gracias