trapidil para uso en la terapia de cuadros patologicos influenciables

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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2 188 742
kInt. Cl. : A61K 31/505
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
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A61P 37/00
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 96907429.3
kFecha de presentación: 11.03.1996
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 820 289
kFecha de publicación de la solicitud: 28.01.1998
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54 Tı́tulo: Trapidil para uso en la terapia de cuadros patológicos influenciables por la inmunomodu-
lación.
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73 Titular/es: UCB, S.A.
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72 Inventor/es: Walch, Hatto
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74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto
30 Prioridad: 13.04.1995 DE 195 14 048
Allée de la Recherche 60
1070 Bruxelles, BE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.07.2003
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 188 742 T3
01.07.2003
Aviso:
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 188 742 T3
DESCRIPCION
Trapidil para uso en la terapia de cuadros patológicos influenciables por la inmunomodulación.
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La invención se refiere a la utilización de Trapidil (trapimina) para preparar medicamentos apropiados para la terapia de enfermedades susceptibles de ser influidas favorablemente por la actividad de un
principio activo inmunomodulatorio. La sustancia Trapidil representa quı́micamente una N,N-dietil-5metil-s-triazolo[1,5-a]-pirimidina. Su actividad clı́nico-farmacológica, hasta ahora conocida, comprende el
tratamiento de la cardiopatı́a coronaria (CPC), tanto en el caso de accesos agudos, como también en su
profilaxis y administración durante largo tiempo en esta enfermedad crónica. Trapidil, que actúa como
antiisquémico, no es comparable ni desde el punto de vista de su espectro de actividad clı́nica, ni en lo
que se refiere a su estructura quı́mica, con otros dilatadores coronarios y los demás fármacos coronarios
antianginosos del estado conocido de la técnica tal como, por ejemplo, los nitratos o compuestos “nitro”
tales como la nitroglicerina o el dinitrato de isosorbida, los bloqueantes de los receptores β tales como
propanolol o antagonistas del calcio (nifedipina).
En vista de su estructura triazolo[1,5-a]-pirimidina, Trapidil ostenta una posición de excepción entre
los medicamentos coronarios, dado que en esta serie de medicamentos representa el único principio activo
con esta estructura anular particular. Del grupo de las triazolpirimidinas sólo se estudia esencialmente
desde el punto de vista terapéutico la 1,4-dihidro-5-(2-propoxifenil)-7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]–pirimidin-7ona experimentalmente como antiasmático, y se conoce la menos corriente 5-amino-1,6-dihidro-7H-1,2,3–
triazolo[4,5-d]-pirimidin-7-ona, conocida también como 8–azaguanina, como cistotático.
Por estudios realizados en el miocardio en un modelo con animales (T. Betke, H. Mehl, W. Meier, W.
Schmitz y col.: Effects of the Triazolopyrimidine trapidil on force of contraction, beating frequency and
phosphor diesterase I-IV activity guinea pig hearts, Arzneimittelforschung 41/5, págs. 461-468, 1991) se
sabe que Trapidil inhibe las fosfodiesterasas I-IV, esto es representa un inhibidor inespecı́fico de las isoenzimas PDE I-IV. Esto está en oposición con los inhibidores de PDE especı́ficos en forma de metilxantinas,
por ejemplo de la pentoxifilina, que es un inhibidor especı́fico de la isoenzima PDE III. Esta actividad
significa un efecto antagonista respecto del receptor de la adenosina. Es decir, en otras palabras, los
receptores de la adenosina permanecen inalterados por Trapidil, lo que pudo demostrarse por los estudios
de E.G. Krause, Hemmung der Isoenzyme der Phosphodiesterase aus Herzmuskel, glatter Muskulatur
und Thrombozyten durch Trapidil (véase Trapidil Workshop, 28/29 de junio de 1991, Munich).
Se sabe además, por Circulatory Shock, 44, páginas 97-103 (1995), que la pentoxifilina, en relación con
una actividad inhibidora del TNF-α, puede ofrecer ventajas en el caso de infecciones bacterianas o de la
malaria de ratón. También es muy generalmente conocido que la pentoxifilina, un derivado de la xantina,
que presenta una estructura quı́mica totalmente diferente del Trapidil, posee actividad, principalmente
sobre la circulación periférica. Ası́, la actividad circulatoria del Trapidil, con su actividad coronaria, es
también totalmente diferente del perfil de actividad de la pentoxifilina.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora respecto de esta acción coronaria especı́fica de Trapidil
que este derivado de triazolopirimidina influye favorablemente sobre toda una serie de cuadros clı́nicos,
lo que corresponde a una sustancia con actividades inmunomodulatorias. A ellas pertenecen una serie de
cuadros clı́nicos, que representan un papel en el caso de infecciones, neoplasmas y enfermedades patoinmunogénicas. En particular, se ha puesto de manifiesto, inesperadamente, que al Trapidil le corresponde
una actividad inhibidora del factor de la necrosis tumoral (TNF-α).
De un modo general, el TNF representa una citoquina tal como IFN-γ, IL y CSF, que son formados
por distintos tipos de células como son monocitos o macrófagos. Este factor posee un amplio espectro de
actividades biológicas que juegan un papel en la respuesta del organismo, por ejemplo frente a infecciones, neoplasmas y enfermedades patoinmunogénicas. Se cuentan entre éstas, por ejemplo, una actividad
proagulante aumentada en el endotelio, extravasación, sı́ntesis de citoquinas (IL-1, IL-8, CSF), ası́ como
sı́ntesis de PAF y aumento del número de moléculas de adhesión. En los leucocitos el TNF provoca un
aumento de la desgranulación de los neutrófilos, radicales de oxı́geno y de la sı́ntesis de citoquinas (IL-1,
CSF), ası́ como un influjo sobre la formación de la prostaciclina E2 . La actividad del TNF se manifiesta
también en el pulmón, en donde hay que consignar una mayor permeabilidad capilar, la formación de
edemas ası́ como adhesión, y también una activación de los leucocitos.
Tanto el hı́gado es un punto de ataque del TNF, en donde se forman en mayor número las llamadas
proteı́nas de fase aguda, ası́ como en los músculos en los que tiene lugar una mayor degradación de las
proteı́nas y una disminución del contenido en glicógeno. En el SNC, el TNF provoca fenómenos febriles
por TNF, acompañados de una mayor anorexia y una efusión de ACTH. De estas actividades se puede
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sacar también la conclusión final de que el TNF asume un papel central en lo que se refiere a la resistencia
del organismo frente a organismos extraños y células tumorales.
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Por esta razón, resultan de la actividad inhibidora del THF que posee el Trapidil, entre otras cosas,
una serie de nuevas indicaciones de este principio en sı́ con actividad coronaria.
De este modo, se puede influir favorablemente sobre todo con Trapidil sobre aquellas enfermedades
que se desarrollan en relación con el efecto de mediación del TNF en el proceso de la inflamación, por
ejemplo aquellas que son trasmitidas por citoquinas procedentes de leucocitos, del tipo interleuquina (IL).
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En consecuencia, la administración de Trapidil está indicada en el caso de insuficiencia pulmonar,
entre otras cosas en el caso de colapso múltiple de órganos en el choque séptico [ARDS/Acquired Respiratory Distress Syndrome (sı́ndrome de fallo respiratorio adquirido)], en el caso de enfermedad pulmonar
caquéctica, neumonitis, peritonitis, en el caso de estados caquécticos en relación con el sı́ndrome VIH y
en la fase aguda de la reduplicación viral, ası́ como en estados caquécticos en relación con tumores, en el
caso de afecciones del SNC, por ejemplo en el caso de malaria cerebral (resultado clı́nico) o también en el
caso de esclerosis múltiple para reducir la actividad de la enfermedad o para influir benignamente sobre
neoformaciones de la esclerosis múltiple, en el caso de dolores de cabeza vasculares (represión de la producción local de TNF), en el caso de eczema adquirido por contacto, psoriasis o neurodermitis en relación
con la inhibición de una génesis local de TNF. Como indicaciones adicionales, entran en consideración la
esclerodermia, la triopatı́a diabética (neuropatı́a, retinopatı́a y nefropatı́a), al igual que los queloides, ası́
como morfea. Como otras enfermedades sobre las cuales se puede influir favorablemente con Trapidil hay
que mencionar: edema linfático, edema mixto, esclerodermia, calcinosis del cutis, enfermedad de Kawasaki, trastornos que vienen condicionados por el depósito de inmunocomplejos tales como, por ejemplo,
artritis reumatoide, lupus eritematoide sistémico, periarteritis nudosa o nodular, poli- y dermatomiositis, alveolitis fibrosante difusa, determinadas formas de glomerulopatı́a, lepra, tripanosomiasis, hepatitis
agresiva crónica y fiebre dengue y, además, el sı́ndrome de Joop-Buckley, que representa un sı́ndrome de
inmunodeficiencia en relación con la IgE-hiperinmunoglobulina, y también xantomatosis o sarcoidosis.
La actividad inmunomodulatoria antes citada está también relacionada con la acción inhibidora de
la interleuquina, inesperadamente descubierta. En la medida en que no esté tomada en consideración
en las nuevas indicaciones médicas anteriores del Trapidil, se perfila también una influencia ventajosa
por este principio activo en los siguientes cuadros clı́nicos; pérdida del apetito, daños provocados por la
diálisis tales como, por ejemplo, la artropatı́a de la diálisis, la osteopatı́a de la diálisis u otros daños o
intolerancias provocados por la diálisis, choque endotóxico, sı́ndrome de choque tóxico, caquexia, mialgias
condicionadas por la infección, osteoporosis, artritis reumática, artritis de Gouty, ası́ como enfermedad
de Crohn y colitis ulcerosa.
También se puede influir favorablemente con Trapidil, en relación con el trasplante de médula ósea,
sobre las reacciones GVH condicionadas por los trasplantes. Esto se cumple también, por administración
de este principio activo, en los trasplantes de riñones en lo que se refiere al debilitamiento de los efectos
secundarios OTK-3.
Ahora bien, también se pueden tratar terapéuticamente con Trapidil lesiones causadas por traumas
fı́sicos, ya sean de origen mecánico tales como, por ejemplo, laceraciones, contusiones o heridas, ya se
trate de lesiones de los tejidos corporales condicionadas por efectos térmicos tales como, por ejemplo, en
el caso de quemaduras o congelaciones, o también de traumas causados por la corriente. Lo mismo es
válido para los efectos nocivos de las radiaciones, ya se trate de rayos X, rayos ultravioleta, infrarrojos o
gamma.
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También se puede influir favorablemente mediante el tratamiento con medicamentos que contienen
Trapidil aquellas clases de enfermedades infecciosas causadas por bacterias, bacilos, hongos, virus o
parásitos. Además, se puede lograr una mejora de los sı́ntomas que proceden del efecto nocivo de venenos del medioambiente, por ejemplo de los metales pesados, amianto, compuestos de berilio, cromo o
mercurio, ası́ como también de los herbicidas y plaguicidas.
En razón de su actividad inhibidora del TNF-α antes citada, el Trapidil es especialmente adecuado
para emplearlo en una terapia con sustancias medicamentosas que causen la liberación del factor de la
necrosis tumoral (TNF). Se pueden reprimir ası́ los efectos secundarios de este tipo de sustancias liberadoras de TNF, por ejemplo de la serie de los antibióticos macrólidos y poliénicos con una actividad en parte
antimicótica, en particular aquellos antibióticos obtenidos a partir de especies de estreptomicetos tales
como, por ejemplo Streptomyces nodosus, S. noursei o S. antibioticus. En el caso de la administración
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de ciclosporina A, es posible debilitar la nefrotoxicidad por aplicación adicional de Trapidil.
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Por consiguiente, mediante esta terapia combinada, se hace posible un tratamiento no peligroso desde
un punto de vista toxicológico. El propia Trapidil se puede emplear también directamente con el factor
de necrosis tumoral TNF, por ejemplo en la terapia de neoplasmas, evitando lesiones pulmonares agudas
e hipotensión. Ha de considerarse también la administrtación de Trapidil en el caso de un fallo renal
agudo tras la reperfusión de los riñones.
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Se ha puesto también de manifiesto que el Trapidil despliega una acción favorable en el tratamiento
de enfermedades proliferativas de la piel, por ejemplo de la dermatitis por contacto atópica, inespecı́fica
o alérgica, en los carcinomas basales o escamosos de la piel, en las enfermedades del tipo de la ictiosis,
las hiperqueratosis, la queratosis solar premaligna u otras queratosis, acné y dermatitis seborreica.
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De un modo totalmente inesperado, se puede también influir favorablemente con Trapidil sobre enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Parkinson o la epilepsia.
Las dosis individuales de Trapidil empleadas con fines terapéuticos o profilácticos oscilan entre 10 mg
y 500 mg, la cantidad total administrada diariamente se encuentra entre 50 mg y 3000 mg en el caso de
administración oral o bien, respectivamente, a 1 mg hasta 10 mg por kilogramo de peso corporal por vı́a
intravenosa y a 250 a 3000 mg por vı́a tópica por aplicación individual. Las dosis preferidas ascienden,
en el caso de administración por vı́a oral o parenteral, a 100 mg hasta 600 mg diarios, y como dosis
individuales se prefieren en particular 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ó 500 mg.
También en el caso de la combinación del Trapidil con otros principios activos entran en consideración
las mismas dosificaciones en forma de dosis individuales y de dosis diarias. Una de las posibilidades de
combinación del Trapidil consiste en la administración conjunta o separada en unión con corticoesteroides,
que se aplican en una dosis individual entre 0,01 mg y 300 mg, según el tipo de glucocorticoide empleado
tal como, por ejemplo, prednisolona, prednisona, hidrocortisona (cortisona), dexametasona, cortisona,
triamcinolona, betametasona, se pueden emplear dosis individuales de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg,
50 mg, 100 mg, 200 mg ó 500 mg, pudiendo ascender las dosis diarias a un valor doble, triple o cuádruple
y suponer de 1 mg a 1000 mg.
Otras combinaciones ventajosas resultan de la administración conjunta o separada del Trapidil con
interferones, por ejemplo el interferón-α, -β o -γ del tipo I, que se administra en una cantidad de 0,1 a
100 x 106 UI. Como dosificación individual preferida del interferón, se han previsto 1, 3, 5, 10 ó 20 x 106
UI por aplicación o bien una cantidad doble, triple o cuádruple como dosis diaria. En la medida en que
se deba emplear Trapidil para reprimir los efectos secundarios inducidos por el TNF, se emplean para ello
las dosis individuales o diarias antes indicadas, administrándose la sustancia medicamentosa causante de
los daños condicionados por el TNF en la cantidad usual de, por ejemplo, 0,1 mg a 1 mg por kilogramo
de peso corporal diariamente o bien como dosis individual 50 mg de liofilizado para infusión en el caso
de un antibiótico o de un antimicótico de macrólido o poliénico.
En la terapia de neoplasmas, el Trapidil se aplica igualmente en las antes citadas dosis diarias o individuales, en donde, en el caso del empleo directo del propio factor de necrosis tumoral TNF, la dosis
del principio activo citado en último lugar oscila entre 0,5 y 10 x 106 UI por kilogramo de peso corporal,
individualmente o diaria.
La preparación de las formas medicamentosas tiene lugar del modo usual, tanto para los preparados
constituidos por una sola sustancia que tienen un contenido en Trapidil, como también los preparados
combinados que contienen Trapidil junto con otros principios activos, en particular una o varias de las
sustancias medicamentosas antes citadas. Las respectivas dosis individuales, en el caso de preparados
combinados, se pueden combinar tanto inmediatamente según la tolerabilidad de los principios activos
entre sı́, como también presentarse en un envase para medicamentos separadamente unos de otros. De
este modo, su empleo puede tener lugar por administración individual unos junto a otros, o bien de forma
separada en administraciones sucesivas. Esta última posibilidad se extiende en particular a aquellas formas medicamentosas en las cuales la administración conjunta de los distintos principios activos conducirı́a
a incompatibilidades quı́micas o farmacológicas o la administración ha de elegirse de distinta forma por
causa de condiciones farmacocinéticas especiales; en estos casos, se puede administrar, por ejemplo, un
principio activo por vı́a oral y el otro principio activo por vı́a parenteral, eventualmente escalonados en
el tiempo.
Para la administración por vı́a oral entran en consideración tabletas, grageas, tabletas de acción retar4
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dada, cápsulas, tabletas con pelı́cula, polvos, goma de mascar o formas lı́quidas tales como, por ejemplo,
suspensiones, elixires o soluciones. Para la administración por las mucosas, son también adecuadas formas
sublinguales, por ejemplo tabletas o goma de mascar, etc. Otra forma de administración por las mucosas
consiste en el empleo de supositorios. La administración parenteral puede realizarse por vı́a intravenosa
o interarterial. Para ello, entran en consideración soluciones acuosas para inyección o infusión, que se
preparan por filtración en condiciones estériles. Para la aplicación tópica-sistémica del Trapidil, se pueden
emplear también formas medicamentosas transdermales tales como, por ejemplo, emplastos.
Tableta de acción retardada
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El alginato sódico puede sustituirse por otras sustancias formadoras de armazón o estructura hidrófilas,
tales como derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, poli(ácido acrı́lico) y/o poli(alcohol vinı́lico)).
La dosificación del principio activo se puede variar en cada caso según las necesidades del paciente,
dentro del marco antes explicado, con el ajuste correspondiente de las cantidades de coadyuvante. Ahora
bien, en casos particulares la dosis individual puede llegar hasta 700, 800, 900, 1000, 1100 ó 1200 mg en
forma de liberación retardada.
Como adyuvantes adecuados para cualesquiera formas medicamentosas sólidas o lı́quidas entran en
consideración celulosa o derivados de celulosa, gelatina, almidón o azúcares tales como lactosa, sacarosa,
sorbita, manita o sustancias inorgánicas insolubles en agua tales como, por ejemplo, fosfato dicálcico o
fosfato cálcico, glucosa, agentes de descomposición (disgregantes), emulsionantes, dispersantes o agentes
de suspensión, ası́ como aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetil-almidón de sodio, carboximetilcelulosa, celulosa de calcio u otros derivados de celulosa, ácido algı́nico, polivinilpirrolidona, gelatina,
almidón, alginatos o polietilenglicoles (policeras) o agentes deslizantes y antiadherentes. En caso necesario, se añaden también estabilizadores, colorantes o saboreantes, conservantes o sustancias tampón para
el establecimiento de la isotonı́a y estabilidad quı́mica. Se pueden emplear también diversos adyuvantes
para controlar la velocidad de liberación deseada en las formas medicamentosas orales sólidas o bien una
granulometrı́a de las sustancias activas adecuada en cada caso, que dan como resultado un determinado
cuadro de liberación.
Para la administración tópica son adecuados pomadas, cremas de aceite/agua o agua/aceite y sistemas anfı́filos, microemulsiones, ası́ como geles o pastas y lociones. En la preparación de estas formas de
administración externa se emplean los agentes adyuvantes usuales tales como disolventes tolerables por
la piel tales como agua, etanol o isopropanol, y también alcoholes polivalentes tal como propilenglicol
o glicerina. Como agentes conferidores de consistencia o solubilizantes entran en consideración éteres
de celulosa, alcoholes grasos de cadena más larga, ası́ como productos de etoxilación, ácidos grasos de
cadena larga, aceite de cacahuete hidrogenado, lı́pidos semisólidos tal como cera de lana, aceite de parafina o parafina de consistencia sólida o semisólida, ésteres de los ácidos oleico, palmı́tico y/o mirı́stico
y triglicéridos, poliglicoles o vaselinas semisintéticos de cadena de longitud media. Como emulsionantes
o tensioactivos son apropiados, entre otros, compuestos de la serie de alcoholes polivalentes esterificados
parcialmente con ácidos grasos de cadena larga (del tipo monoestearato de glicerina), derivados polioR
R
S2), éster de ácido graso con sorbitán (del tipo Span
,
xietilados de estos compuestos (del tipo Tagat
R
R
), derivados polioxietilados de estos compuestos (del tipo Polisorbato = Tween
), ésteres de
Arlacel
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ácidos grasos del tipo polioxietileno (tipo Myrj
) y ésteres de alcoholes grasos de polioxietileno (tipo
R
Brij ).
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La nueva actividad del Trapidil apuntada en lo que precede se descubrió a base de ensayos para
determinar la liberación de citoquina y medir la actividad del TNF-α. La determinación cuantitativa
de la liberación de citoquina tuvo lugar en un bioanálisis empleando WEHI 164 subclón 13 (ensayo de
lisis de fibrosarcomas), tal como se describe en Espevik, T. y Nissen-Meyer, J: “A highly sensitive cell
line, WEHI clone 13, for measuring cytotoxic factor/tumor necrosis factor from human monocytes”, J.
Immunol. Methods, 95 (1986), pág. 99 y sig. En este caso, se incuban muestras de diluciones puras
con las células de hibridoma durante 20 horas antes de realizar el ensayo MTT, como puede verse en
la publicación de Hanssen, M.B., Nielsen, S.E. y Berg, B.: Reexamination and further development of
a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill. J. Immunol. Methods, 119 (1989),
pág. 203 y sig. A continuación, las cápsulas con los cultivos se sometieron a medición a 540 nm en un
aparato de medida Mikro-Elisa (MR 580; Dynatech Laboratories Inc., Alexandria, Virginia, EE.UU.).
Los valores de las medidas, ası́ determinados, en el TNF-α formado se expresaron utilizando un patrón
interno de TNF-α recombinante humano (Boehringer, Mannheim, Alemania) en pg/mm.
Otro ensayo consistió en incubar previamente con las sustancias de ensayo, durante 20 minutos,
macrófagos peritoneales residentes de ratón en una cantidad de 2 x 105 en 0,2 ml de medio Iscove. A
continuación se indujo la formación de citoquina por incubación con lipopolisacárido en una cantidad
de 100 ng/ml procedente de Salmonella abortus equi durante 4 horas. A continuación, se determinó
cuantitativamente el TNF en el procedimiento de determinación de la citotoxicidad a base de células
WEHI. Después de estos preparativos, se pudo realizar sistemáticamente la inhibición por Trapidil en
concentraciones entre 1 y 10.000 µmol. Se puso ası́ de manifiesto, sorprendentemente, la inhibición dependiente de la dosis de la sı́ntesis de TNF por Trapidil. Este descubrimiento in vitro pudo extenderse a
las condiciones in vivo clı́nicas.
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REIVINDICACIONES
1. Empleo de Trapidil para preparar un medicamento destinado a la terapia de cuadros clı́nicos que
responden a sustancias con actividades inmunomodulatorias.
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2. Empleo de Trapidil según la reivindicación 1, caracterizado porque se preparan medicamentos
que se emplean en la terapia de cuadros clı́nicos sobre los que puede influir la actividad inhibidora del
TNF-α que ejerce el Trapidil.
3. Empleo de Trapidil para preparar un medicamento destinado a la terapia de enfermedades según
la reivindicación 1 ó 2, que están relacionadas con las citoquinas procedentes de leucocitos del tipo factor
de necrosis tumoral (TNF).
4. Empleo de Trapidil según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las unidades de dosificación del Trapidil en la forma medicamentosa oscilan entre 10 mg y 500 mg.
5. Empleo de Trapidil según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, además del Trapidil,
ha de aplicarse también un compuesto de tipo interferón en administración conjunta o por separado.
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6. Empleo de Trapidil según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, además del Trapidil,
debe emplearse también un principio activo que fomenta la producción de TNF en administración conjunta o por separado.
7. Empleo de Trapidil según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, además del Trapidil,
ha de aplicarse también un glucocorticoide en administración conjunta o por separado.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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