Disminución de la duración y síntomas en mucositis oral inducida

sumario
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
European
Journal of
Cancer
Disminución de la duración y síntomas en mucositis oral inducida por
quimioterapia, mediante GM-CSF tópico: resultados de un ensayo
prospectivo randomizado
M. Hejnaa, W.J. Köstlera, M. Raderera, G.G. Stegera, T. Brodowicza, W. Scheithauera,
C. Wiltschkea, C.C. Zielinskia, b
a
Departamento de Medicina I, División de Oncología, Hospital Universitario, Viena, Austria
Departamento de Medicina I, Instituto de Oncología Clínica, Ludwig Boltzmann, Viena, Austria
b
Aceptado: 27 marzo 2001
Resumen
Hemos realizado un estudio clínico randomizado, controlado, prospectivo, para examinar la eficacia de GM-CSF tópico (molgramostim),
comparado con el uso tópico combinado de un agente antiséptico (povidona-iodada) y amfotericina B (AA), en pacientes con mucositis inducida por quimioterapia grados I-III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se incluyeron en este ensayo, 31 pacientes (17 mujeres,
14 hombres) con mucositis oral después de la administración de quimioterapia basada en 5-fluorouracilo (5-FU). Se randomizaron 15 pacientes para recibir lavados de boca con GM-CSF, mientras que 16 fueron randomizados en el brazo control, para recibir AA. Historia clínica
(P=0,6109) y clasificación de mucositis oral (2,1±0,7, respectivamente; P= 0,9867) se equilibraron y distribuyeron por igual, entre los dos
grupos. El tamaño medio de lesiones de mucositis oral fue de 1,5±0,6 cm (intervalo: 0,7-2,5 cm), en el grupo de GM-CSF, y de 1,2±0,5 cm
(intervalo: 0,5-2,5 cm), en el grupo de AA (P=0,08), respectivamente. La media del número de lesiones de mucositis oral, fue de 1,9±1,1
(intervalo: 1-4), en el grupo GM-CSF, y de 2,1±1,2 (intervalo:1-4), en el grupo AA (P=0,63), respectivamente. Ninguno de los pacientes había
recibido previamente factores estimuladores de colonias, ni vía tópica ni sistémica. El tratamiento de mucositis oral se inició el día 2,7±1,2
(intervalo: día 1-8), después de la aparición de síntomas, en el grupo GM-CSF, y el día 1,8±1,4 (intervalo: día 1-3; P=0,11), en el grupo AA.
La aplicación tópica de GM-CSF dio como resultado, una duración significativamente más corta y una resolución más rápida de la mucositis oral, cuando se comparó con AA, incluyendo los periodos tanto de pretratamiento como de tratamiento (2,8±0,7 versus 6,3±1,1 días;
P<0,0001). Se excluyó un efecto sistémico de GM-CSF sobre el número de leucocitos o granulocitos en sangre periférica. Nosotros concluimos que la aplicación tópica de GM-CSF mediante lavados bucales, abreviaba significativamente la duración y aliviaba a los pacientes de
síntomas de mucositis inducida por quimioterapia, y era superior a la aplicación tópica de AA. © 2001 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados.
Palabras clave: Mucositis oral; Quimioterapia; GM-CSF; Tópico.
Introducción
Se ha informado que mucositis oral y la aparición asociada de cambios como inflamatorios en varias localizaciones de la cavidad oral complican el curso en hasta un 40%
de pacientes que reciben quimioterapia citotóxica estándar,
incluyendo, en particular, pautas basadas en 5-fluorouracilo (5-FU) [1, 2], y un 76% de receptores de trasplante de
médula ósea, después del tratamiento a dosis altas [3].
Mientras que raramente amenazan la vida, el malestar y
dolor asociados con mucositis oral pueden alterar el consumo oral de líquidos y calorías, dando lugar a anorexia,
caquexia, deshidratación y malnutrición patente [4]. Semejantes complicaciones relacionadas con mucositis oral pueden llevar sucesivamente a hospitalizaciones costosas,
debido a la necesidad de administración de nutrición
Hejna H, Köstler WJ, Raderer M, Steger GG, Brodowicz T, Scheitthauer W, Wiltschke C, Zielinski CC. Decrease of duration and symptoms in chemotherapy-induced oral mucositis by topical GM-CSF: results of a prospective randomised trial. European Journal of Cancer 2001; 37: 1994-2002 (usen esta cita
al referirse al artículo).
46
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
parenteral y reposición de líquidos y narcóticos para el
control del dolor. Además del evidente efecto negativo
sobre la calidad de vida del paciente, como resultado del
dolor [5], la presencia de lesiones asociadas a mucositis,
puede requerir de la interrupción del tratamiento, reducción de dosis de agentes quimioterapéuticos, y afectar el
cumplimiento de los pacientes, de otras medicaciones prescritas.
En el pasado, se han aplicado varias estrategias para
prevención y tratamiento de mucositis. Intentos anteriores,
han incluido crioterapia oral [6] así como lavados bucales
con clorhexidina [6], en un contexto preventivo. Actualmente, el número de medicaciones probadas para mucositis desarrollada, después de un tratamiento citotóxico
basado en 5-FU, es extenso e incluye antimicrobianos
tópicos, vitaminas, modificantes de la inflamación, enjuagues paliativos, suplementos de aminoácidos, crioterapia y
tratamiento con láser [6]. Además, una buena higiene oral
parece jugar un papel crucial en la prevención de mucositis, y se puede lograr manualmente y/o por medio de agentes antisépticos o antifúngicos dirigidos contra Candida
albicans [7]. El último enfoque ha demostrado una reducción tanto de la frecuencia como severidad de las infecciones [8]. Un enfoque más moderno en el tratamiento de
mucositis se basa en el hecho de que el desarrollo de
mucositis oral también podría estar asociado con un estatus hematológico deteriorado, en pacientes sometidos a
tratamiento mieloablativo [9], y se resolvería coincidiendo
con la recuperación de neutrófilos [10]. Estas observaciones han resultado en la administración parenteral exitosa
de factores de crecimiento hematopoyético, incluyendo
factor estimulador de colonias de granulocito-(G-CSF) y
de granulocito/macrófago (GM-CSF), para mucositis oral
que tiene lugar en correlación con mieloablación [9] o
asociada a tratamiento [10] y neutropenia congénita [11].
Sin embargo, G-CSF y GM-CSF, también pueden inducir
directamente la proliferación de células endoteliales y
queratinocitos [12]. De este modo, se ha demostrado que
la aplicación tópica de GM-CSF, acelera la curación de
heridas infectadas, en varios modelos animales [13], así
como en humanos en los que se ha informado que facilita
la curación de úlceras de decúbito [14] y úlceras crónicas
de la pierna [15], al igual que lesiones de sarcoma de
Kaposi [16]. La eficacia de la aplicación sistémica y tópica de GM-CSF o G-CSF, en mucositis oral, en reducir la
duración y disminuir los síntomas [17], sin tener en cuenta la reconstitución de recuentos de neutrófilos regulares,
ha sido sugerida por informes anecdóticos [18], ensayos
clínicos no controlados [19, 20] y también por un ensayo
placebo-controlado, randomizado, en el que se utilizaba
G-CSF, en pacientes con linfoma de alto grado, siguiendo
quimioterapia [21].
A pesar de algunos informes dispersos, alentadores, aún
incontrolados, sobre la eficacia de varias modalidades de
tratamiento de la mucositis inducida por quimioterapia [1,
2], actualmente, no está establecido un tratamiento estan-
darizado para este desorden. Esta falta de consistencia de
intervenciones terapéuticas, se complica más por la ausencia de una escala de evaluación estandarizada que permitiría una evaluación clínica, y tendría en cuenta una comparación directa de varios enfoques [22]. Así, el tratamiento
de la mucositis oral grados I-III [definido por la escala del
Índice de Toxicidad Común (CTI) del National Cancer
Institute (NCI) de la Organización Mundial de la Salud
(OMS)], varía según instituciones, aunque consiste principalmente en la administración tópica de agentes antisépticos y antifúngicos y –en caso de dolor severo– anastésicos
tópicos [23]. Sin embargo, se han obtenido datos contradictorios con respecto a la eficacia de enjuagues bucales
con clorhexidina, en la prevención de mucositis oral inducida por quimioterapia [24], y se ha informado de que el
uso de la sustancia induce un malestar asociado al lavado
de boca, negándose así su beneficio potencial [25]. Además, el efecto antiséptico tópico de clorhexidina sobre la
colonización de la mucosa oral con especies de Candida,
también ha dado resultados controvertidos [24].
Las consideraciones resumidas más arriba, nos han llevado a diseñar un estudio clínico randomizado, controlado,
prospectivo, para evaluar la eficacia de GM-CSF tópico
(molgramostim), en comparación con el uso tópico de
povidona iodada, como un agente antiséptico de eficacia
probada [26], aún con un potencial irritativo bajo, y amfotericina B (AA), en pacientes con mucositis inducida por
quimioterapia grados I-III de la OMS. La reducción objetiva y subjetiva de la extensión y síntomas de mucositis oral
inducida por quimioterapia, constituía el principal objetivo
del estudio. Nosotros registramos que la aplicación tópica
de GM-CSF daba como resultado una abreviación temprana, altamente significativa, de la enfermedad, así como una
mejora altamente significativa de síntomas de mucositis
oral inducida por quimioterapia, cuando se comparaba con
AA, lo cual resultó en la terminación del ensayo con un
número relativamente bajo de pacientes reclutados, debido
a razones éticas. Este efecto era independiente de los
recuentos periféricos de leucocitos o granulocitos. Por lo
tanto, nosotros concluimos que, dentro de poco, la aplicación tópica de GM-CSF constituirá el tratamiento de elección de pacientes con mucositis oral inducida por quimioterapia.
Pacientes y métodos
Criterios de elegibilidad
Fueron elegibles para el estudio pacientes con mucositis
oral grados I-III (definida por la escala del CTI del NCI de
la OMS), siguiendo quimioterapia basada en 5-FU. Se
requería que los pacientes tuvieran ≥19 años de edad, tenían que ser capaces de leer y entender la lengua hablada
localmente (Alemán), y presentar un performance status de
la OMS de <3. Los pacientes con una historia de reaccio-
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
nes adversas a G-CSF, GM-CSF o yodo, y con enfermedades concomitantes severas (incluyendo hipertiroidismo y/o
dermatitis herpetiforme de Duhring), no eran elegibles, al
igual que individuos con la necesidad de tratamiento sistémico con G-CSF o GM-CSF, para neutropenia febril.
Pacientes que habían estado sometidos a radioterapia de
cabeza y cuello fueron elegibles si habían transcurrido,
como mínimo 6 semanas desde la terminación del tratamiento y la resolución de efectos tóxicos agudos del tratamiento. El protocolo de estudio, fue aprobado por el comité ético local, y todos los pacientes dieron el consentimiento informado, antes de entrar en el estudio, de acuerdo con directrices institucionales.
Plan de tratamiento
Los pacientes recibieron un impreso de recolección de
datos que contenía una tabla para registrar los síntomas de
mucositis oral (Clasificación: 0. Ninguno, 1. Dolor leve,
disfagia leve, dieta sólida posible, 2. Dolor moderado, disfagia moderada, dietas blanda o líquida posibles, 3. Dolor
severo, disfagia severa, sólo líquidos), y su duración a lo
largo de los días 1-10 (=puntuaciones funcionales de
mucositis oral dadas por los pacientes). Se les pidió a los
pacientes que marcaran el grado correspondiente de mucositis oral, de cada día, al inicio del tratamiento (=día 1).
Después de obtener la valoración subjetiva del paciente,
se realizó un examen clínico y evaluación de severidad de
la mucositis, por dos investigadores independientemente, y
la determinación del cumplimiento de criterios de elegibilidad, randomización al brazo de tratamiento A o B, fue llevado a cabo sin más estratificación y de acuerdo con un
proceso de bloque de randomización equilibrado, por un
tercer investigador que no disponía de ninguna información sobre el índice de severidad precedente o resultados
de curación, de las dos modalidades de tratamiento disponibles, dentro de este ensayo. El ensayo no fue ciego para
los médicos, pero los pacientes sí lo estaban en cuanto a
eficacia de cualquiera de las pautas elegidas (brazo A o
brazo B).
El brazo A consistía en GM-CSF tópico (Leucomax®
molgramostim, Novartis, Basilea Suiza), administrado
como lavados de boca, tres veces al día. Un lavado bucal
consistía en 400 µg de molgramostim disuelto en 250 ml
de agua. Se dio instrucciones a los pacientes de que se
lavaran la boca con 25 ml de esta solución y mantenerla en
su boca durante 3 min, sin tragársela. Posteriormente, se
podían enjuagar la boca, y tenían que repetir el proceso 10
veces durante 30 min. La intervención se realizó tres veces
al día de forma y tiempo idénticos, durante días posteriores.
El brazo B consistía en un tratamiento tópico según el
esquema AA, representando seis lavados de boca al día
con 4 ml del agente antiséptico povidona iodada (Betaisodona Mund-Antiseptikum®, Mundipharma, Limburg/
Lahn, Alemania), en 125 ml de agua. Al igual que con el
47
brazo A, se instruyó a los pacientes para lavarse la boca
con esta solución y mantenerla en la misma durante 3
minutos sin tragársela; posteriormente, se podían enjuagar. Los lavados de boca se llevaron a cabo cada día de
forma y tiempo idénticos. Además, los pacientes recibieron cuatro comprimidos al día para la administración
tópica de amfotericina B (Ampho-Moronal-Lutschtabletten®‚ 10 mg, Bristol-Myers Squibb, München, Alemania). A todos los pacientes con mucositis oral que sobrepasaba el grado II, se les ofreció lidocaína tópica
(Xylocain-viscös oral 2%®, Astra, Wedel, Alemania) seis
veces al día, pacientes con mucositis grados I o II, sólo a
petición de los mismos, para control del dolor.
Ambas modalidades de tratamiento se interrumpían en
caso de respuesta completa, pero se prolongaban durante
un período de 3 días, en caso de mejoría sin una resolución completa de síntomas y/o lesiones, respectivamente.
El tratamiento se suspendía en caso de efectos secundarios severos o por petición de los pacientes. En caso de
fracaso del tratamiento durante > 6 días, se excluía a los
pacientes del estudio, y eran tratados según el criterio de
sus médicos.
Métodos de evaluación
La evaluación de la respuesta de mucositis oral a GMCSF o AA tópicos, se realizó a intervalos de 3 días. Eran
objetivos del estudio, respuestas objetiva y subjetiva, tiempo hasta respuesta, duración de mucositis oral y duración
del tratamiento en ambos brazos.
Semanalmente, se llevaban a cabo evaluaciones hematológicas, desde el inicio de inclusión en el estudio, hasta la
recuperación completa de la mucositis oral. De todos los
pacientes, se registraba el uso de analgésicos para el dolor
oral y/o asociado al tumor. Durante el tratamiento, se
monitorizaron efectos secundarios posibles de GM-CSF
incluyendo, dolor óseo, cefalea, náuseas, vómitos, diarrea
y fiebre. A todos los pacientes se les interrogó sobre sus
hábitos de higiene/cuidados orales, su situación respecto al
hábito de fumar y la ingestión de alcohol. Los hábitos de
higiene/cuidado oral, se definieron como la frecuencia de
cepillado y limpieza con hilo dental y el tiempo transcurrido desde la última limpieza de boca por un profesional, así
como la última visita al dentista, de los participantes. Se
registró el hábito de fumar y también la ingestión de alcohol, durante el tiempo de tratamiento, así como el cumplimiento del tratamiento.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como desviación estándar media
(rango). La significación estadística fue evaluada utilizando el test t de Student y el de χ2. Para evaluar los grupos
de tratamiento equilibrados por igual se realizó un análisis
de correlación según Pearson. Todos los cálculos estadísticos se llevaron a cabo con el programa BMDP-PC, utili-
48
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
zando un nivel de significación de <0,05. Los valores de P
son estimados a dos colas.
Resultados
Pacientes reclutados o acumulados
(n=31)
Pacientes randomizados
(n=31)
Población estudiada
Entre marzo de 1998 y junio de 1999, se incluyeron en
este ensayo del Hospital Universitario de Viena, Austria,
31 pacientes (17 mujeres, 14 hombres), que habían desarrollado mucositis oral siguiendo a la administración de
quimioterapia para diferentes entidades tumorales (ver más
abajo). Quince pacientes fueron randomizados para recibir
lavados de boca con GM-CSF, mientras que 16 fueron randomizados en el brazo control, para recibir AA (Fig. 1). La
mediana de edad de los pacientes del grupo GM-CSF, era
de 58 años (intervalo: 39-77 años), y en el grupo AA, de
73 años (intervalo: 48-80 años). Mediana del performance
status de la OMS en el grupo GM-CSF, era de 0,73 (intervalo: 0-2) y en el grupo AA, de 1,71 (intervalo: 0-2), respectivamente. Diecisiete pacientes (6 GM-CSF/11 AA)
recibieron quimioterapia para carcinoma colorrectal, 9
pacientes (4 GM-CSF/5 AA) para carcinoma gástrico, 3
pacientes (randomizados para recibir GM-CSF tópico) para
cáncer de mama y 1 paciente para cáncer de páncreas
(GM-CSF) y carcinoma colangiocelular (GM-CSF), respectivamente. Nueve pacientes del brazo GM-CSF y 11 del
brazo AA, respectivamente, tenían una historia previa de
mucositis asociada a quimioterapia. Todos los pacientes del
estudio fueron tratados con GM-CSF o AA hasta la remisión completa de lesiones orales.
Pacientes
Características y rasgos de la mucositis
En la Tabla 1 se muestran las características de los
pacientes. Además, esta tabla también muestra características pertinentes a este tema incluyendo, hábito tabáquico,
ingestión de alcohol, estado de los dientes e higiene oral y
características, historia y clasificación de la mucositis.
Aunque la higiene oral tendía a ser mejor en el grupo GMCSF, el tiempo transcurrido desde la última limpieza de
boca profesional, la última visita al dentista por parte de
los participantes, así como el estado de los dientes, estaban
equilibrados entre ambos grupos de estudio. Por el contrario, fumar e ingestión de alcohol (sólo vino, no licores
fuertes), eran más frecuentes en el grupo AA. Historia previa (P=0,6109) y clasificación de mucositis oral (2,1±0,7;
P=0,9867), respectivamente, fueron equilibrados y distribuidos por igual en los dos grupos.
Ocurrencia de mucositis oral relativa a dosis de
quimioterapia y tratamiento citotóxico
Mucositis oral tuvo lugar después de 2,4±1,7 (intervalo:
1-6) ciclos de quimioterapia, en el grupo GM-CSF y des-
Recibieron intervención estándar
tal como se les asignó
(n=16)
Recibieron intervención a examen
tal como se les asignó
(n=15)
No recibieron intervención estándar
tal como se les asignó
(n=4)
No recibieron intervención a examen
tal como se les asignó
(n=0)
Seguimiento (n=16)
Seguimiento (n=15)
Ensayo terminado (n=16)
Ensayo terminado (n=15)
Fig. 1. Organigrama del curso de los pacientes a través del ensayo.
pués de 4,9±3,4 (intervalo: 1-16), en el grupo AA, respectivamente. Como se puede observar en la Tabla 1, todos los
pacientes incluidos habían recibido tratamiento basado en
5-FU. La dosis media de 5-FU aplicada por mes, era de
1.665±369 mg/m2 (intervalo: 1200-2250 mg/m2) en el grupo GM-CSF, y 1.530±632 mg/m2 (intervalo: 360-2.250
mg/m2; P=0,4763), en el grupo AA, respectivamente. La
dosis media de leucovorin aplicado por mes, era de
339±390 mg/m2 (intervalo: 0-1000 mg/m2) en el grupo
GM-CSF, y de 159±139 mg/m2 (intervalo: 0-600 mg/m2;
P=0,0731) en el grupo AA, respectivamente. En el grupo
GM-CSF, 9 pacientes habían recibido quimioterapia de primera línea, 5 de segunda línea y 1 de tercera línea, mientras que todos los pacientes del grupo AA habían recibido
quimioterapia de primera línea.
Tamaño y localización de lesiones de mucositis
En la Tabla 2 se presentan el número y tamaños de lesiones de mucositis, incluyendo la asignación a los brazos de
tratamiento. Mediana del tamaño de lesiones de mucositis
oral era de 1,5±0,6 cm (intervalo: 0,7-2,5 cm) en el grupo
GM-CSF y 1,2±0,5 cm (intervalo: 0,5-2,5 cm) en el grupo
AA (P= 0,0848), respectivamente. La media del número de
lesiones de mucositis oral era de 1,91,1 (intervalo: 1-4) en
el grupo GM-CSF y 2,1±1,2 (intervalo: 1-4) en el grupo
AA (P= 0,6264), respectivamente.
Tratamiento concomitante
Se administró la siguiente medicación analgésica concomitante: En el grupo de pacientes que recibían GM-CSF
tópico, 1 paciente recibió 400 mg de tramadol al día y otro,
240 mg de dihidrocodeína al día, mientras que en el grupo
49
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
Tabla 1
Características de pacientes incluidos en los brazos de tratamiento de GM-CSF tópico versus tratamiento tópico combinado con antiséptico y amfotericina B
(AA), para mucositis oral inducida por quimioterapia
Número de pacientes
Edad, años (mediana/intervalo)
Sexo (n)
Mujer
Hombre
Performance status OMS (mediana)
Grado 0
Grado I
Grado II
Grado III
Diagnóstico (n)
Cáncer colorrectal
Cáncer gástrico
Cáncer de páncreas
Cáncer de mama
Cáncer colangiocelular
Fumador durante el tratamiento (n)
Ingestión de alcohol (n)
Medicación para dolor tumoral (n)
Estado dentadura (n)
Sano
No sano
No dentadura
Dentadura parcial
Dentadura completa
Higiene oral
Ostentosa
Promedio
No higiene oral
Limpieza profesional en los últimos
6 meses (n)
Tiempo desde la última visita al dentista en
meses (mediana/intervalo)
Quimioterapia
Primera línea
Segunda línea
Tercera línea
Agentes quimioterapéuticos (n)
administrados en mg/m2 por mes
Media+desviación estándar (intervalo)
5-fluorouracilo (15 versus 16 pacientes)
Leucovorin (12 versus 15 pacientes)
Mitomicina C (1 versus 3 pacientes)
Etopósido (4 versus 4 pacientes)
Cisplatino (0 versus 3 pacientes)
Oxaliplatin (1 versus 0 pacientes)
Ciclofosfamida (3 versus 0 pacientes)
Metotrexate (3 versus 0 pacientes)
Gemcitabina (1 versus 0 pacientes)
Irinotecan (1 versus 0 pacientes)
Historia de mucositis (n)
Ocurrencia de mucositis oral después del ciclo de
quimioterapia no.
Media±desviación estándar (intervalo)
Ocurrencia de mucositis oral después de la aplicación
de 5-FU los días
Media±desviación estándar (intervalo)
Mucositis oral evaluada por investigadores de acuerdo
con los criterios de Toxicidad Comunes (CTC) en
en situación basal
Grado I
Grado II
Grado III
Media grado±desviación estándar
Tamaño de lesiones: media±desviación estándar (intervalo)
Número de lesiones: media±desviación estándar (intervalo)
Brazo GM-CSF
Brazo AA
Valor P
15
58 (39-77)
16
73 (48-80)
0,0095
10
5
0,73
8
3
4
0
7
9
1,71
3
0
10
3
5
4
1
3
1
1
1
2
(tramadol 400 mg/día
y dihidrocodeína 240
mg/día, respectivamente)
11
5
0
0
0
7
5
1
(tramadol 200 mg/día)
14
1
7
3
5
15
1
2
4
10
14
1
0
2
5
11
0
2
0,0004
0,0007
6,0 ± 2,8 (1-12)
7,5 ± 4,5 (1-18)
0,2357
9
5
1
16
0
0
1.665,0±369,4 (1.200-2.250)
339,3 ± 389,5 (0-100)
0,4 ± 1,5 (0-6)
89,0 ± 154,7 (0-360)
0
5,7 ± 21,9 (0-85)
242,3 ± 501,7 (0-1.235)
16,0 ± 33,1 (0-80)
66,7 ± 258,2(0-1.000)
6,7 ± 25,9 (0-100)
9
2,4 ± 1,7 (1-6)
1.529,7 ± 630,6 (360-2.250)
159,1 ± 139,3 (0-600)
1,1 ± 2,4 (0–6)
74,7 ± 133,9 (0-325)
9,4 ± 20,2 (0-50)
0
0
0
0
0
11
4,9 ± 3,4 (1-16)
0,6109
0,0167
4,3 ± 1,2 (2-6)
3,8 ± 1,4 (2-7)
0,2823
3
8
4
2,1 ± 0,7
1,45 ± 0,58 (0,7-2,5)
1,87 ± 1,06 (1-4)
3
9
4
2,1 ± 0,7
1,22 ± 0,45 (0,5-2,5)
2,07 ± 1,16 (1-4)
0,9867
0,9867
0,6263
0,0184
0,0834
0,0731
50
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
Tabla 2
Localización de mucositis oral
Tratamiento de mucositis
Localización de
mucositis oral
Inicio del tratamiento
El tratamiento de mucositis oral se inició el día 2,7±1,2
(intervalo: día 1-8) de mucositis, en el grupo GM-CSF y el
día 1,8±1,4 (intervalo: día 1-3; P=0,1086), en el grupo AA
(Tabla 3).
Número de lesiones
Tamaño de la lesión (χ)
Labio superior
GM-CSF
AA
Labio inferior
GM-CSF
AA
Mejilla derecha
GM-CSF
AA
Mejilla izquierda
GM-CSF
AA
Velo del paladar
GM-CSF
AA
Paladar
GM-CSF
AA
Lengua derecha
ventral y lateral
GM-CSF
AA
Lengua izquierda
ventral y lateral
GM-CSF
AA
Suelo de la boca
GM-CSF
AA
χ < 1cm
1 cm ≤ χ < 2 cm 2 cm ≤ χ < 3 cm
0
1
3
4
0
0
0
1
4
2
0
0
1
0
2
0
2
2
0
0
2
5
1
1
0
2
2
5
2
0
0
0
2
5
3
1
2
0
1
1
0
0
0
1
1
1
0
0
0
0
0
1
0
0
Eficacia del tratamiento
La aplicación tópica de GM-CSF resultó en una duración más corta y una resolución más rápida de forma significativa, de mucositis oral, incluyendo el período de pretratamiento más el de tratamiento (P=0,0008), así como la
duración necesaria de tratamiento requerido hasta la remisión completa de las lesiones (P<0,0001), cuando se comparaba con AA, respectivamente (Tabla 3). De este modo,
los períodos de pretratamiento más tratamiento necesarios
para el logro de respuesta completa eran de 5,3±2,5 días
(intervalo: 2-11 días), en el grupo GM-CSF, y de 8,1±1,5
días (intervalo: 6-11 días), en el grupo AA (P=0,0008). La
duración necesaria de tratamiento para lograr la remisión
completa fue de 2,8±2,7 días (intervalo: 2-4 días), en el
grupo GM-CSF, mientras que fue de 6,3±1,1 días (intervalo: 5-8 días), en el grupo AA (P<0,0001). Los lavados de
boca con GM-CSF, se toleraron bien, sin ningún malestar
oral ni efecto secundario sistémico. Mucositis oral no progresó bajo tratamiento tópico con GM-CSF o AA.
de pacientes que recibían AA, uno recibió 200 mg de tramadol al día aunque, en realidad, de acuerdo con el protocolo de estudio ofrecido, ninguno de los pacientes utilizó
lidocaína para analgesia de mucositis oral. Los pacientes
que utilizaban tramadol o dihidrocodeína presentaron
mucositis oral grado III (3 de 8 pacientes). En ambos brazos de tratamiento, ningún paciente tuvo que ser hospitalizado para instauración de medidas de soporte adicionales.
Eficacia del tratamiento de acuerdo con puntuaciones
funcionales evaluadas por los pacientes
El grado medio de mucositis oral evaluado por los investigadores de acuerdo con CTC, en situación basal, era bien
equilibrado y de 2,1±0,7 en ambos grupos (Tabla 4). El
grado medio de mucositis oral funcional, juzgado por
pacientes en situación basal, era de 1,9±0,8, en el grupo
GM-CSF, y de 2,3±0,5, en el grupo AA (P=0,1628). En términos de eficacia del tratamiento, la Tabla 4 demuestra que
el grado medio de mucositis oral funcional, evaluado por
pacientes el día 3 de tratamiento, era de 0,9±0,8 (intervalo:
0-2), en el grupo GM-CSF, y de 2,1±0,7 (intervalo: 1-3),
Tabla 3
Eficacia del tratamiento sobre duración de mucositis oral y recuentos de leucocitos y granulocitos periféricos
Inicio del tratamiento de mucositis oral después
de la aparición el día
Duración de mucositis oral (período pretratamiento
más tratamiento)
Duración del tratamiento de mucositis oral hasta
remisión completa
Leucocitos/mcl (mediana/intervalo)
Antes del tratamiento
Después del tratamiento
Leucocitos antes versus después (P)
Granulocitos/mcl (mediana/intervalo)
Antes del tratamiento
Después del tratamiento
Granulocitos antes versus después (P)
a
Dado como media±desviación estándar (intervalo) de días.
Brazo GM-CSF
Brazo AA
Valor P
2,7 ± 1,2 (1–8)a
1,8 ± 1,4 (1-3)a
0,1086
5,3 ± 2,5 (1–11)
8,1 ±1,5 (6–11)
2,8 ± 0,7 (2–4)
6,3 ± 1,1 (5–8)
7.400 (3.150 –16.500)
4.650 (1.700–13.790)
P=0,0724
6.750 (3.400–9.800)
6.100 (3.200–10.400)
P=0,5240
0,7060
0,4115
3.660 (1.900–13.600)
2.540 (600–11.250)
P=0,6780
4.350 (1.500–6.400)
5.360 (3.400–7.200)
P=0,2214
0,5937
0,5111
a
a
a
a
0,0008
<0,0001
51
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
Tabla 4
Puntuaciones de mucositis oral funcional dadas por los pacientes
Puntuaciones de mucositis oral funcional dadas
por los pacientes en situación basala
Grado I
Grado II
Grado III
Media grado±desviación estándar
Puntuaciones de mucositis oral funcional dadas
por los pacientes el día 3 de tratamientoa
Puntuaciones de mucositis oral funcional dadas
por los pacientes el día 6 de tratamientoa
Mejoría de síntomas (al menos un grado OMS) dada
por los pacientes el díaa
Brazo GM-CSF
Brazo AA
Valor P
5
6
4
1,9 ± 0,8
0,9 ± 0,8 (0–2)b
0
10
4
2,3 ± 0,5
2,1 ± 0,7 (1–3)b
0,1628
0,0004
0,3 ± 0,7 (0–2)b
0,9 ± 0,7 (0–2)b
0,0194
2,8 ± 0,7 (2–4)
4,1 ± 1,0 (2–6)
0,0011
b
b
2 pacientes del grupo AA no hicieron valoración.
Media grado±desviación estándar (intervalo).
a
b
en el grupo AA (P=0,0004), sin la valoración de 2 pacientes del grupo AA. Además, la media del grado de mucositis oral funcional, juzgado por pacientes el día 6 de tratamiento, fue de 0,3±0,7 (intervalo: 0-2), en el grupo
GM-CSF, y de 0,90,7 (intervalo:1-3), en el grupo AA
(P=0,0194). Por último, la mejoría de síntomas mediante
una puntuación de mucositis oral funcional juzgada por
pacientes, tuvo lugar el día 2,8±0,7 (intervalo: día 2-4), en
el grupo GM-CSF, y el día 4,1±1,0 (intervalo: día 2-6), en
el grupo AA (P=0,0011), después de iniciar el tratamiento.
Correlación del criterio de los médicos sobre mucositis,
con la puntuación de los pacientes sobre mucositis oral
funcional
La evaluación objetiva de mucositis hecha por médicos,
se correlacionó estrechamente con las puntuaciones de
mucositis oral funcional dadas por los pacientes en general
(r =0,6156; P=0,0004), así como aquellos randomizados
para brazos de tratamiento con GM-CSF (r =0,6438;
P=0,0096) y AA (r =0,7246; P=0,0034), respectivamente.
Análisis hematológico
Para excluir un efecto sistémico de la aplicación tópica
de GM-CSF, se monitorizaron en ambos grupos, recuentos
de sangre periférica antes y después del tratamiento. Los
resultados de estos análisis, se muestran en la Tabla 3. Claramente, no se observó ninguna diferencia significativa en
los recuentos de leucocitos y granulocitos en sangre periférica, tanto entre los dos grupos de tratamiento (es decir,
pacientes que recibían GM-CSF o AA tópico, respectivamente) como con posterioridad a cualquier modalidad de
tratamiento (Tabla 3).
Discusión
Se ha descrito que en hasta un 40% de pacientes con
enfermedades malignas se desarrolla mucositis oral, como
consecuencia de una toxicidad directa o indirecta ejercida
por quimioterapia estándar que incluye pautas basadas en
5-FU [1, 2]. Este aspecto adquiere mayor importancia en el
contexto de quimioterapia a dosis altas seguida de trasplante de médula ósea, en donde la incidencia de mucositis oral registrada es del 76% [3]. Aparte de 5-FU, otros
agentes citotóxicos también utilizados ampliamente, incluyendo metotrexate, antagonistas de purinas, doxorrubicina
y también doxorrubicina liposomal, hidroxiurea y procarbacina [3], se han asociado con la aparición de mucositis
oral, indicando la necesidad de desarrollar un tratamiento
apropiado. Contrariamente a estos hechos, y a pesar de
avances considerables en el tratamiento de soporte de
pacientes con trastornos malignos, hasta ahora, no se ha
definido ningún tratamiento estándar para mucositis oral.
Las causas fundamentales de mucositis oral incluyen,
rápida renovación de las células de la cavidad oral, inmunosupresión y colonización resultante con agentes infecciosos potencialmente patogénicos [23], incluyendo principalmente gérmenes gram-negativos como Klebsiella,
Serratia, Enterobacter, Escherichia coli, Pseudomonas y
proteus, así como C. albicans [7]. De este modo, los conceptos de tratamiento de mucositis oral se han concentrado
principalmente en el control de la infección, resultando en
el establecimiento tópico de agentes antisépticos y antifúngicos, complementado por anastésicos para analgesia local
[23]. Sin embargo, sólo se han publicado datos contradictorios y controvertidos sobre la eficacia de varias combinaciones de fármacos tanto para prevención [11] como
para tratamiento [24]. Esta falta de opciones nos ha llevado a realizar el presente estudio, utilizando en brazo AA
para control. La selección del mejor cuidado de soporte
para mucositis oral inducida por quimioterapia, se complicó por observaciones de más malestar y alteración del gusto, inducidos por el agente clorhexidina, ampliamente utilizado [25]. Por lo tanto, y bajo la consideración de una
situación local ya problemática, nosotros hemos preferido
la aplicación de un antiséptico basado en yodo, de eficacia
probada, aunque neutro, con respecto a la instauración de
dolor o cambios en el gusto. Bajo estas consideraciones,
52
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
así como para controlar la colonización con especies de
Candida, el uso local del antiséptico a base de yodo, se
combinó con la aplicación simultánea de amfotericina B
(abreviado como AA), de forma controlada. Nosotros ahora informamos de los resultados de un ensayo randomizado, en el que se prueba la eficacia de GM-CSF tópico
comparado con la aplicación local de AA, en pacientes con
mucositis oral inducida por quimioterapia. La población
estudiada estaba bien equilibrada por trastornos malignos
fundamentales, tratamiento citotóxico y grados de mucositis oral. En comparación con AA, la aplicación tópica de
GM-CSF condujo a una disminución significativa en la
duración de mucositis oral, duración de la necesidad de tratamiento –y paralelamente– una disminución significativa
de síntomas asociados a mucositis, medido mediante
mucositis oral funcional. Debido a la complejidad del trastorno y a su principal efecto sobre el bienestar de los
pacientes, los resultados de este estudio se monitorizaron
de cerca y, por consiguiente, tanto randomización como
reclutamiento de pacientes, se interrumpieron por razones
éticas al nivel informado de significación a pesar del
número relativamente bajo de pacientes incluidos en el
protocolo.
A pesar del equilibrio entre los dos brazos, con relación
a una serie de aspectos que incluyen, características de la
enfermedad principal, tratamiento citotóxico y mucositis
oral, aquellos pacientes que experimentaban un beneficio
significativo de GM-CSF, presentaban lesiones de mucositis oral significativamente más grandes y una historia más
larga de aplicación de quimioterapia. Mientras que se
detectó que los pacientes del grupo AA presentaban un
consumo de cigarrillos y una ingestión de alcohol más elevados, ninguno de estos agentes mostró ejercer un efecto
sobre mucositis oral inducida por quimioterapia [27]. Por
último, se observó que aquellos pacientes randomizados
para recibir GM-CSF tópico eran significativamente más
jóvenes que los del grupo AA. Merece la pena mencionar
en este contexto, que pacientes del grupo de edad de 1-20
años, han mostrado más frecuentemente el desarrollo de
problemas orales siguiendo a quimioterapia (90%), que
pacientes de 60 años de edad o más (18%), incluso en el
caso de enfermedades malignas y/o pautas de quimioterapia citotóxica idénticas [5]. Una explicación de este hallazgo podría ser el hecho de que la renovación celular está
disminuida en pacientes más viejos, y el número de mitosis del epitelio basal es más alto en pacientes jóvenes que
en más mayores [28]. No obstante, aunque este ensayo no
incluía pacientes de edad muy joven, la discrepancia mencionada es poco probable que haya influido en los resultados.
Una diferencia en la intensidad de dosis de agentes citotóxicos en general y de 5-FU en particular, entre los dos
brazos de tratamiento, puede excluirse como una razón de
los hallazgos mencionados más arriba, ya que los fármacos
citotóxicos y dosificaciones eran comparables. Este aspecto merece una atención particular debido al hecho de que
la eficacia de factores estimuladores de colonias, administrados sistemáticamente en el manejo clínico de mucositis
inducida por quimioterapia, a menudo ha sido correlacionada con neutropenia [9, 17] y la desaparición de síntomas
asociados a mucositis con el retorno a recuentos regulares
de neutrófilos [9, 10, 17]. Sin embargo, en este estudio,
leucocitos y granulocitos fueron analizados antes y después
del tratamiento, y ninguno estaba disminuido al principio
de mucositis oral ni aumentaron después de la administración tópica de GM-CSF. Así, se puede excluir como explicación de nuestros hallazgos, un mero efecto, mediado
hematológicamente, sobre el curso de mucositis oral,
corroborando además, el supuesto de que el desarrollo y
curso de mucositis oral representan un evento biológico
complejo caracterizado por cambios secuenciales en epitelio y tejido conectivo, en este escenario, modulado posiblemente por GM-CSF [12, 13, 29].
Una higiene oral pobre, es un factor crucial para el desarrollo de mucositis oral. Factores de riesgo aumentado para
el desarrollo de mucositis oral consisten en, salud oral
pobre en general, enfermedad periodontal o pulpal preexistente [30], prótesis irritantes o dientes puntiagudos o
rotos. Aunque la higiene oral tendía a ser mejor en pacientes del grupo GM-CSF, cuando se comparaba con el grupo
AA, probablemente, esta discrepancia estaba neutralizada
por otras similitudes entre los grupos de estudio, incluyendo estado general de los dientes, tiempo transcurrido hasta
la última limpieza de boca profesional, así como la última
visita al dentista.
Basándose en estos hallazgos, nosotros concluimos que
la aplicación tópica de GM-CSF podría representar el tratamiento de elección de mucositis oral inducida por quimioterapia citotóxica estándar. Una abreviación de síntomas de mucositis oral, lo cual podría influir en la salud
mental, contribuye no sólo a un incremento en calidad de
vida de los pacientes, sino también a una reducción de costes [31], causada por la necesidad de ingreso a un hospital
para tratamiento de soporte. Si nuestros hallazgos pudieran
ser reproducidos por un ensayo nuevo, en una población de
pacientes seleccionados más homogéneamente, el tratamiento con GM-CSF tópico podría llegar a establecerse
como tratamiento estándar de mucositis oral.
Referencias
1. Loprinzi CL, Dose AM. Studies on the prevention of 5-fluorouracil-induced oral mucositis. NCI Monogr 1990, 9, 93-94.
2. Miaskowski C. Management of mucositis during therapy. NCI Monogr
1990, 9, 95-98.
3. Sonis ST. Oral complications of cancer therapy. In DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: Principies and Practice of Oncology, 4th edn,
2387 2394JB. Philadelphia, Lippincott.
4. De Couno F, Ripamonti C, Sbanotto A, Ventafridda V. Oral complications
in patients with advanced cancer. J Palliat Care 1989, 5(1), 7-15.
5. Sonis ST, Sonis AL, Lieberman A. Oral complications in patients receiving
treatment for malignancies other than the head and neck. J Am Dent Assoc
1978, 97, 472-486.
sumario
M. Hejna, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 45-53
6. Hejna M, Brodowicz T, Zielinski CC. Local use of GM-CSF for severe
mucositis. Eur J Cancer 1999, 35(3), 14-17.
7. Bodey GP. Fungal infections complicating acute leukemia. J Chronic Dis
1966, 19, 667-687.
8. Pizzuto J, Conte G, Aviles A, et al. Nystatin prophylaxis in leukemia and
lymphoma. N Engl J Med 1978, 299, 661-662.
9. Gordon B, Spadinger A, Hodges E, et al. Effect of granulocytemacrophage colony stimulating factor on oral mucositis after haematopoetic stemcell transplantation. J Clin Oncol 1994, 12, 1917-1922.
10. Chi KH, Chen CH, Chan WK, et al. Effect of granulocyte-macrophage
colony stimulating factor on oral mucositis in head and neck cancer
patients after cisplatin, fluorouracil, and leucovorin. J Clin Oncol 1995, 13,
2620-2628.
11. Bonilla MA, Gillo AP, Ruggerio M, et al. Effects of recombinant human
granulocyte-macrophage colony stimulating factor on neutropenia in
patients with congenital agranulocytosis. N Engl J Med 1989, 320, 15741580.
12. Bussolino F, Wang JM, Defilippi P, et al. Granulocyte colonystimulating
factor and granulocyte-macrophage stimulating-factor induce human
endothelial cells to migrate and proliferate. Natura 1989, 337, 471-473.
13. Jyung RW, Wu L, Pierce GF, et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor ad of granulocyte colony stimulating factor granulocytemacrophage colony stimulating factor: differential action on incisional
wound healing. Surgery 1994, 115, 325-334.
14. Raderer M, Kornek G, Hejna M, Koperna K, Scheithauer W, Base W. Topical granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with cancer and impaired wound healing. J Natl Cancer Inst 1997, 89(3), 263.
15. Kaplan G, Walsh G, Guido LS, et al. Novel responses of human skin to
intradermal recombinant granulocyte-macrophage colony stimulating factor: Langhans cell recruitment, keratinocyte growth, and enhanced wound
healing. J Exp Med 1992, 175, 1717-1728.
16. Boente P, Sampaio C, Brandao MA, Moreira ED, Badaro R, Jones TC.
Local peri-lesional therapy with rhGM-CSF for Kaposits sarcoma. Lancet
1993, 341, 1154.
17. Grabrilove JL, Jakubowski A, Scher H, et al. Effect of granulocyte colony
stimulating factor on neutropenia and associated morbidity of chemotherapy for transitional cell carcinoma of the urothelium. N Engl J Med 1988,
318, 1414-1422.
18. Ovilla-Martinez R, Rubio ME, Borbolla JR, et al. GM-CSF mouthwases
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
53
as treatment for mucositis in BMT patients. Blood 1994, 84(10) (abstr
2853).
Ibrahim EM, Al Mulhim FA. Effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on chemotherapy-induced oral mucositis in non-neutropenic cancer patients. Med Oncol 1997, 14, 4751.
Rovirosa A, Ferre J, Biete A. Granulocyte macrophage-colony-stimulating
factor mouthwashes heal oral ulcers during head ad neck radiotherapy. Int
J Radial Oncol Biol Phys 1998, 41(4), 747-754.
Karthaus M, Rosenthal C, Huebner G, et al. Effect of topical oral G- CSF
on oral mucositis: a randomized placebo-controlled trail. Bone Marrow
Transplant 1998, 22(8), 781-785.
Sonis ST, Costello KA. A database for mucositis induced by cancer chemotherapy. Eur J Cancer Oral Oncol 1995, 31b, 258-260.
Lembersky BC, Posner MC. Gastrointestinal toxicities. In Kirkwood JM,
Lotze MT, Yasko JM, eds. Current Cancer Therapeutics. Princeton, Academic Press, 1994, 254-255.
Weisdorf DJ, Bostrom B, Raether D, et al. Oropharyngeal mucositis complicating bone marrow transplantation: prognostic factors ad the effect of
clorhexidine mouth rinse. Bone Marrow Transplant 1989, 4, 89-93.
Foote RL, Loprinzi CL, Frank AR, et al. Randomized trial of a clorhexidine mouthwash for alleviation of radiation-induced mucositis. J Clin
Oncol 1994, 12, 2630-2636.
Adamietz IA, Rahn R, Boettcher HD, Schaefer V, Reimer K, Fleischer W.
Prophylaxis with povidone-iodine against induction of oral mucositis by
radiochemotherapy. Support Care Cancer 1998, 6, 373-377.
Dodd MJ, Miaskowski C, Shiba GH, et al. Risk factors for chemotherapyinduced oral mucositis: dental appliances, oral hygiene, previous oral
lesions, and history of smoking. Cancer Invest 1999, 17(4), 278-284.
Baraket NJ, Toto PD, Choukas NC. Aging and cell renewal of oral epithelium. J Peridontal 1969, 40, 599-602.
Chi KH, Chan WK, Chen KY. Role of granulocyte-macrophage colony stimulating factor in chemoradiotherapy-induced oral mucositis. J Clin Oncol
1996, 14(5), 1741-1743.
Greenberg MS, Cohen SG, McKifnck JC, et al. The oral flora as a source
of septicemia in patients with acute leukemia. Oral Surg 1982, 53, 28-32.
Ruescher TJ, Sodeifi A, Scrivani SJ, Kaban LB, Sonis ST. The impact of
mucositis on alpha-hemolytic streptococcal infection in patients undergoing autologous bone marrow transplantation for hematologic malignancies. Cancer 1998, 82(11), 2275-2281.