Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los

Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y
conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Fioravanti M, Yanagi M
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Cochrane Library Plus en español, 2004, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN................................................................................................................................................................... 1
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................3
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN.....................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS................................................... 4
MÉTODOS DE LA REVISIÓN..................................................................................................................................... 4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS.......................................................................................................................... 5
CALIDAD METODOLÓGICA....................................................................................................................................... 6
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN................................................................................................................................................................. 7
CONCLUSIONES DE LOS REVISORES.................................................................................................................... 7
AGRADECIMIENTOS.................................................................................................................................................. 7
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.................................................................................................................... 8
FUENTES DE FINANCIACIÓN................................................................................................................................... 8
SINOPSIS.................................................................................................................................................................... 8
REFERENCIAS........................................................................................................................................................... 9
TABLAS..................................................................................................................................................................... 11
Características de los estudios incluidos............................................................................................................ 11
Características de los estudios excluidos........................................................................................................... 16
CARÁTULA................................................................................................................................................................17
COMENTARIOS Y CRITICAS................................................................................................................................... 18
RESUMEN DEL METANÁLISIS................................................................................................................................ 19
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS.................................................................................................................................20
01 CDP-colina versus Placebo........................................................................................................................... 20
01 Medidas de atención.............................................................................................................................. 20
02 Medidas de memoria.............................................................................................................................. 20
03 Medidas conductuales............................................................................................................................ 21
04 ADAS-Cog.............................................................................................................................................. 21
05 Evaluación clínica de la mejoría (frecuencias)....................................................................................... 21
06 Puntuación de CIBIC.............................................................................................................................. 22
07 Medidas de tolerabilidad.........................................................................................................................22
02 Análisis de subgrupos cerebrovasculares..................................................................................................... 22
01 Memoria de recuperación....................................................................................................................... 22
Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y
conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Fioravanti M, Yanagi M
Esta revisión debería citarse como:
Fioravanti M, Yanagi M. Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las
enfermedades cerebrales crónicas en los ancianos (Translated Cochrane Review) In: La Cochrane Library Plus en español.
Oxford: Update Software.
Fecha de la modificación significativa más reciente: 18 de febrero de 2004
RESUMEN
Antecedentes
La CDP-colina se utiliza en el tratamiento de las enfermedades de naturaleza cerebrovascular. Los muchos años de su presencia
en la práctica clínica han originado una evolución en la dosificación, el método de administración y los criterios de selección de
los pacientes a quienes se administra el tratamiento. También ha habido heterogeneidad en las modalidades de los estudios clínicos,
incluida la duración de la observación, la gravedad del trastorno y la metodología de la evaluación de los resultados. A pesar de
las incertidumbres acerca de su eficacia debidas a estas complejidades, la CDP-colina es un fármaco que se prescribe con frecuencia
para el deterioro cognitivo en varios países europeos, especialmente cuando el cuadro clínico es predominantemente el de una
enfermedad cerebrovascular. De este hecho deriva la necesidad de esta revisión.
Objetivos
El objetivo es evaluar la eficacia de la CDP-colina (citidinadifosfocolina) en el tratamiento de los déficits cognitivos, emocionales
y conductuales asociados con trastornos cerebrales crónicos en los ancianos.
Estrategia de búsqueda
Se identificaron los ensayos clínicos a partir de una búsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y
Trastornos Cognitivos (Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) realizada el 20 de
enero de 2004 con los términos "CDP-choline", "CDP", "citicolone", "cytidine diphosphate choline" or "diphosphocholine". Este
registro especializado contiene registros procedentes de todas las bases de datos sanitarias principales, así como de muchas bases
de datos de ensayos clínicos en curso, y se actualiza regularmente.
Criterios de selección
Para la inclusión en la revisión se han considerado todos los ensayos clínicos relevantes, sin factores de confusión, doble ciego,
controlados con placebo, aleatorios de CDP-colina para el deterioro cognitivo debido a enfermedades cerebrales crónicas.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores revisaron de forma independiente los estudios incluidos, extrajeron los datos y los reunieron cuando resultó posible
y adecuado. Se calcularon los odds-ratios combinados (IC del 95%) o las diferencias promedio (IC del 95%). No se dispone de
datos de intención de tratar en los estudios incluidos.
Resultados principales
En siete de los estudios incluidos se observó a los sujetos durante un período que varió entre 20 y 30 días, un estudio duró seis
semanas, cuatro estudios utilizaron ciclos que se extendieron durante dos y tres meses y un estudio observó la administración
continua por más de tres meses. Los estudios fueron heterogéneos en cuanto a las dosis, los criterios de inclusión de los sujetos
y las medidas de resultado. Se informan resultados de las áreas de atención, pruebas de memoria, escalas de puntuación de
conducta, impresión clínica global y tolerabilidad. No existe evidencia significativa de un efecto beneficioso de la CDP-colina
sobre la atención. Existen efectos beneficiosos considerables de la CDP-colina sobre la función de memoria y la conducta. El
fármaco es bien tolerado.
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Conclusiones del revisor
Hay cierta eviencia de que la CDP-colina tiene un efecto positivo sobre la memoria y la conducta, al menos, en el corto/medio
plazo. La evidencia de beneficio sobre la impresión clínica global es más sólida, pero está limitada por la duración de los estudios.
Las futuras investigaciones sobre la CDP-colina deberían centrarse en estudios de mayor duración en sujetos que hayan sido
diagnosticados según los criterios estandarizados actualmente aceptados, especialmente para demencia vascular.
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ANTECEDENTES
La CDP-colina (citidina 5'-difosfocolina) es un precursor
esencial para la síntesis de la fosfatidilcolina. La fosfatidilcolina
es uno de los componentes de la membrana celular que se
degrada durante la isquemia cerebral para liberar los ácidos
grasos y los radicales libres, sumamente tóxicos. Los estudios
en animales indican que la CDP-colina puede proteger las
membranas celulares al acelerar la resíntesis de fosfolípidos.
La CDP-colina también puede atenuar la progresión del daño
isquémico celular al suprimir la liberación de ácidos grasos
libres.
La CDP-colina es un compuesto relativamente antiguo,
desarrollado y producido en Japón, originalmente usado en el
tratamiento de los trastornos cerebrovasculares agudos. Después
de su introducción en algunos mercados europeos, su uso se
desplazó paulatinamente del tratamiento de los cuadros
cerebrovasculares agudos al de los cuadros crónicos. La
CDP-colina también se ha prescrito esporádicamente como
complemento del tratamiento con levodopa en pacientes con
enfermedad de Parkinson. En algunos estudios la CDP-colina
se usa para el tratamiento de la demencia degenerativa primaria
o de las formas leves de deterioro cognitivo primario en grupos
de pacientes ancianos que no presentaron una patología
principalmente cerebrovascular.
El uso prevalente de este compuesto en el tratamiento de las
enfermedades de causa cerebrovascular no significa que exista
una aplicación homogénea y coherente de este tratamiento. La
dosificación, el método de administración y los criterios de
selección de los pacientes varían. Las modalidades de los
estudios, incluida la duración de la observación, la gravedad
del trastorno y la metodología de la evaluación de los resultados,
son también heterogéneas. A pesar de estas dificultades
metodológicas al examinar su eficacia, la CDP-colina es un
fármaco que aún se indica frecuentemente para el deterioro
cognitivo en varios países europeos, en especial cuando el
cuadro clínico es predominantemente el de una enfermedad
cerebrovascular.
OBJETIVOS
El objetivo de este estudio es evaluar las evidencias existentes
de la eficacia clínica de la CDP-colina para los síntomas del
deterioro cognitivo, emocional y conductual en los pacientes
mayores con demencia y deficiencia cognitiva.
Tipos de participantes
Ancianos con trastornos cognitivos y conductuales relacionados
con enfermedades cerebrales crónicas.
Con el transcurso del tiempo, se han producido cambios en las
descripciones de enfermedades cerebrales crónicas específicas
como los trastornos cerebrovasculares crónicos y la demencia
degenerativa primaria. Por ejemplo, los criterios diagnósticos
actuales para la demencia vascular según se describe en el DSM
IV (APA 1994), incluyen, además del deterioro cognitivo y
conductual y los signos neurológicos clínicos, evidencia de
enfermedad cerebrovascular en los estudios por la imagen. En
los primeros estudios clínicos, este tipo de examen no estaba
disponible o no era requerido, y con frecuencia se utilizaba una
evaluación clínica estandarizada semicuantitativa (puntuación
isquémica de Hachinski) como método de selección para la
inclusión de pacientes. Otra diferencia principal que puede
encontrarse entre los estudios más tempranos y los posteriores
es la presencia probable de depresión como una meta terapéutica
en los estudios posteriores de estos pacientes, mientras que la
misma característica clínica fue un factor de exclusión en el
protocolo experimental aplicado a los estudios más tempranos.
La edad es otra variable que ha cambiado sus indicaciones de
inclusión en este tipo de estudios. En los primeros estudios la
edad mínima de inclusión tendía a ser menor que en los estudios
posteriores (55 años versus 70 años).
Los estudios cumplen los criterios de inclusión sólo cuando
indican claramente que su objetivo es evaluar, exclusivamente,
pacientes con trastornos cerebrales crónicos donde el principal
trastorno era el deterioro cognitivo, cualquiera que sea la
definición operativa utilizada para sus criterios de inclusión en
ese momento.
Tipos de intervención
Sólo se han incluido los estudios realizados según un diseño
aleatorio y controlado con placebo. Se espera una variabilidad
en la dosificación de la CDP-colina entre los estudios (la dosis
tiende a aumentar de 100 mg diarios a 1000 mg diarios cuando
se compara los estudios anteriores con aquellos más recientes)
y una heterogeneidad de los esquemas del tratamiento. En
algunos estudios, el tratamiento se administró de manera
continua mientras que en otros los ciclos se administraron de
modo intermitente con un período libre de tratamiento.
Tipos de medidas de resultado
Éstos incluyeron:
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
Ensayos clínicos controlados aleatorios de CDP-colina en casos
con diversas formas clínicas de deterioro cognitivo y conductual
asociados con demencia y deterioro cognitivo.
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• atención (tiempos de reacción)
• memoria (medidas generales de funcionamiento de la
memoria, secuencia de dígitos)
• eficiencia conductual y control (escalas de calificación)
• impresión clínica global
• seguridad y efectos secundarios
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ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se consideraron todos los ensayos clínicos aleatorios
controlados relevantes de CDP-colina en pacientes ancianos
con diversas formas clínicas de deterioro cognitivo y conductual,
incluida la demencia.
Se identificaron los ensayos a partir de una búsqueda en el
Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y
Trastornos Cognitivos (Specialized Register of the Cochrane
Dementia and Cognitive Improvement Group) realizada el 20
de enero de 2004 con los términos "CDP-choline", "CDP",
"citicolone",
"cytidine
diphosphate
choline"
or
"diphosphocholine". No se encontraron nuevos ensayos clínicos,
pero los revisores obtuvieron datos inéditos de Wyath, Italia.
El Registro Especializado en aquel momento contenía registros
de las siguientes bases de datos:
CENTRAL: Julio 2003 (número 3);
MEDLINE: 1966 hasta 09/2003;
EMBASE: 1980 hasta 08/2003;
PsycINFO: 1887 hasta 8/2003;
CINAHL: 1982 hata 08/2003;
SIGLE (literatura gris de Europa): 1980 hasta 12/2002;
ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings): hasta
mayo 2000;
INSIDE (base de datos de actas de congresos y revistas de la
British Library): hasta junio 2000;
Aslib Index to Theses (tesis del Reino Unido e Irlanda): 1970
hasta marzo 2003;
Dissertation Abstract (EE.UU.): 1861 hasta marzo 2003;
ADEAR (base de datos de ensayos clínicos de la enfermedad
de Alzheimer): hasta marzo 2003;
National Research Register: número 1/2003;
Current Controlled trials (última búsqueda realizada en abril
de 2003) que incluye:
Alzheimer Society
GlaxoSmithKline
Hong Kong Health Services Research Fund
Medical Research Council (MRC)
NHS R&D Health Technology Assessment Programme
Schering Health Care Ltd
South Australian Network for Research on Ageing
US Dept of Veterans Affairs Cooperative Studies
National Institutes of Health (NIH)
ClinicalTrials.gov: última búsqueda abril 2003;
de los estudios clínicos de los que tenía conocimiento. Wyeth,
desde que adquirió Lederle, se ha convertido en el distribuidor
de CDP-colina en Italia y esta compañía ha sido útil para la
revisión aunque tuvo dificultades para obtener detalles
completos de investigaciones anteriores realizadas por Lederle
(Cyanamid Italia) .
Ninguna otra información se obtuvo a partir de otras fuentes
interesadas en el desarrollo o en la comercialización de este
fármaco.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Selección de estudios
Las citas no relevantes fueron descartadas por un solo revisor
en base al título del trabajo y a su resumen. En caso de cualquier
indicio de que el artículo pudiera ser relevante, se recuperaba
para una evaluación posterior. Dos revisores (MF y MY)
seleccionaron de forma independiente los ensayos para su
inclusión en la revisión, a partir de una lista de citas
bibliográficas ya filtrada. Los desacuerdos fueron resueltos por
discusión y no quedaron desacuerdos sin solucionar.
Evaluación de la calidad
Estos mismos dos revisores evaluaron la calidad metodológica
de cada ensayo. La calidad de la metodología de cada ensayo
clínico seleccionado se calificó de acuerdo con las directrices
de la Colaboración Cochrane (Mulrow 1997).
LILACS: Latin American and Caribbean Health Science
Literature: última búsqueda abril 2003. Las estrategias de
búsqueda utilizadas para identificar registros relevantes en
MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CiINAHL y LILACS se
encuentran en el módulo del grupo.
Los revisores establecieron contacto con los fabricantes de
CDP-colina. Takeda (Japón) es la compañía que originalmente
desarrolló y produjo la CDP-colina y es el distribuidor de la
marca comercial en Asia. La compañía proporcionó una lista
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• La categoría A (adecuada) indica que el trabajo describe
la asignación al tratamiento por medio de: (i) alguna forma
de procedimiento de aleatorización centralizado, como el
suministro de información acerca del paciente incluido a
una oficina por teléfono para recibir la asignación al grupo
de tratamiento; (ii) alguna forma de esquema de asignación
al azar controlada por una farmacia; (iii) contenedores
numerados o codificados, similar a un ensayo farmacéutico
en el cual se administran de forma secuencial cápsulas
provenientes de recipientes numerados de apariencia
idéntica a los pacientes incluidos; (iv) un sistema in situ
o codificado por ordenador, siempre que las asignaciones
se encuentren en un archivo cerrado no accesible a la
lectura, al cual se puede entrar sólo después de haber
registrado las características de un participante incluido;
o (v) si se utilizaron sobres de asignación, el in! forme
debe al menos especificar que eran sobres numerados en
forma secuencial, sellados y opacos; (vi) otras
combinaciones de los métodos descritos que aseguraran
un ocultamiento adecuado.
• La Categoría B (intermedia) indica que el informe describe
la asignación al tratamiento por medio de: (i) utilización
de una "lista" o "tabla" para la asignación de los
tratamientos; (ii) uso de "sobres" o "sobres cerrados"; (iii)
declaración del estudio como "aleatorio" sin detalle
adicional.
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• La Categoría C (inadecuada) indica que el trabajo describe
la asignación al tratamiento por medio de: (i) alternación
(ii) referencia al número de historia clínica, fecha de
nacimiento, día de la semana o procedimientos similares;
(iii) cualquier procedimiento de asignación que sea
totalmente transparente antes de la asignación, como una
lista abierta de números o asignaciones al azar.
La investigación empírica ha demostrado que la ausencia de un
ocultamiento adecuado de la asignación se asocia a sesgo. Se
ha demostrado que los ensayos con medidas de ocultamiento
inciertas, proporcionan estimaciones más pronunciadas de los
efectos del tratamiento que los ensayos que han adoptado
medidas adecuadas para el ocultamiento de los esquemas de
asignación, pero menos pronunciadas que los ensayos con
ocultamiento inadecuado (Schulz 1995). Por esa razón, se
incluyeron los ensayos categoría A o B, en tanto que se
excluyeron los de categoría C.
No se evaluaron otros aspectos de la calidad del ensayo
mediante un sistema de puntuación, aunque se consideraron los
detalles del cegamiento, si podían obtenerse datos para los
análisis por intención de tratar (intention-to-treat) de los datos
publicados y el número de pacientes perdidos durante el
seguimiento.
Obtención de los datos
• Los dos mismos revisores obtuvieron los datos en forma
independiente y se controlaron de forma cruzada. Se
discutieron todas las discrepancias.
• En la mayoría de los trabajos realizados en décadas
anteriores, no se dispone de datos de resultados de cada
paciente. No fue posible un análisis por intención de tratar
(intention-to-treat analysis) cuando se buscaron los datos
sin considerar el cumplimiento, si el paciente era o no
elegible o si había sido excluido del tratamiento o del
seguimiento.
• En esta revisión se utilizaron sólo los datos publicados en
forma numérica en tablas. Para las variables continuas u
ordinales el principal resultado de interés fue la puntuación
obtenida en la evaluación final.
• En el único estudio donde se utilizó un diseño cruzado
(cross-over), sólo los datos del primer período de
tratamiento se consideraron aptos para la inclusión.
• No se encontraron estudios que incluyeran un período de
titulación anterior a la fase de asignación aleatoria del
estudio.
Análisis de los datos
Para las variables continuas u ordinales (como las puntuaciones
de las pruebas psicométricas y las escalas de calificación) el
principal resultado de interés fue la puntuación obtenida en la
evaluación final. Si los datos de la escala ordinal presentaban
una distribución aparentemente normal o si el análisis que
habían realizado los investigadores sugerían que las pruebas
paramétricas eran adecuadas, entonces las medidas de resultado
se trataron como datos continuos.
Para los datos no continuos y binarios, como la impresión clínica
global y los calificaciones de tolerabilidad, se consideró de
interés la medida de resultado final y se usó el método de Peto
para calcular el odds-ratio típico.
Se realizó una prueba de heterogeneidad del efecto del
tratamiento entre los ensayos clínicos mediante el test estadístico
estándar de Chi cuadrado. En el caso de que una prueba de
heterogeneidad resultara negativa, entonces se calculó una
estimación ponderada del efecto típico del tratamiento entre los
ensayos, el "odds-ratio típico" (es decir, el odds de un resultado
desfavorable entre los pacientes asignados al tratamiento frente
al odds correspondiente entre los controles), mediante el uso
de la prueba de log-rank de Peto adaptada para datos ordinales.
Sin embargo, si existía evidencia de heterogeneidad del efecto
del tratamiento entre los ensayos clínicos, se combinaron sólo
los resultados homogéneos o bien se utilizó un modelo de
efectos aleatorios (en cuyo caso los intervalos de confianza
serían más amplios que los de un modelo de efectos fijos).
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Todos los estudios incluidos en el análisis, a excepción de uno,
cumplieron con los criterios de asignación aleatoria para la
categoría A según definen las directrices de la Colaboración
Cochrane (Mulrow 1997). El otro estudio (Motta 1985) se
calificó en la categoría B debido a la falta de detalles específicos
acerca del procedimiento de asignación aleatoria utilizado.
Los estudios identificados para esta revisión abarcan un amplio
período de tiempo. Los más antiguos se realizaron en los años
setenta y el más reciente en el año 2003. Esta larga historia de
investigación clínica sobre CDP-colina explica en parte la
heterogeneidad encontrada entre los estudios. Por ejemplo, sólo
seis de los estudios incluidos fueron de tipo multicéntrico. Existe
una tendencia en los primeros estudios a basarse en un pequeño
número de pacientes, observados por un solo grupo de
investigadores. Por otro lado, los estudios más recientes fueron
realizados en forma multicéntrica y evalúan la eficacia del
tratamiento con un enfoque multidimensional. Este enfoque
incluye el área cognitiva, el área conductual y el área clínica.
Si la evidencia procedente de los resultados en estas diferentes
áreas es consistente, este hecho apoyará la validez clínica de!
los resultados.
Siete de los estudios incluidos se realizaron en pacientes
afectados exclusivamente por trastornos cerebrovasculares
crónicos, un estudio incluyó pacientes con trastornos
cerebrovasculares crónicos y pacientes con demencia senil, dos
se realizaron en sujetos con deterioro cognitivo anormal e
inespecífico en relación con el proceso de envejecimiento, dos
en pacientes con enfermedad de Alzheimer y uno en sujetos
mayores normales con problemas subjetivos de memoria. El
número total de sujetos en los dos subgrupos no permite un
análisis de subgrupos confiable de sujetos con demencia
degenerativa primaria en comparación con la demencia vascular.
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en los ancianos
La edad promedio de los sujetos en todos los estudios incluidos
fue superior a los 60 años y muchos estudios incluyen personas
de más de 70 años de edad.
Otro factor que reduce el número de estudios incluidos es el
cambio surgido en la estrategia de investigación. La CDP-colina
es un compuesto de uso parenteral costoso. Las recientes
tendencias en materia de investigación se han centrado en el
estudio de la eficacia y estabilidad de este tipo de tratamiento
cuando se administra en ciclos, y no en forma continua.
Lamentablemente, la mayoría de estos estudios cíclicos de larga
duración son estudios abiertos y no controlados. Entre los
estudios incluidos, hubo variaciones significativas en la dosis
del fármaco, la vía de administración y el período del
tratamiento. Once de los 13 estudios se realizaron con una dosis
de 1000 mg por día (5 por vía intravenosa, 3 intramuscular y 2
oral); los otros dos estudios se realizaron con una dosis diaria
total de 600 mg, en un caso administrado por vía oral y en otro
intramuscular. Siete de los estudios incluidos observa! ron a
los sujetos durante 20 a 30 días, un estudio fue de seis semanas
de duración, tres estudios usaron ciclos de más de dos y tres
meses y tres estudios observaron la administración continua
por tres meses.
La distribución geográfica de los estudios, la mayoría de los
cuales se realizó en Europa continental, refleja la aprobación
del fármaco en mercados específicos y su uso clínico. De hecho,
ha surgido una diferencia entre el uso principal de la CDP-colina
en Europa, donde se indica para trastornos cerebrovasculares
crónicos o déficits cognitivos leves a moderados en ancianos,
y en Japón (el primer país en el que se usó el fármaco), donde
la CDP-colina se indica fundamentalmente para los trastornos
cerebrovasculares agudos. Los estudios del efecto de
CDP-colina sobre el accidente cerebrovascular agudo no se
incluyen en esta revisión.
CALIDAD METODOLÓGICA
Los estudios cumplieron con los criterios de grado A o B para
la asignación al azar. Todos los estudios fueron doble ciego con
un grupo de control con placebo.
Dos estudios informaron sobre un número pequeño de
abandonos (menos del 10%) y estos estudios usaron un análisis
de pacientes que completaron el tratamiento. Los otros estudios
no informaron sobre pérdidas entre la asignación al azar y el
análisis.
RESULTADOS
Los resultados se describen para la atención, las pruebas de
memoria, las escalas de calificación de la conducta, la impresión
clínica global y la tolerabilidad del fármaco.
Atención
Se obtuvieron los resultados del tiempo de reacción a partir de
seis de los estudios incluidos en esta revisión para 760 pacientes
(369 tratados con CDP-colina y 391 con placebo). En estos
estudios, se obtuvieron todos los datos mediante papel y lápiz.
Los resultados de estos estudios diversos son homogéneos,
aunque incluyan a pacientes de diferentes grupos clínicos y
diferentes procedimientos de investigación para la evaluación
de la reactividad de atención y las habilidades. Con el uso de
la DME (diferencia de medias estandarizada) y el modelo de
EF (efectos fijos), el tamaño global del efecto es de -0,08 (-0,23;
0,06). Este resultado no es estadísticamente significativo.
Memoria
La evaluación de la memoria ha sido parte de la evaluación de
los sujetos en la mayor parte de los estudios de CDP-colina. El
metanálisis de las pruebas de memoria incluyó 441 pacientes
en el grupo de CDP-colina y 453 en el grupo de placebo en
nueve estudios, para un total de 894 sujetos. El estudio de la
memoria es complejo y se han utilizado diferentes
procedimientos de evaluación en los estudios. Principalmente
por este motivo, todos estos estudios demostraron un resultado
no homogéneo, lo que permite el uso de la DME y el modelo
de efectos aleatorios. El tamaño del efecto fue 0,39 (0,10; 0,68),
que es estadísticamente significativo.
Con los cinco estudios que informaron resultados de las pruebas
de memoria en 645 participantes con déficits cognitivos
asociados con trastornos cerebrovasculares, el metanálisis de
las funciones relacionadas con la memoria reveló resultados
homogéneos y hubo evidencia de un efecto positivo sobre la
memoria de 0,21 (0,06; 0,37).
Un estudio realizado en 28 pacientes con demencia de
Alzheimer utilizó el ADAS-Cog pero el número fue demasiado
pequeño para brindar una indicación definitiva de la utilidad
de la CDP-colina en este tipo de pacientes.
Comportamiento
Se midió la conducta mediante cuatro escalas diferentes en siete
análisis de estudios incluidos con 814 sujetos, 397 pacientes
en el grupo de CDP-colina y 417 en el grupo de placebo. Existe
heterogeneidad en los resultados (prueba de Chi cuadrado =
48,18, gl = 6). El tamaño del efecto de la CDP-colina sobre
estas escalas de conducta fue -0,70 (-1,20; -0,20), mediante el
uso del modelo de efectos aleatorios con la diferencia de medias
estandarizada. Esto constituye una evidencia de un efecto
positivo de la CDP-colina sobre la conducta.
Impresión clínica global
La impresión clínica se evaluó en cuatro estudios con 217
sujetos, 115 sujetos en el grupo de CDP-colina y 102 pacientes
en el grupo de placebo. Los resultados fueron homogéneos entre
los estudios, siendo el test estadístico de Chi cuadrado = 3,07
(gl=3). Con un modelo de efectos fijos, el odds-ratio de Peto
para la mejoría en los sujetos tratados con CDP-colina en
comparación con los sujetos tratados con placebo fue de 8,89
(5,19; 15,22).
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en los ancianos
En dos estudios con 30 pacientes con enfermedad de Alzheimer
y 445 pacientes con trastornos cerebrovasculares, se utilizó la
evaluación de CIBIC+ para cuantificar los cambios clínicos
después del tratamiento. El efecto resultante es muy pequeño
y de otros análisis hay evidencias de que el procedimiento para
aplicar este método (CIBIC+) de evaluación a la valoración
clínica de los cambios no resulta adecuado para los pacientes
con trastornos cerebrovasculares.
Tolerabilidad
La tolerabilidad se evaluó en 891 sujetos, de los cuales 452
fueron tratados con CDP-colina y 439 fueron tratados con
placebo. Los datos de seguridad también fueron homogéneos
entre los estudios. Con un modelo de efectos fijos, el odds-ratio
de Peto para ningún efecto adverso de este fármaco en
comparación con placebo fue de 1,61 (0,98; 2,65), es decir,
hubo una tendencia de la CDP-colina a asociarse con menos
efectos adversos que el placebo.
DISCUSIÓN
Esta revisión analiza los estudios clínicos de CDP-colina a partir
de 1978 y con enfoques metodológicos diversos. A pesar de
estas dificultades técnicas, ha sido posible identificar y
seleccionar un grupo de 13 ensayos clínicos doble ciego,
controlados con placebo con datos numéricos disponibles, que
cumplen con los criterios de asignación aleatoria adoptados por
el grupo Cochrane.
Se encontró que los estudios incluidos eran heterogéneos para
los diagnósticos, la vía, dosis y duración del tratamiento con
CDP-colina, y para los resultados en las áreas de memoria y
conducta. En este momento, las evidencias sobre la eficacia de
este fármaco se basan en una mayoría de participantes que ha
sido evaluada durante tres meses; ninguno de los estudios
incluidos evaluó su eficacia más allá de ese período.
Los estudios más recientes han utilizado un enfoque
multidimensional para evaluar los efectos de la CDP-colina,
que incluye múltiples aspectos cognitivos y de conducta.
Algunas autoridades regulatorias prefieren evaluar los nuevos
fármacos para personas con deterioro cognitivo mediante un
enfoque de resultado único. Esto tiene la ventaja de no basarse
en comparaciones múltiples, pero tiene la desventaja de limitar
la modalidad de eficacia de los fármacos estudiados.
El enfoque multidimensional permite el análisis de convergencia
de resultados del mismo tratamiento obtenidos en diversos
aspectos del cuadro clínico. Esta convergencia es un factor muy
importante para evaluar la validez de un tratamiento en el campo
de la demencia y trastornos relacionados. No existe un
instrumento único de evaluación que haya demostrado ser fiable
para predecir las funciones importantes de la vida diaria (que
son los únicos criterios válidos para el paciente, para sus
cuidadores y para su médico ).
Los resultados de este metanálisis aportan evidencia de que hay
un efecto positivo y consistente de la CDP-colina sobre la
memoria y la conducta confirmado por una impresión clínica
positiva generalizada. No existe evidencia de que haya algún
problema importante en la tolerancia de esta medicación. Sin
embargo, la duración máxima promedio de los estudios
realizados con pacientes con trastornos cerebrovasculares es
de tres meses. Este tiempo relativamente corto de observación
controlada de estos pacientes comparado con estudios similares
realizados en pacientes con enfermedad de Alzheimer se debe
principalmente a razones prácticas de realización de los ensayos
clínicos controlados con este fármaco durante períodos
prolongados. La modalidad de administración más común para
la CDP-colina es la inyección intramuscular, una vez al día. Se
ha desarrollado un modelo cíclico de admi! nistración para
alternar períodos de tres semanas con inyecciones con períodos
de la misma extensión de tiempo sin inyecciones. Es sumamente
difícil obtener la autorización de los comités éticos para realizar
ensayos clínicos controlados versus placebo durante períodos
más prolongados, donde números considerables de pacientes
deben recibir inyecciones diarias de líquidos inactivos durante
períodos prolongados. El estudio más reciente (Senin 2003) se
realizó de modo cruzado (crossover) para facilitar la aprobación
del protocolo experimental, pero no fue posible prolongar la
duración de los brazos del estudio por más de tres meses.
CONCLUSIONES DE LOS REVISORES
Implicaciones para la práctica
Hay evidencias de que la CDP-colina tiene un efecto positivo
sobre la memoria y la conducta, al menos, a medio plazo y
especialmente en pacientes que sufren déficits cognitivos
asociados con trastornos cerebrovasculares.
El número de estudios dirigidos a pacientes con demencia
degenerativa primaria es demasiado pequeño para permitir un
análisis comparativo entre las diversas formas clínicas
tradicionalmente aceptadas de demencia, y así aclarar la eficacia
específica de la CDP-colina en los trastornos cerebrovasculares
crónicos y otras formas de demencia.
Implicaciones para la investigación
Las futuras investigaciones sobre la CDP-colina deberían
centrarse en estudios de mayor duración en sujetos que hayan
sido diagnosticados según los criterios estandarizados
actualmente aceptados, especialmente para demencia vascular.
AGRADECIMIENTOS
Varios miembros del Grupo Cochrane de Demencia (Cochrane
Dementia Group) han participado activamente en la preparación
de esta revisión. En particular agradecemos a Leon Flicker y a
Jacqueline Birks por sus contribuciones sustanciales a la
compilación final.
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en los ancianos
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
El principal revisor de este estudio ha sido un investigador que
participó en algunos de los estudios incluidos y que forman la
base de esta revisión.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
disponible
Recursos internos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
disponible
SINOPSIS
Existe cierta evidencia de que la CDP-colina tiene un efecto
positivo sobre la memoria y la conducta, al menos a corto o
medio plazo, en ancianos con demencia asociada con trastornos
cerebrales crónicos.
Por lo general, los pacientes con demencia asociada con
trastornos cerebrovasculares crónicos no responden de modo
uniforme y predecible a los tratamientos tradicionales para la
demencia según puede observarse en los casos de demencia de
Alzheimer. Existe cierta evidencia de que la CDP-colina
proporciona alguna mejoría modesta pero consistente de la
memoria y la conducta en estos pacientes. Estos resultados, sin
embargo, se ven limitados por el relativamente corto plazo de
las observaciones clínicas controladas, que nunca duraron más
de tres meses. Las evaluaciones subjetivas de estos pacientes
por sus médicos fueron siempre positivas y no se evidenciaron
efectos secundarios notorios en los diversos estudios en el
transcurso de los años.
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en los ancianos
REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
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Behavioural Disorders: Diagnostic Criteria for Research. Geneva: WHO,
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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
TABLAS
Características de los estudios incluidos
Estudio
Agnoli 1985
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo.
Participantes
Cien pacientes con enfermedad cerebrovascular crónica (77 hombres, 23 mujeres).
La edad promedio fue de 62,60 años (DE 6,99).
El análisis de quienes completaron el tratamiento se basó en 54 pacientes del grupo
de CDP-colina y 42 del grupo de placebo.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.v. o placebo (infusión i.v. de solución salina) una vez al día
durante 28 días consecutivos.
Resultados
Escalas de calificación, pruebas de atención, evaluación clínica controlada, impresión
clínica sintética.
El informe publicado sólo presenta la impresión clínica global y la tolerabilidad.
Otros datos se presentan solamente como figuras.
Notas
Este estudio multicéntrico procuró evaluar, mediante una estrategia multifocal, la
eficacia de la CDP-colina en el tratamiento de los trastornos cognitivos, conductuales
y emocionales de los ancianos con trastornos cerebrovasculares crónicos. Se incluyeron
las medidas para cada una de las tres áreas y hubo evidencias de una mejoría en el
rendimiento de la percepción y motor y una estabilización de la eficiencia de atención
en los pacientes que recibieron tratamiento activo. Estos resultados fueron adicionales
a la mejoría general en el control de la conducta, en la estabilidad emocional y en el
bienestar físico.
Cuatro sujetos abandonaron y no fueron contabilizados en el análisis.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Alvarez 1999
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Participantes
Treinta pacientes con demencia senil de leve a moderada (22 hombres, ocho mujeres).
La edad promedio fue de 73,00 años (DE 8,50).
El análisis de quienes completaron el tratamiento se basó en 13 pacientes del grupo
de CDP-colina y 17 del grupo de placebo.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina o placebo (preparación oral) una vez al día durante 12
semanas.
Resultados
ADAScog, la prueba de trazado (TMT), CIBIC
Notas
Los pacientes con demencia de Alzheimer se evaluaron en cuanto a efectos cognitivos,
cambios EEG y perfusión sanguínea cerebral. Los resultados más evidentes se
encontraron en los pacientes con deterioro mental leve y aquellos portadores del alelo
épsilon 4 de la APOE
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Angeli 1985
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Características de los estudios incluidos
Participantes
Cuarenta pacientes con enfermedad cerebrovascular crónica (20 hombres, 20 mujeres).
La edad promedio fue de 72,92 años (DE 9,81). No definida formalmente por los
criterios aceptados actualmente.
El grupo la CDP-colina incluyó a 20 pacientes y el grupo placebo 20.
Intervenciones
100 mg de CDP-colina o placebo (preparación oral) seis veces al día durante 30 días
consecutivos, es decir 600 mg por día por vía oral.
Resultados
Escala de discapacidad de la Northwestern University (NUDS), prueba de Birren,
escala de depresión y ansiedad (Kellner y Sheffield), criterio clínico global.
Los únicos datos que pudieron obtenerse del informe publicado fueron los de la
impresión clínica global.
Notas
Se incluyeron en este estudio aquellos pacientes con síndromes cerebrovasculares
seniles. Los pacientes se evaluaron mediante el criterio clínico global y escalas de
calificación. Se demostró una buena eficacia y tolerabilidad en pacientes que recibían
el tratamiento activo.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Barbagallo-Sangiorgi
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo.
Participantes
Ciento ochenta y ocho pacientes con demencia degenerativa primaria según los criterios
DSM III. - 75 hombres, 113 mujeres. La edad promedio fue de 73,77 años (DE 4,44).
Se asignó a 94 pacientes a la CDP-colina y 94 pacientes al placebo.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.m. o placebo una vez al día durante seis semanas
consecutivas.
Resultados
Prueba de atención y prueba de memoria de Randt; escala de calificación de BPRS
y procedimientos observacionales controlados; cambio clínico subjetivo y observado.
Notas
No se pudieron obtener los datos del informe publicado pero los revisores tuvieron
acceso a los datos originales.
En los pacientes con deterioro primario de la memoria (de gravedad leve a moderada)
la CDP-colina se asoció con una mejoría de las características cognitivas y conductuales
en comparación con los pacientes que recibieron placebo, después de seis semanas
de tratamiento continuo (1000 mg i.m. por día). Los cambios cognitivos parecen
depender de un aumento de la atención y el despertar.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Bonavita 1983
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Participantes
Cuarenta pacientes ancianos con senilidad cerebral y diagnóstico de deterioro cognitivo
primario de leve a moderado, que fueron tratados en el hospital. Los criterios de
diagnóstico no se ajustan al promedio de edad de 76,80 años de los estándares
actualmente aceptados. Se asignó a 20 pacientes a la CDP-colina y 20 pacientes al
placebo.
Intervenciones
CDP-colina 1000 mg por día en infusión intravenosa, una vez al día, durante 20 días.
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Características de los estudios incluidos
Resultados
Memoria, orientación, pensamiento, examen neurológico
Sólo los resultados de memoria a corto plazo se extrajeron de los datos primarios.
Notas
NOTA: Se presupuso que los nombres de los grupos del estudio se habían informado
de manera errónea. Según el modo en el que se informaron, los datos de las Tablas
1 y 2 no son compatibles con el análisis de la Tabla 3. Las tablas 1 y 2 se han revertido
por lo que la tabla 1 quizás se refiera al grupo de CDP-colina y la Tabla 2 al placebo;
en consecuencia se han corregido para la inclusión en el metanálisis.
Este estudio analiza el significado clínico de "cerebro senil" y evalúa una serie de
parámetros clínicos y de laboratorio obtenidos antes y después del tratamiento con
citicolina y placebo, mediante el método de doble ciego, en un grupo de 40 pacientes
con signos de deterioro cognitivo y conductual. La conclusión derivada de los resultados
es que la citicolina influye favorablemente sobre algunos de los síntomas sin ningún
efecto secundario.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Capurso 1996
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego,
multicéntrico, controlado con placebo.
Participantes
Treinta y un pacientes cerebrovasculares crónicos según los criterios del Comité ad
hoc de París (Marshall J) (23 hombres, ocho mujeres). La edad promedio fue de 71,81
años (DE 7,45).
El grupo la CDP-colina incluyó a 17 pacientes y el grupo placebo 14.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.m. o placebo una vez al día por tres ciclos de 28 días
consecutivos cada uno con un intervalo de una semana entre los ciclos, es decir tres
meses de tratamiento casi continuo
Resultados
La prueba de memoria de Randt, escala de calificación GBS (Gottfries y cols.), criterio
clínico global, efectos secundarios.
Sólo las puntuaciones comunes de demencia se obtuvieron de la GBS.
Notas
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de la citidina difosfato colina
(CDP-colina) en la enfermedad cerebrovascular crónica con un ensayo clínico
multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo. Se evaluaron las funciones
cognitivas y conductuales mediante escalas de calificación y pruebas psicométricas.
Varias puntuaciones de memoria mejoraron en el grupo de tratamiento con CDP-colina.
La escala de calificación GBS mostró mejorías en las cuatro funciones exploradas, es
decir, en las funciones emocionales, mentales, motoras y en los síntomas comunes
de demencia. En conclusión, los pacientes tratados con CDP-colina mostraron una
mejoría significativa en las funciones cognitivas, mientras los pacientes tratados con
placebo no mostraron tendencia significativa alguna. El fármaco fue bien tolerado, sin
efectos adversos considerables.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Falchi Delitala 1984
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego,
multicéntrico, controlado con placebo
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Características de los estudios incluidos
Participantes
Quince pacientes masculinos hospitalizados con "insuficiencia cerebral" en cada grupo.
La edad promedio fue de 67,47 años (DE 9,01).
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina (500 mg dos veces al día, i,v) durante 20 días o placebo.
Resultados
Respuestas dopaminérgicas hormonales, SCAG (PRL, GH)
Notas
Se estudió a 30 pacientes masculinos hospitalizados con deterioro cognitivo primario
de leve a moderado durante 20 días mientras recibían CDP-colina (1000 mg en solución
i.v. una vez al día) o placebo de la misma forma. Las características hematológicas,
el EEG y la función cognitiva se normalizaron o mejoraron.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Madariaga Aguirre
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Participantes
Treinta y dos pacientes (todas mujeres) con demencia senil o cerebrovascular o mixta
- no se proporcionó criterio alguno. La edad promedio fue de 76,90 años (rango 65 a
91). Se asignó a 16 pacientes a la CDP-colina y 16 pacientes al placebo.
Intervenciones
200 mg de CDP-colina i.m. o placebo tres veces al día durante los diez primeros días
consecutivos,
200 mg de CDP-colina i.m. o placebo dos veces al día durante los diez días
consecutivos siguientes y
200 mg de CDP-colina i.m. o placebo una vez al día durante los últimos diez días
consecutivos.
Resultados
Escala de calificación de Crichton, tareas visuales y motores, EEG, examen neurológico.
Sólo podrían extraerse los datos de la escala de Crichton.
Notas
Un grupo de 32 pacientes mujeres con diversas formas de demencia se estudió durante
un período de 30 días de tratamiento. Durante este período, las dosis no fueron
constantes pero se redujeron progresivamente. Mientras los pacientes que recibían
CDP-colina mejoraban su estado clínico y funcional, los pacientes que recibían placebo
no mostraban cambios en sus alteraciones cognitivas, clínicas o conductuales.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Motta 1985
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Participantes
Cincuenta pacientes cerebrovasculares crónicos del hospital de día. (definido según
los criterios del Comité ad hoc, véase Marshall 1981) 25 hombres, 25 mujeres. La
edad promedio fue de 66,49 años (DE 8,80).
Se asignaron 25 pacientes al grupo de CDP-colina y 25 pacientes al grupo de placebo.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.v. o placebo (infusión i.v. de solución salina) una vez al día
durante 28 días consecutivos.
Resultados
Escala de calificación de Parkside Behavior, pruebas de atención (Toulouse-Pieron)
y cognitivas (compleción de cifras WAIS, secuencia de dígitos, disposición aritmética
de imágenes), evaluación clínica controlada, impresión clínica global.
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Características de los estudios incluidos
Notas
La CDP-colina mostró efectos beneficiosos cuando se la utilizó durante cuatro semanas
de tratamiento i.v. en pacientes cerebrovasculares crónicos. Hubo mejoría en el control
de la conducta y la interacción social y estos resultados se confirmaron mediante la
evaluación subjetiva de los pacientes y mediante la evaluación objetiva de su
enfermedad.
Ocultamiento de la
asignación
B
Estudio
Piccoli 1994
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo.
Participantes
Noventa y dos pacientes con cerebrovasculopatía crónica según la definen los criterios
del Comité ad hoc de París (Marshall 1981). La edad promedio fue de 69,8 años (DE
7,9). 51 hombres y 41 mujeres.
Cuarenta y seis pacientes participaron del grupo de CDP-colina y 46 en el grupo de
placebo.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.m. o placebo. Se realizaron dos ciclos del tratamiento de
cuatro semanas cada uno, con un intervalo de una semana.
Resultados
Prueba de atención de Toulouse-Pieron, prueba de Randt Memory, SCAG, efectos
secundarios.
Notas
La eficiencia de atención, la orientación y el control de la conducta mejoraron
significativamente después del tratamiento comparados con el grupo de placebo. No
se detectaron efectos secundarios en el grupo de CDP-colina.
No se dispone de datos del informe publicado.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Senin 2003
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, cruzado (cross-over), controlado con placebo.
Participantes
Quinientos treinta y seis pacientes vasculares cerebrales crónicos con deterioro
cognitivo vascular (leve a moderado).
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.m. o placebo una vez al día durante 105 días consecutivos.
Después del primer período de tratamiento, según un modelo de cruzamiento
(crossover), los pacientes se cambiaron al grupo de tratamiento alternativo durante
otros 105 días.
Resultados
Prueba de atención de Toulouse-Pieron, prueba de Randt Memory, GBS, efectos
secundarios.
Notas
La eficiencia de memoria, la orientación y el control de la conducta mejoraron
significativamente después del tratamiento comparados con el grupo de placebo. No
se detectaron efectos secundarios en el grupo de CDP-colina.
No se dispone de datos del informe publicado.
Ocultamiento de la
asignación
A
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Características de los estudios incluidos
Estudio
Sinforiani 1986
Métodos
Estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Participantes
Cincuenta y ocho pacientes con cerebrovasculopatía crónica según la define el Comité
ad hoc de París (Marshall 1981) (todos hombres). La edad promedio fue de 61,63
años (DE 6,70).
El grupo la CDP-colina incluyó a 26 pacientes y el grupo placebo 32.
Intervenciones
1000 mg de CDP-colina i.v. o placebo (infusión i.v. de solución salina) una vez al día
durante 28 días consecutivos.
Resultados
Escala de calificación de Parkside Behavior, pruebas de atención (Toulouse-Pieron)
y cognitivas (compleción de cifras WAIS, secuencia de dígitos, disposición aritmética
de imágenes), evaluación clínica controlada.
Notas
Este estudio demostró efectos beneficiosos de la CDP-colina en el tratamiento de los
pacientes cerebrovasculares crónicos. Las mejorías se identificaron en la atención y
el funcionamiento de la percepción y de la motricidad y se atribuyeron a la acción de
fármaco en el metabolismo energético de las células neuronales.
Ocultamiento de la
asignación
A
Estudio
Spiers 1996
Métodos
Consta de dos estudios, un estudio aleatorio paralelo, doble ciego, controlado con
placebo seguido de un estudio aleatorio cruzado (cross-over). Solamente se obtuvieron
los datos del primer estudio.
Participantes
Los sujetos eran ancianos sanos de entre 50 y 85 años, la edad promedio 67,2, (DE
9,3) reclutados a partir de anuncios dirigidos a personas que se quejaban de trastornos
subjetivos de la memoria. Se asignaron 48 pacientes al grupo de CDP-colina y 46
pacientes al grupo de placebo. Se perdió un sujeto después del cribaje (screening).
El análisis de quienes completaron el tratamiento se realizó con 46 sujetos en el grupo
de CDP-Colina y 44 en el grupo de placebo.
Intervenciones
CDP-colina 1000 mg/día durante tres meses, (tabletas de 500 mg por vía oral dos
veces al día)
Resultados
Las mediciones de la memoria verbal según la escala de memoria de Wechsler subgrupo de memoria lógica
Tolerabilidad
Notas
El tratamiento con citicolina mejoró la función de memoria verbal en ancianos con
memoria relativamente ineficaz. Este es uno de los pocos estudios realizados con
dosis orales de CDP-colina.
Cuatro abandonos - dos del placebo, y dos de la CDP-colina
Ocultamiento de la
asignación
A
Características de los estudios excluidos
Estudio
Razón de la exclusión
Alvarez 1997
Ensayo clínico abierto.
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Características de los estudios excluidos
Bonavita 1986
No aleatorio
Cucinotta 1988
No controlado con placebo.
Cucinotta 1994
Estudio controlado versus ácido ascórbico o posatirelina en pacientes con enfermedad de
Alzheimer.
Di Perri 1991
Estudio abierto, no controlado con placebo.
Frattola 1991
No controlado con placebo.
Galeone 1979
No controlado con placebo.
Moglia 1984
Sin datos numéricos disponibles.
Parnetti 1995
No controlado con placebo.
Schergna 1988
Estudio abierto.
Serra 1990
Estudio abierto, no controlado con placebo.
CARÁTULA
Titulo
Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y
conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas en los
ancianos
Revisor(es)
Fioravanti M, Yanagi M
Contribución de los revisores
- MF: todos los aspectos de la revisión y correspondencia con la base editorial
y actualización de la revisión
-MY: asesoramiento sobre todos los aspectos de la revisión
Número de protocolo publicado
inicialmente
1997/3
Número de revisión publicada
inicialmente
1998/4
Fecha de la modificación más
reciente"
La información no está disponible
"Fecha de la modificación
SIGNIFICATIVA más reciente
18 febrero 2004
Cambios más recientes
Se incluyeron datos no publicados facilitados por una compañía
farmacéutica de un ensayo clínico controlado en el análisis (Senin 2003).
Fecha de búsqueda de nuevos
estudios no localizados
El revisor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios aún no
incluidos/excluidos
El revisor no facilitó la información
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Fecha de localización de nuevos
estudios incluidos/excluidos
20 enero 2004
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los
revisores
El revisor no facilitó la información
Dirección de contacto
Prof Mario Fioravanti M.D.
Professor of Medical Psychology
Department of Psychiatric Science and Psychological Medicine
University of Rome "La Sapienza"
P.le A. Moro, 5
Rome
00185
ITALY
Télefono: +39 6 4991 2287
E-mail: [email protected]
Facsimile: +39 6 4429 0740
Número de la Cochrane Library
CD000269-ES
Grupo editorial
Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia
and Cognitive Improvement Group)
Código del grupo editorial
HM-DEMENTIA
COMENTARIOS Y CRITICAS
El estado cognitivo clínico de CDP-colina
Resumen:
El Dr. Azeez Farooki indagó si algunos de los pacientes de los estudios múltiples realizados con citicolina aún siguen
tomando el fármaco y qué ha ocurrido en su estado cognitivo clínico por el uso a largo plazo. ¿Existen planes para el
seguimiento de estos pacientes y para la posterior presentación de los datos? ¿Qué criterios determinan la "impresión
clínica global"? Pareciera que es una medida significativa en cuanto a la calidad de vida para el paciente y el cuidador.
¿Podría aclarar esto? ¿Por qué no se estudia este fármaco más activamente en EE.UU.?
Contestación del autor:
PREGUNTA: Me intriga saber si algunos de los pacientes que participaron en los estudios múltiples con citicolina aún
están tomando el fármaco y cuál es su estado cognitivo clínico después del uso a largo plazo. ¿Existen planes para el
seguimiento de estos pacientes y para la posterior presentación de los datos?
RESPUESTA: No hubo un seguimiento sistemático de los sujetos después de los ensayos clínicos. Algunos pacientes
siguieron tomándolo pero no se realizó un seguimiento regular con instrumentos de investigación. Sin embargo, es difícil
hacer inferencias sobre la eficacia a largo plazo a partir de series de casos abiertas. Los organismos reguladores requieren
esta clase de estudio específicamente para la vigilancia de seguridad y no por razones de eficacia.
PREGUNTA: También quisiera saber qué criterios determinan la "impresión clínica global". Pareciera que es una medida
significativa en cuanto a la calidad de vida para el paciente y el cuidador. ¿Podría aclarar esto?
RESPUESTA: La impresión clínica global, antes de la introducción de la técnica más rigurosamente estandarizada de
CIBIC, era precisamente una pregunta final (final en el sentido que generalmente se incluía al final del formulario para la
obtención de datos) al médico responsable del paciente, a quien se le preguntaba por la calificación de la enfermedad del
paciente en una escala de siete puntos (generalmente de "claramente peor" a "claramente mejor"). Por lo tanto la ICG
utilizada en estos ensayos quizás no represente con claridad el cambio en la calidad de vida.
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
Después del estudio realizado en pacientes con enfermedad de Alzheimer (incluido en la revisión), han habido otros
estudios recientes en los EE.UU. pero dirigidos a pacientes agudos después de un accidente cerebrovascular y no en
pacientes con trastornos cerebrovasculares crónicos.
PREGUNTA: ¿Por qué no se estudia este fármaco más activamente en EE.UU.?
RESPUESTA: La citicolina (CDP-colina) está disponible como suplemento dietético de venta libre en los EE.UU. y puede
obtenerse en varias tiendas de alimentos sanos y en farmacias.
En EE.UU., Indevus Pharmaceuticals (www.interneuron.com) está desarrollando la citicolina para el tratamiento del
accidente cerebrovascular, pero los ensayos clínicos iniciales no han sido convincentes. Sin embargo, la compañía
farmacéutica está buscando el financiamiento necesario para realizar un ensayo de fase III.
No se está desarrollando de manera activa para la demencia en los EE.UU. posiblemente por la ausencia de una ganancia
potencial, la falta de exclusividad, una historia redundante de ineficacia con fosfatidilcolina y probablemente un interés
muy pequeño.
Colaboradores:
Dr. Azeez Farooki, 10/01/2003
Dymphna Hermans, 24/03/2003
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 CDP-colina versus Placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Medidas de atención
6
760
Diferencia de medias
-0,08 [-0,23; 0,06]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
02 Medidas de memoria
9
894
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
0,39 [0,10; 0,68]
03 Medidas conductuales
7
814
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
-0,70 [-1,20; -0,20]
04 ADAS-Cog
1
28
Diferencia de medias
-1,58 [-4,28; 1,12]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
05 Evaluación clínica de la
mejoría (frecuencias)
4
217
Odds-Ratio de Peto IC del
95%
06 Puntuación de CIBIC
2
475
Diferencia de medias
0,02 [-0,18; 0,22]
ponderada (efectos fijos) IC
del 95%
07 Medidas de tolerabilidad
7
891
Odds-Ratio de Peto IC del
95%
8,89 [5,19; 15,22]
1,61 [0,98; 2,65]
02 Análisis de subgrupos cerebrovasculares
Resultado
01 Memoria de recuperación
Nº de
estudios
Nº de
participantes
5
645
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Método estadístico
Tamaño del efecto
Diferencia de medias
0,21 [0,06; 0,37]
estandarizada (efectos fijos)
IC del 95%
Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 CDP-colina versus Placebo
01.01 Medidas de atención
01.02 Medidas de memoria
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
01.03 Medidas conductuales
01.04 ADAS-Cog
01.05 Evaluación clínica de la mejoría (frecuencias)
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Citidinadifosfocolina (CDP-colina) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con las enfermedades cerebrales crónicas
en los ancianos
01.06 Puntuación de CIBIC
01.07 Medidas de tolerabilidad
Fig. 02 Análisis de subgrupos cerebrovasculares
02.01 Memoria de recuperación
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