HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO
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HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Dr. Andrés Alvarez CLINICA DE GASTROENTEROLOGIA Prof. Dr. Henry Cohen HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO • • • • • • • DEFINICIONES EPIDEMIOLOGIA ETIOPATOGENIA ANATOMIA PATOLOGICA DIAGNOSTICO TRATAMIENTO CONCLUSIONES HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO DEFINICION Entidad anatomo-clínica caracterizada por: • Esteatosis hepática • Diferentes grados de inflamación y fibrosis • Hallazgos semejantes a la hepatopatía alcohólica • Ausencia de ingesta significativa de alcohol Definiciones NAFLD: Enfermedad por hígado graso no-alcohólico NAFL: Esteatosis simple NASH: Esteatohepatitis no-alcohólica NAFLD NAFL NASH Tipo I: Esteatosis Tipo I: Esteatosis Tipo II: Esteatosis más inflamación lobular Tipo II: Esteatosis más inflamación lobular Tipo III: Balonamiento Tipo IV: Cuerpos de Mallory y/o Fibrosis HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Incluiría un amplio espectro de lesiones: • Esteatosis hepática simple • Esteatosis hepática más inflamación • Esteatosis hepática más balonamiento • Esteatosis más lesiones similares a la hepatitis alcohólica fibrosis sinusoidal, infiltrado PMN • Cirrosis hepática HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Incluiría un amplio espectro de lesiones: • Esteatosis hepática simple • Esteatosis hepática más inflamación • Esteatosis hepática más balonamiento • Esteatosis más lesiones similares a la hepatitis alcohólica fibrosis sinusoidal, infiltrado PMN • Cirrosis hepática ENFERMEDAD HEPATICA POR DEPOSITO DE GRASA NO ASOCIADA AL CONSUMO DE ALCOHOL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO EPIDEMIOLOGIA Frecuencia no bien conocida: - mayoria asintomaticos - no se someten a PBH Incidencia 1/ 100 000 hab / año Prevalencia 5/ 100 000 hab Por su estrecha relación con la obesidad , y el incremento de ésta , se considera como la causa más frecuente de hepatopatía en occidente. Relación 1:1 entre sexos Afecta a individuos más jóvenes Can Fam Physician 2007;53:857-863 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO ETIOPATOGENIA Asociación con resistencia a la insulina Manifestación hepática del síndrome metabólico: • Resistencia insulínica / hiperinsulinismo / DM tipo II • Obesidad • Dislipemia (TG >180 o HDL-col <40) • HTA HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Etiología • Trastornos metabólicos / nutricionales • Enfermedades gastrointestinales • Fármacos • Enfermedades metabólicas hereditarias • Miscelánea • Idiopática HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Trastornos metabólicos • Obesidad • Diabetes Mellitus • Hipertrigliceridemia / hipercolesterolemia • Pérdida de peso rápida • Kwashiorkor • Desnutrición aguda • NPT HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Trastornos metabólicos Obesidad - Valoración IMC = Peso (kgs)/ talla (m)2 Bajo peso: Normal: Sobrepeso: Obesidad I: Obesidad II: Extrema: <18.5 18.5 - 24.9 25 - 29.9 30 - 34.9 35 - 39.9 > 40 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Enfermedades gastrointestinales • Bypass yeyunoileal o yeyunocolónico • Síndrome de intestino corto • Gastroplastia • Derivación biliopancreática • Celiaquía • E.I.I. HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Metabolopatías hereditarias • Hipo / Abetalipoproteinemias • Galactosemia • Tirosinemia • Enfermedad de Wilson • Síndrome de Weber-Christian HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Fármacos • Amiodarona • Estrógenos • Corticoides • Tetraciclinas • Tamoxifeno • Nifedipino • Maleato de perhexilina • Otros HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Miscelánea •Diverticulosis yeyunal con sobrecrecimiento bacteriano • Síndrome de Reye • Hígado graso del embarazo • Lipodistrofia de miembros HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Etiopatogenia TEORIA DEL DOBLE IMPACTO PRIMERO: Resistencia insulínica - Acúmulo de ácidos grasos libres Esteatosis simple Day C, James O. Gastroenterology 1998; 114: 842-5 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Etiopatogenia TEORIA DEL DOBLE IMPACTO PRIMERO: Resistencia insulínica - Acúmulo de ácidos grasos libres Esteatosis simple SEGUNDO: Factor adicional de estrés oxidativo - Supera mecanismos defensivos celulares - Dispara vías proinflamatorias y proapoptóticas Esteatohepatitis Cirrosis Day C, James O. Gastroenterology 1998; 114: 842-5 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Etiopatogenia Aumento de aporte de AGL al hepatocito Aumento de la síntesis hepática Disminución / Saturación de betaoxidación mitocondrial Disminución de síntesis y/o secreción de VLDL Acumulación de AGL ESTEATOSIS HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Etiopatogenia Progresión a Esteatohepatitis Oxidación microsomal (sobreexpresión de citocromo P450-2E1) Betaoxidación peroxisomal Radicales libres de oxígeno Estrés oxidativo Peroxidación lipídica Necrosis hepatocitaria HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Etiopatogenia Estrés oxidativo Peroxidación lipídica Estímulos Quimitácticos TNF-alfa IL-6, IL-8 Inflamación Células estrelladas Antígenos proteicos Fibrosis H. Mallory Historia Natural Hígado graso no alcohólico Esteatohepatitis Esteatohepatitis con fibrosis Cirrosis HCC Descompensación HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Esteatosis Hepática Simple Esteatosis macrovacuolar Tipo I Esteatosis macrovacuolar más inflamación lobular Tipo II HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Esteatohepatitis no alcoholica Balonización celular Tipo III Hialina de Mallory - Fibrosis Tipo IV HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Cirrosis Hepática En las etapas finales la esteatosis desaparece Descompensación y Hepatocarcinoma HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Diagnóstico • Síntomas y signos • Laboratorio • Pruebas de imagen (ecografía) • Exclusión de consumo excesivo de alcohol • Exclusión de otras causas de hepatopatía • Punción Biópsica Hepática HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Síntomas y signos • Asintomático (50-75%) • Síntomas inespecíficos: astenia, dolor HCD (30-40%) • Hepatopatía descompensada (5-10%) • Hepatomegalia (55-85%) • Signos físicos de hepatopatía avanzada (5-10%) Castellano G. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 13-19 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Laboratorio • Elevación de transaminasas • - Menor de 5 veces VN • - GPT > GOT • Elevación de GGT y fosfatasa alcalina • Alteración de parámetros de función hepática (cirrosis) • Hiperglicemia • Hipertrigliceridemia / hipercolesterolemia • Sobrecarga férrica • Autoanticuerpos HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Ecografía Abdominal Técnica de imagen de primera elección Patrón hepático brillante con atenuación posterior Sensibilidad total del 60% / 90% si esteatosis >25% Especificidad del 60% Signos de cirrosis y/o HTP HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Ecografía Abdominal Técnica de imagen de primera elección Patrón hepático brillante con atenuación posterior Sensibilidad total del 60% / 90% si esteatosis >25% Especificidad del 60% Signos de cirrosis y/o HTP No distingue esteatosis de EHNA Ecografía Abdominal en el Higado Graso No Alcohólico Incremento de la ecogenicidad hepática (comparada con el riñón) V.Suprahepáticas con límites poco netos – difícil visualización del diafragma- HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Otras pruebas de imagen • TAC abdominal - Hígado hipodenso respecto al bazo y a vasos intrahepáticos - Correlación de valores de atenuación con grado de esteatosis • Resonancia Magnética - Valor en estudio de esteatosis focal - Secuencias potenciadas en T1 y técnicas eco de gradiente - RMN con espectroscopia, empleando 13C Martí-Bonmati L. Gastroenterol Hepatol 1999; 22:25-26 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Otras pruebas de imagen • TAC abdominal - Hígado hipodenso respecto al bazo y a vasos intrahepáticos - Correlación de valores de atenuación con grado de esteatosis • Resonancia Magnética - Valor en estudio de esteatosis focal - Secuencias potenciadas en T1 y técnicas eco de gradiente - RMN con espectroscopia, empleando 13C Estimación semicuantitativa del grado de esteatosis Martí-Bonmati L. Gastroenterol Hepatol 1999; 22:25-26 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Exclusión de consumo de alcohol • Concepto: > 20 g/día / > 40 g/semana • Anamnesis cuidadosa a paciente y entorno • Exámenes de laboratorio: VCM, GGT, GOT/GPT > 2 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Exclusion de otras causas de hepatopatía •Viral •Autoinmune •Metabólica HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Biopsia hepática Establece el diagnóstico de certeza • Esteatosis macrovesicular • Balonización hepatocitaria y necrosis • Hialina de Mallory • Megamitocondrias, núcleos glucogenados • Infiltrado inflamatorio polinuclear HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Biopsia hepática Establece el diagnóstico de certeza • Esteatosis macrovesicular • Balonización hepatocitaria y necrosis • Hialina de Mallory • Megamitocondrias, núcleos glucogenados • Infiltrado inflamatorio polinuclear • Fibrosis: pericelular perivenular portal puentes Fase de la enfermedad y gravedad de las lesiones HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Biopsia hepática HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO PBH: Clasificación de Brunt Grado de esteatosis 0: no I: <33% II: 33-66% III: >66% Grado de actividad de EHNA 1. Leve: esteatosis +/++ balonización +, infiltrado + (central) 2. Moderado: balonización ++ (central), infiltrado ++ (portal) 3. Grave: balonización +++, infiltrado +++ (difuso) Estadío de fibrosis de EHNA I. Perisinusoidal / pericelular (pericentral) II. Portal o periportal III. En puentes IV. Cirrosis Brunt et al. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-74 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO PBH: argumentos en contra Pacientes asintomáticos Díagnóstico de presunción sencillo Pronóstico relativamente bueno No existe tratamiento eficaz establecido Costes y riesgo de la PBH Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO PBH: argumentos a favor Confirma diagnóstico y excluye otros Clasifica a los pacientes según lesión, grado y estadío Existen pacientes con lesiones serias en PBH inicial Transaminasas normales no excluye formas avanzadas Gran utilidad para establecer el pronóstico Imprescindible en un estudio terapéutico Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62 PBH: valor pronóstico 40 35 Incidencia de cirrosis (%) 30 25 Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 20 15 10 5 0 EHNA Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9 PBH: valor pronóstico 20 18 Mortalidad hepática (%) 16 14 12 Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 10 8 6 4 2 0 EHNA Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Factores de riesgo de fibrosis Edad > 45 años GOT / GPT > 1 GGT / GPT > 1 GPT > 2 VN IMC > 28 kg/m2 DM tipo II Hipertrigliceridemia Enfermedades asociadas Angulo P. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Métodos no Invasivos para estimar la magnitud de Fibrosis Hepática Métodos Serológicos: AST/ALT ratio (AST y ALT) PGA index (plaquetas, GGT, apo-A) Fibrotest (GGT, haptoglobina, bilirrubina, apo-A y alfa-2macroglobulina Métodos por Imágenes: Fibroscan (transelastografía hepática) Utilidad para establecer los extremos del espectro: ausencia de fibrosis vs fibrosis avanzada Indicaciones de biopsia hepática Establecer pronóstico Decisión terapéutica y ensayos clínicos NO: si se sospecha esteatosis simple SI: ante sospecha de EHNA Cuando existan dos o más factores de riesgo de fibrosis García-Monzón C. Gastroenterol Hepatol 2004; Vol 3 HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Tratamiento: No existe tratamiento farmacológico especifico Dos tipos de medidas: • evitar tóxicos hepáticos conocidos • tratar los factores etiológicos asociados HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Tratamiento no-Farmacológico Pérdida de peso: El objetivo inicial es el 10% del basal (3-4 Kg al mes) Dieta hipocalórica: Pobre en ácidos grasos saturados,carbohidratos y rica en fibras Ejercicio aeróbico: Un mínimo de 3 veces por semana Normalización del hepatograma y mejoría de la esteatosis. No hay evidencias claras de que mejore la inflamación (esteatohepatitis) Tratamiento Basado en la Teoría del Doble Impácto Resistencia a la insulina Stress oxidativo Reducción peso Dieta ± Ejercicio Cirugía bariática Metformina Thiazolidinedionas AUDC Vitamina E ± C SAMe Betaína N-acetil cisteína HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO • Hipoglucemiantes -resistencia insulìnica • Metformina • Troglitazona,pioglitazona y rosiglitazona • Mejoría histológica ------promisorio • Hipolipemiantes • Clofibrato,gemfibrozil,atorvastatina • Mejoría bioquímica pero no histológica • Citoprotectores • AUDC, taurina – no útil para el NASH HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO • Antioxidantes • Vitamina E, betaìna no hay evidencia suficiente de que sean efectivos • Otros • Orlistat – de la lipasa disminuye absorción y aumenta excreción de grasas • Probucol- hipolipemiante de efecto antioxidante • Losartan- inhibidor de la angiotensina II con propiedades antifibróticas , mejoraría la resistencia insulínica • Pentoxifilina- inhibidor de producción de tnf • Tratamiento Quirñurgico- cirugía bariátrica mejoraría esteatosis inflamacion y fibrosis HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO CONCLUSIONES: • El HGNA es una de las causas màs frecuentes de hepatopatìa en occidente • Dentro del espectro de HGNA el NASH puede progresar a fibrosis y cirrosis • El HGNA se asocia a insulino resistencia – primer impacto- que origina esteatosis • El NASH requiere para su desarrollo – segundo impactoperoxidaciòn lipìdica, inflamaciòn y apoptosis • No existe aún terapia efectiva para el HGNA/NASH • El HGNA es el componente hepático del sindrome metabòlico, el tratamiento inicial debería ir dirigido a corregir sus comorbilidades--insulino resistencia HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO CONCLUSIONES: • La dieta y el ejercicio constituye el tratamiento de base para todos los pacientes • Gran desarrollo de numerosos fármacos , faltarían más estudios • En obesos mórbidos la cirugía bariátrica se asocia a mejoría histológica del NASH • La PBH es el único método que permite diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis y lamagnitud de la fibrosis • La PBH debería indicarse de forma selectiva • Se han propuesto numerosas variables clínicas y bioquímicas para estimar compromiso histológico-fibrosis-pero ninguna es probadamente efectiva
