Púrpura localizada: manifestación cutánea de amiloidosis sistémica

Púrpura localizada: manifestación cutánea
de amiloidosis sistémica primaria
Bettina Rigo, Dolores Wright, Ignacio Dei Cas, Jorgelina Lacassagne, Nélida Pietropaolo,
Emilia Cohén Sabban, Malena Molina y Horacio Cabo
RESUMEN: Presentamos el caso de un paciente con amiloidosis sistémica primaria que presentaba las manifestaciones cutáneas características. El paciente tenía lesiones purpúricas en
región periorbitaria y tronco. En este caso se asoció a una paraproteinemia no mieloma. Destacamos la importancia de las lesiones cutáneas en el diagnóstico de la amiloidosis sistémica
primaria dado que son fáciles de reconocer. Además, su presencia permite sospechar la amiloidosis sistémica, la cual se puede confirmar mediante la biopsia cutánea de dichas lesiones.
ABSTRACT: We present a case with systemic primary amyioidosis with typical clinical characteristics. He presented with periorbital and trunk purpura associated with paraproteinemia. No
myeloma was detected. We emphasize the importance of the cutaneous lesions which can point to the diagnosis easily recognizable of systemic amyioidosis that can be confirmed by appropiate biopsies.
Arch. Argent. Dermatol. 55:189-194, 2005
INTRODUCCION
La amiloidosis sistémica primaria (ASP) es una enfermedad infiltrativa que se debe al depósito extracelular de un material amorfo de naturaleza proteica y
estructura fibrilar llamado amiloide. Es insoluble y
muestra una birrefringencia típica al examen con luz
polarizada, con la tinción de rojo Congo^ ^. Se caracteriza por afectar el corazón, tracto gastrointestinal, piel,
lengua, riñon y sistema nervioso. La infiltración a nivel
cutáneo ocurre en un 30-40% de los casos conformando las típicas pápulas y placas céreas. Las lesiones
hemorrágicas son secundarias a la infiltración de la
pared de los vasos por material amiloide y a nivel de
la mucosa oral se destaca la Infiltración lingual que da
lugar a la macroglosia^. Se asocia a mieloma múltiple
con una frecuencia del 6 al 15%.
En la exploración física se observa la presencia de lesiones hemorrágicas en cara, a nivel de los párpados, frente, cuero cabelludo, cuello y hombros (Figs. 1 y 2). Se realiza biopsia de piel de la región del cuello, donde se evidencia la presencia de depósitos de un material fibrilar en la
dermis papilar. Con coloración de rojo Congo se observa la
característica birrefringencia verde manzana (Figs. 3, 4 y
5). Los estudios de laboratorio revelan un coagulograma
normal; aumento de fracción a2 globulina; aumento de IgA
(1100 U para un VN entre 90-310); por inmunoelectroforesis se detecta una paraproteína en suero y orina. Se realiza biopsia de la grasa abdominal, donde se constata la presencia de depósitos focales de material fibrilar con refringencia verde manzana en la coloración de rojo Congo. Igual-
Presentamos un paciente con amiloidosis sistémica primaria cuyas manifestaciones clínicas predominantes asentaron en la piel; de allí el interés del caso.
CASO CLINICO
Paciente de sexo masculino, de 61 años de edad,
con antecedentes personales de hipertrofia ventricular
izquierda y síndrome del túnel carpiano bilateral, que presenta desde hace ocho años lesiones purpúricas en cara
y tronco de aparición tanto espontánea como con el esfuerzo.
Instituto de Investigaciones Médicas " Dr Alfredo Lanari"
Recibido: 4-11-2004.
Aceptado para publicación:
24-5-05
FIg. 1: Se observa púrpura palpebral y en región frontal.
189
Bettina Rigo y colaboradores
(
DISCUSION
La amiloidosis corresponde a un grupo heterogéneo de enfermedades, caracterizadas por la acumulación extracelular de material amiloide en tejidos y órganos, alterando su estructura y función
normar ^ A la microscopía óptica el material amiloide aparece como una sustancia amorfa, eosinófila,
homogénea, que con la coloración de rojo Congo
muestra una refringencia verde manzana; en cambio con el microscopio electrónico se observan estructuras fibrilares rígidas, que miden de 7 a 13 nm
aproximadamente, lineales, apareadas, dispuestas
en retículo flojo^
Fig. 2: Lesiones purpúricas en la parte superior del tronco.
mente, la biopsia de médula ósea muestra depósitos periarteriolares de material amiloide, refringentes, no asociados a mieloma. En el ecocardiograma aparece una hipertrofia del ventrículo izquierdo, no relacionada con la enfermedad.
En base a todos estos datos llegamos al diagnóstico de
amiloidosis sistémica primaria, debida a una paraproteinemia no asociada a mieloma.
Figs. 3: (HE) Presencia de un material amorfo depositado en la
dermis.
190
La estructura química del material amiloide consta
de tres componentes:
1. La proteína principal que constituye el 90%
del mismo y caracteriza los distintos tipos de amiloidosis.
2. Los glicosaminoglicanos (dermatán y heparán sulfato), que se encuentran en todos los depósitos amiloidéos.
3. El componente P, que constituye el 5-15% del material amiloide y está presente en todos los tipos de amiloidosis excepto en las placas intracerebrales de la enfermedad de Alzheimer^^.
La acumulación de amiloide no es la consecuencia
de un proceso patológico único, ni una enfermedad autónoma, sino que hay una gran variedad de procesos
mórbidos que resultan por diferentes mecanismos patogénicos en el depósito de estas fibrillas formadas a partir de varias proteínas'*.
Tras el desarrollo de las técnicas de inmunohistoquímica, una forma de clasificarlas se basa en la identificación de la proteína que compone las fibras del material
amilolde. En la amiloidosis sistémica primaria y en la
asociada a mieloma, las fibrillas están compuestas por
inmunoglobulinas de cadenas livianas (proteína amiloide L o AL) y el depósito de amiloide está Inducido por
una discrasia plasmocitaria. Estas cadenas livianas pueden detectarse también en suero y en orina.
En la mayoría de los casos la proteína amilolde L
está formada por inmunoglobulinas de tipo Lambda,
como las inmunoglobulinas séricas, monoclonales, de
las que derivan^ 2^^, y sólo en un muy bajo porcentaje
pueden encontrarse cadenas livianas de tipo kappa^. En
la amiloidosis sistémica secundaria, fiebre mediterránea
familiar y síndrome de Muckie-Weils el principal componente de las fibrillas es una proteína no inmunoglobulínica denominada proteína amiloide A (AA). En la polineuropatía amiloidótica familiar, las fibrillas se hallan
constituidas por prealbúmina y en la asociada a diálisis,
por una p-2-microglobulina.
La amiloidosis cutánea primitiva incluye el tipo maculoso, el liquenoide y el nodular. En los dos primeros,
la naturaleza de la proteína correspondiente a la fibrilla
Arcti. Argent. Dermatol.
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Púrpura localizada: manifestación cutánea de amiloidosis sistémica primaria
cerosa, linfoma de Hodgkin y algunos tumores
sólidos. Ciertas dermatosis también inducen
amiloidosis secundaria: psoriasis generalizada y
artropática, lepra lepromatosa, hidradenitis supurativa, infecciones cutáneas crónicas, epitelioma
basocelular ulcerado, epidermolisis ampollar y
displasia ectodérmica anhidrótica'"^^.
La amiloidosis localizada comprende depósitos a nivel del tracto respiratorio, genitourinario,
ocular, relacionados con la edad (corazón y cerebro), con neoplasias endrócrinas y la amiloidosis cutánea primitiva.
También se conocen síndromes de amiloidosis heredofamiliares sistémicos y localizados, que
se acompañan de manifestaciones cutáneas: fiebre del mediterráneo familiar, síndrome de Muckle-Wells, polineuropatía amiloide heredofamiliar^
= (Cuadro 2).
La patogenia de la enfermedad no es bien coFigs. 4: (HE) Presencia de un material amorfo depositado en la dermis.
nocida; se acepta que todas las proteínas fibrilares amiloideas tienen un precursor plasmático,
el cual se acumula ya sea de forma secundaria a
un aumento de la producción o a una disminución del aclaramiento. Dicho precursor, luego de
sufrir una proteólisis parcial, se hace amiloidogénico*
La ASP se caracteriza por el depósito de material amiláceo, sobre todo a nivel del corazón,
tracto digestivo, riñon, sistema nervioso, piel y
lengua. Se presenta con mayor frecuencia en el
sexo masculino y la edad media de aparición se
sitúa alrededor de los 60 años. El tiempo medio
de evolución de las manifestaciones clínicas, desde el inicio de la enfermedad hasta su diagnóstico, suele ser de aproximadamente trece meses.
La afectación del sistema cardiocirculatorio da
lugar a insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias y cardiopatía isquémica; el compromiso renal origina síndrome nefrótico, insuficiencia reFig. 5: La coloración con rojo Congo muestra una refringencia verde manzanal o proteinuria aislada; la Infiltración a nivel del
na, con la luz polarizada.
tubo digestivo se puede presentar con diarrea,
síndrome de mala absorción, hemorragia digesamiloide es desconocida. Aparentemente serían el retiva
alta
y pirosis, y la neuromuscular genera alteraciosultado del daño de los queratinocitos epidérmicos por
nes sensitivas y neurovegetativas, siendo característico
el rascado secundario al intenso prurito, con la subseel síndrome del túnel carpiano^, que en gran porcentaje
cuente conversión en amiloide a nivel de la papila dérde
pacientes resulta ser la primera manifestación de la
mica. En las raras formas nodulares, las fibrillas amilolenfermedad^^.
La neuropatía puede afectar la región disdes tipo L son producidas localmente por plasmocitos^
tal o proximal y suele ser simétrica. Es común,el hallazEn el Cuadro 1 se detalla el tipo clínico de amiloidogo de hepatomegalia en contraste con la esplenomegasis en correlación con los diferentes tipos de fibrillas inlia, que sólo se observa en el 5% de los pacientes^.
volucradas en cada proceso.
La afectación cutánea ocurre entre un 30 - 40 % de
Se reconocen, a su vez, distintas amiloidosis sistélos casos. Las lesiones purpúricas son las que aparemicas. Una forma primaria debida a una discrasia plascen con mayor frecuencia y resultan del depósito de mamocitaria; un tipo asociado a mieloma múltiple, y una
terial amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos.
variedad secundaria a distintas afecciones crónicas que
Se localizan en las áreas de flexión como párpados, reincluyen infecciones, enfermedad de Behget, artritis reuglón nasolabial, cuello, axilas, ombligo y área anogenimatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ul-
fe..*.* '
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Bettina Rigo y colaboradores
CUADRO 1
TIPO CLINICO DE AMILOIDOSIS
SISTEMICA
• Primaria
•Asociada a mieloma
• Secundaria
• Asociada a hemodiálisis
• Heredofamiliar:
1) Fiebre mediterránea familiar
II) Síndrome de MuckIe-WeIls
III) Polineuropatía amilolde familiar
LOCALIZADA
• Nodular
• Cutánea Primitiva
1) Nodular
II) Maculosa y liquen amiloide
• Endocrina
1) Pancreática (diabetes de adulto)
II) Tiroidea
• Senil
1) Cardíaca
II) Cerebral/Alzheimer
• Heredofamiliar
1) Hereditaria cerebral
PROTEINA DE LA
FIBRILLA AMILOIDE
SUSTANCIA
PRECURSORA
AL
AL
AA
P-2-microglobulina
Inmunoglobulinas de cadenas livianas
Inmunoglobulinas de cadenas livianas
SAA
AA
AA
Prealbúmina
SAA
SAA
AL
Inmunoglobulinas de cadenas livianas
AL
Queratina alterada
Inmunoglobulinas de cadenas livianas
Filamentos de queratina
Proinsulina
Precalcitonina
AScI
APCP
Cistatina C
AA: Amiloide A; AL: Amiloide L; APCP: proteína del núcleo de la placa amiloide; AScI: proteína de la amiloide cardíaca senil;
SAA: proteína de la amiloide A sérica'
AMILOIDOSIS
SISTEMICA
AMILOIDOSIS
LOCALIZADA
tal, aunque también pueden aparecer en superficies más
extensas como la espalda, el tórax, el abdomen y las
extremidades. La aparición de púrpura palpebral o periorbitaria luego del rascado o tras la maniobra de Valsalva es un signo frecuente* 2^^.
• Asociada a discrasia
inmunocítica
1) Sistémica primaria
II) Asociada con mieloma
• Asociada con
enfermedades crónicas
activas
1) Amiloidosis secundaria
• Síndromes hereditarios
(Fiebre mediterránea
familiar, etc.)
• Amiloidosis sistémica
senil
• Síndromes hereditarios
• Asociada a hemodiálisis
(Depósitos
periarticulares, óseos.
renales)
• Angiopatía amiloide
cerebral y placas
corticales en
enfermedad de
Alzheimer, demencia
senil y síndrome de Down
• Amiloidosis senil
(corazón, articulaciones.
vesículas seminales)
• Depósitos oculares
• Amiloidosis endocrina
(pancreática, tiroidea)
• Nodular (piel, pulmón,
tracto genitourinario)
• Amiloidosis cutánea
localizada primaria
(maculosa y liquenoide)
• Amiloidosis cutánea
localizada secundaria a
diversas lesiones
cutáneas.
Si bien en la ASP las lesiones purpúricas son las más
frecuentes, las más específicas son las pápulas, placas
y nodulos céreos, en las que el material amiloide se deposita en la dermis. Son de superficie lisa y brillante,
consistencia dura, no pruriginosas. Pueden ser de color
piel o poseer un tinte amarillento o hemorrágico. Se localizan en los párpados o alrededor de la boca, aunque
también se las encuentra en el cuero cabelludo y áreas
de flexión. La aparición de pápulas en la región palmar
es típica y dan origen a contracturas. En algunos casos,
los nodulos pueden confluir con la consecuente formación de tumoraciones que pueden adquirir gran tamaño
o dar el aspecto de fascie leonina si asentaran en la
cara. La infiltración de grandes áreas es la razón por la
que se la incluye dentro de los síndromes esclerodermiformes, ya que puede simular una esclerodermia, sobre
todo en manos, pies y cara. También se ha descrito la
aparición de lesiones ampollares, hemorrágicas o no,
alopecia en placas o difusa, pliegues longitudinales semejantes al cutis verticis gyrata, estriaciones longitudinales subungueales, anoniquia parcial o completa y fragilidad ungueaP".
CUADRO 2
CLASIFICACION DE AMILOIDOSIS
192
Arch. Argent. Dermatol.
Púrpura localizada: manifestación cutánea de amiloidosis sistémica primarla
En la boca, el signo más característico, aunque tardío,
ya que aparece en casos avanzados de la enfermedad,
es la macroglosia. Se observa en el 20% de los pacientes^
y aumenta su incidencia en pacientes con mieloma. En la
superficie lingual también se describen pápulas y nodulos
céreos, áreas hemorrágicas e indentaciones en los bord e s ^ L a afectación de las cuerdas vocales da lugar a
cambios de la voz''. Pueden encontrarse también xeroftalmía y xerostomía por infiltración de las glándulas lagrimales, submaxilares y parotídeas''. Otras glándulas pueden
estar comprometidas, como es el caso de las suprarrenales y la tiroides^.
El diagnóstico de amiloidosis se confirma mediante
biopsia. El material amiloide que aparece es hialino, amorfo,
acelular, eosinófilo, localizado en la matriz extracelular de
los tejidos^^.
En la piel, los depósitos de amiloide se localizan en la
dermis superficial o profunda, correlacionándose clínicamente con las pápulas y los nodulos respectivamente. La
infiltración de las paredes de los vasos se puede observar
en el caso de las lesiones purpúricas".
La biopsia de piel clínicamente normal del antebrazo
es positiva en la mitad de los casos, mientras que la del
tejido celular subcutáneo abdominal, clínicamente normal,
es positiva en el 95% de los casos de ASP. La punción
biopsia hepática, renal o esplénica, es positiva también en
el 95%. La histología de médula ósea, endomiocardio y
nervio sural pueden evidenciar la presencia de amiloide*.
Las coloraciones especiales utilizadas habitualmente
para destacar la sustancia amiloide incluyen violeta de
metilo, que produce una metacromasia rosada, y rojo Congo, que adquiere un color asalmonado y a la luz polarizada muestra una birrefringencia verde manzana y la fluorescencia con tioflavina T ^3. En la actualidad existen técnicas de inmunohistoquímica en las que se utilizan antisueros específicos para cada tipo de fibrilla, con lo que se
pueden diferenciar los distintos tipos de amiloidosis^ El
método de Wright permite diferenciar una amiloidosis primaria de la secundaria; tratando las muestras con permanganato potásico, la sustancia amiloide AA pierde su
afinidad por el rojo Congo, mientras que el resto de las
formas de amiloidosis son permanganato resistentes^.
Para el diagnóstico de compromiso cardíaco el electrocardiograma suele ser normal, mientras que el ecocardiograma manifiesta una miocardiopatía restrictiva, al igual
que el incremento de la captación con tecnecio 99 en el
centellograma*.
En la mitad de las amiloidosis primarias y de las asociadas a mieloma, en el laboratorio analítico se pueden
encontrar anemia, eritrosedimentación acelerada, trombocitosis, alteración del hepatograma y de la función renal.
En el 90% de los casos se detecta proteinuria y sólo en la
tercera parte de los casos hipercalcemia.
El proteinograma electroforético puede estar alterado
observándose un patrón en espiga e hipoglobulinemia a
expensas de las inmunoglobulinas, sobretodo las de tipo
Tomo 55 n- 5, Septiembre-Octubre 2005
igG.
En el 70% de los casos de ASP se detectan por inmunoelectroforesis paraproteínas monoclonales.
En el mielograma se observa un elevado promedio de
plasmocitos en el caso de los pacientes con mieloma, mientras que en pacientes con amiloidosis sistémica primaria
el número es normal*.
La amiloidosis sistémica primaria, dependiendo del grado de afectación y de los órganos implicados, tiene una
sobrevida de entre 1 y 4 años, la cual es más corta cuando se asocia a mieloma. La muerte se produce generalmente por insuficiencia cardíaca o renal*
El tratamiento ideal para esta enfermedad debería
apuntar a eliminar el proceso que induce los depósitos y
promover su remoción y lisis. Sin embargo, no existe una
terapia que remedie esta situación^^^*'.
La amiloidosis sistémica primaria responde ocasionalmente al tratamiento con citostáticos, los cuales mejoran
la paraproteinemia, sin modificar los depósitos de amiloide".
Los agentes más utilizados son el melfalán, solo o asociado a prednisona y colchicina. Los resultados no son
muy alentadores, ya que la eficacia obtenida no fue significativamente diferente de los tratados con placebo^ 3"^^.
El transplante cardíaco o de otros órganos afectados,
seguidos de una intensa terapia con inmunosupresores,
logró cierta remisión en algunos pacientes, pero la recurrencia de los depósitos en el órgano transplantado disminuyó el entusiasmo por esta técnica^.
Con respecto al dimetil sulfóxido y la vitamina E, las
respuestas fueron variables según los distintos autores,
puesto que unos descalificaron sus e f e c t o s " y otros observaron mejoría de las lesiones cutáneas* "^*°.
En el último año se presentó el caso de un paciente
que recibió transplante de células hematopoyéticas, observándose una mejoría de la enfermedad. Aparentemente, este tratamiento tendría pobres resultados en pacientes con enfermedad avanzada^.
El curso inexorable es el deterioro progresivo y la muerte, por insuficiencia renal o cardíaca, arritmias y en menor
frecuencia hemorragias cerebrales, gastrointestinales o
difusas.
Estos pacientes deben recibir tratamiento de sostén,
manejado por un equipo ¡nterdisciplinario".
CONCLUSION
La amiloidosis sistémica es una enfermedad multiorgánica que se produce por el depósito extracelular de un
material de naturaleza proteica, que va sustituyendo al
parénquima normal y destruye el órgano afectado. Puede
cursar con un gran polimorfismo clínico, por lo que es importante un elevado índice de sospecha para su diagnóstico, el cual en muchos casos no se establece hasta que
se practica la necropsia. El elevado porcentaje de compromiso cutáneomucoso nos obliga al reconocimiento de
193
Bettina Rigo y colatxiradores
dichas lesiones, que son fáciles de diagnosticar con una
simple biopsia de las mismas.
En el caso de nuestro paciente, la edad de comienzo
fue a los 61 años, de acuerdo con la estadística. Sus manifestaciones iniciales fueron la neuropatía periférica, que
se manifestó clínicamente como un síndrome del túnel carpiano bilateral y las lesiones purpúricas en cuero cabelludo, frente, párpados, cuello y hombros. Tanto en la biopsia
de la piel comprometida como en la del celular subcutáneo del abdomen, clínicamente normal, se observó la presencia de depósitos de material fibrilar, que con la coloración de rojo Congo evidenciaron una refringencia verde
manzana típica. La biopsia de médula ósea demostró también la presencia de depósitos de material amiloide, refrigentes, no asociados a mieloma. Por inmunoelectroforesis se detectó la presencia de una paraproteína en suero y
en orina.
En base a estos hallazgos, el diagnóstico de nuestro
paciente es el de amiloidosis sistémica primaria debida a
una discrasia plasmocítica no asociada a mieloma. Se inició tratamiento con pulsos de melfalan 4 mg durante 5
días, asociado a metilprednisolona 40 mg/día durante 7
días. Luego, un pulso una vez por mes, durante un año de
tratamiento, al cabo del cual se observa una mejoría de
las lesiones de la piel. El motivo de esta presentación es
aportar a la literatura nacional un nuevo caso de amiloidosis sistémica primaria asociada a una paraproteína no mieloma con manifestaciones cutáneas características que
jerarquizan la tarea del dermatólogo en la aproximación al
diagnóstico.
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