Tesis - Universidad de Colima

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Universidad de Colima
MAESTRÍA EN CIENCIAS FISIOLÓGICAS CON
ESPECIALIDAD EN FISIOLOGÍA
Efectos Deletéreos de la Diabetes Mellitus
Tipo 2 en el Hipocampo
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE
MAESTRO EN CIENCIAS FISIOLÓGICAS
CON LA ESPECIALIDAD EN FISIOLOGÍA
PRESENTA
Antonio Félix Calderón
ASESOR
Dr. Carlos Guillermo Onetti Percello
Colima, Col, Julio 2005
Índice
1. Diabetes Mellitus…………………………………….. ……………………….......
1
1.1. Epidemiología…………………………….. …………………………...
3
1.2. Clasificación……………………………….. …………………………...
3
1.2.1. Diabetes Mellitus tipo 1…………. ……………………………
3
1.2.2. Diabetes Mellitus tipo 2…………. ……………………………
3
1.2.3. Diabetes Gestacional……………. ……………………………
4
1.2.4. Otros tipos de diabetes…………..…………………………...
4
1.3. Deterioro de la glucosa en ayuno…………………………………...…
5
1.4. Intolerancia a la glucosa…………………... ………………………...…
5
1.5. Insulina……………………………………… …………………...………
5
2. Historia Natural de la Diabetes Tipo 2…………….. ……………………………
7
2.1. Obesidad……………………………………. …………………………...
8
2.1.1. Epidemiología……………………. ………………………...…
8
2.1.2. Impacto sobre la salud………….. ……………….…………..
8
2.1.3. Complicaciones de la obesidad…………………………...…
10
3. Resistencia a la Insulina……………………………. ………………………...…
13
3.1. Impacto sobre la salud…………………….. ……………………………
14
4. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2……... ……………………………
18
4.1. Mecanismos de daño tisular inducidos por
hiperglucemia………………………………. ……………………………
23
4.1.1. Aldosa reductasa (vía de los polialcoholes)………………………… ……………………………
23
4.1.2. Productos finales de la glucación
avanzada (AGEs)……………….. ……………………………
24
4.1.3. Especies reactivas de oxigeno
(ROS)…………………………….. ……………………………
24
4.1.4. Proteína cinasa-C (PKC)………..……………………………
25
4.1.5. Interrelación entre las distintas
vías……………………………….. ……………………………
26
5. Neuroglia…………………………………………….. …………………………… 27
6. Barrera hemato-encefálica (BHE)………………… …………………………… 28
7. Consideraciones anatómicas de la circulación
cerebral normal……………………………………… …………………………… 29
8. Transporte de glucosa al cerebro………………….…………………………… 31
9. Regulación cerebral del metabolismo energético..…………………………… 32
10. Regulación de la actividad cerebral basado en la
concentración de ATP…………………………….. …………………………… 34
11. Neuropatía Diabética
11. 1. Neuropatía Periférica……………………. …………………………… 38
11.2. Encefalopatía Diabética…………………..…………………………… 38
11.2.1.
Daño cognoscitivo…………….…………………………… 40
11.2.2.
Cambios
en
la
plasticidad
sináptica del hipocampo………. …………………………… 41
12. Perspectivas………………………………………… …………………………… 41
13. Bibliografía…………………………………………... …………………………… 43
Índice de Tablas y Figuras
Tabla 1.
Proteínas secretadas por el tejido
adiposo…………………………………… ……………………………. 11
Tabla 2.
Criterios utilizados en el diagnóstico de
la resistencia a la insulina…………….... ……………………………. 14
Figura 1.
Metabolismo hepático de la fructosa:
Una vía altamente lipogénica………….. ……………………………. 17
Figura 2.
Mecanismo
probable
de
disfunción
mitocondrial causado por la proteína
desacopladora-2 (UCP-2).……………... ……………………………. 21
Figura 3.
Efectos de la obesidad, la hiperglucemia, y los lípidos en la UCP-2…… ……………………………. 22
Figura 4.
Topología propuesta de un canal KATP.. ……………………………. 36
Resumen
La diabetes mellitus tipo 2 es la enfermedad metabólica mas común en el mundo, y se deriva
de la falla del organismo para responder normalmente a la insulina, llamada “resistencia a la
insulina”, asociada con la incapacidad de las células-β pancreáticas de producir suficiente
insulina para superar ese estado de resistencia. Esta forma común de diabetes se asocia
frecuentemente con obesidad, y las epidemias actuales de estas dos enfermedades están
aparentemente relacionadas. Esto es dramáticamente evidente en los niños, en los que se ha
detectado un aumento en la incidencia de obesidad y en los cuales la prevalencia de diabetes
tipo 2 (denominada “de inicio en el adulto o del adulto”) se acerca a la de la diabetes tipo 1
(denominada “de inicio en la niñez o juvenil”).
La hiperglucemia crónica que se presenta en la diabetes mellitus tipo 2, la cual es
generada por una resistencia periférica aumentada a los efectos de la insulina, altera la
homeostasis celular y la fisiología normal del organismo, produce complicaciones a mediano y
largo plazo como son: insuficiencia renal, enfermedad arterial coronaria, retinopatía,
neuropatía periférica y eventos vasculares cerebrales que pueden comprometer la calidad de
vida o la vida misma.
Las pruebas cognoscitivas en humanos con diabetes tipo 2 han demostrado déficits en
la memoria. Estos déficits no parecen ser el resultado de una patología cerebral difusa, sino
que representan una anormalidad específica en la capacidad de realizar tareas de memoria
declarativa dependientes de hipocampo. Otras áreas del cerebro parecen contribuir a los
déficits cognoscitivos asociados a la diabetes mellitus, sin embargo las tareas dependientes
de hipocampo parecen ser particularmente sensibles a la hiperglucemia.
Hasta ahora, los efectos deletéreos de la diabetes tipo 2 en el SNC han sido
observados y estudiados principalmente en pacientes de edad avanzada y en modelos
experimentales de animales diabéticos. Considerando el aumento significativo y alarmante en
la incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 2 asociada a la obesidad en pacientes
pediátricos, es altamente probable que se observe un aumento paralelo a mediano plazo en
la incidencia de encefalopatía diabética en edades más tempranas, con la consecuente
disminución en la calidad y duración de vida.
Abstract
Diabetes Mellitus Type 2 is the most common metabolic disease in the world. It derives from
an inability within the organism to normally respond to insulin, also known as “insulin
resistance”, and is associated with the inability of the β pancreatic cells to produce insulin in
sufficient amounts to overcome that state of resistance. This form of diabetes is associated
frequently with obesity, and the actual epidemiology of these two diseases is apparently
related. Dramatically evident in children, there has been a rise detected in the incidence of
obesity. The prevalence of Diabetes Mellitus Type 2 (also called “adult-onset or maturityonset diabetes”) in children is also nearing that of Diabetes Mellitus Type 1 (called “juvenileonset diabetes”).
The chronic hyperglycemia present in Diabetes Mellitus Type 2, caused by an
increased peripheral resistance to the effects of insulin, alters cellular homeostasis and the
normal physiology of the organism. Diabetes Mellitus Type 2 produces complications at short
and long term such as: renal failure, coronary arterial disease, retinopathy, peripheral
neuropathy and cerebrovascular events. All these complications can compromise quality of
life and/or life itself.
The cognitive tests in humans with Diabetes Mellitus Type 2 have revealed deficits in
memory. These deficits do not appear to be the result of diffuse cerebral pathology, but
represent a specific abnormality in the capacity to perform declarative memory tests, which
are dependent on the hippocampus. Other areas of the brain seem to contribute to the
cognitive deficits associated with Diabetes Mellitus, but all tasks dependent on the
hippocampus seem to be particularly sensitive to hyperglycemia.
Until now, the deleterious effects of Diabetes Mellitus Type 2 in the CNS have been
observed and studied principally in patients of advanced age and in experimental models of
diabetic animals.
Considering the increased and alarming incidence and prevalence of
Diabetes Mellitus Type 2 associated with obesity in pediatric patients, it is probable to
observe a parallel rise at midterm in the incidence of diabetic encephalopathy in earlier age
groups. These factors bring forth a decrease in the quality and/or life expectancy.
1. Diabetes Mellitus
La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas que se caracteriza por la
presencia de hiperglucemia como resultado de un deterioro en la secreción de insulina, en la
acción de la insulina, o ambos (American Diabetes Association, 2005). Actualmente se
considera que el súbito aumento en la incidencia de diabetes se debe al aumento de la
obesidad más que a factores genéticos (Lazar, 2005; Permutt y cols., 2005).
La hiperglucemia crónica que se presenta en la diabetes mellitus se relaciona con
daño a largo plazo, disfunción, y falla de varios órganos, especialmente los ojos, riñones,
nervios, corazón y vasos sanguíneos (American Diabetes Association, 2005). Varios procesos
patogénicos están involucrados en el desarrollo de la diabetes. Se incluyen procesos que van
desde la destrucción autoinmune de las células-β pancreáticas con la consecuente deficiencia
en la producción de insulina hasta anormalidades que conllevan a una resistencia a los
efectos de la insulina. La base de la alteración en el metabolismo de los carbohidratos,
lípidos, y proteínas, es una deficiencia en la acción de la insulina sobre los órganos o tejidos
blanco. Dicha deficiencia es producto de una secreción inadecuada de insulina y/o una
respuesta disminuida de los tejidos a la insulina en uno o más puntos de las complejas vías
de acción hormonal. El deterioro en la secreción de insulina y los defectos en su mecanismo
de acción coexisten frecuentemente en el mismo paciente, y en la mayoría de los casos no
se logra determinar cual anormalidad es la causa primaria de la hiperglucemia, si es que
hubiese iniciado una sola.
Los síntomas de la hiperglucemia incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso,
algunas veces polifagia, y visión borrosa. También se puede presentar retraso del crecimiento
y susceptibilidad a ciertas infecciones.
Las complicaciones agudas que ponen en riesgo la vida del paciente son
hiperglucemia con ceto-acidosis y síndrome hiperosmolar no cetónico.
Las complicaciones a largo plazo incluyen: retinopatía con potencial pérdida de la
visión; nefropatía que lleva a insuficiencia renal; neuropatía periférica con riesgo de producir
úlceras en miembros inferiores, amputaciones, artropatías, neuropatía autonómica que
ocasiona síntomas gastrointestinales, genitourinarios, cardiovasculares y disfunción sexual.
Los pacientes diabéticos presentan una mayor incidencia de enfermedad ateroesclerótica en
el aparato cardiovascular, arterial periférico y cerebrovascular. Otras anormalidades
1
frecuentemente encontradas en pacientes diabéticos son hipertensión arterial y alteración
del metabolismo de las lipoproteínas.
La gran mayoría de los casos de diabetes caen en dos grandes categorías. En una
categoría, la diabetes tipo 1, la causa es una deficiencia absoluta en la secreción de insulina.
Los individuos con riesgo elevado de desarrollar este tipo de diabetes pueden ser detectados
en la mayoría de los casos por pruebas serológicas de procesos patológicos autoinmunes que
se presentan en los islotes pancreáticos, y por marcadores genéticos. En la otra categoría, la
de tipo 2, con mucha mayor prevalencia, la causa es una combinación de resistencia a la
acción de la insulina y una respuesta compensatoria inadecuada de secreción de insulina. En
este tipo de diabetes, se puede presentar cierto grado de hiperglucemia por largo tiempo
antes de que la diabetes misma sea diagnosticada, sin embargo, dicha hipoglucemia es
suficiente para causar cambios funcionales y patológicos en varios órganos o tejidos blanco,
pero sin síntomas clínicos. Durante este periodo asintomático, es posible demostrar una
anormalidad en el metabolismo de los carbohidratos determinando los niveles de glucosa
plasmática en ayuno o con la prueba de tolerancia a la glucosa.
El grado de hiperglucemia puede modificarse con el transcurso del tiempo,
dependiendo de la severidad del proceso patológico subyacente. La severidad de la alteración
metabólica puede progresar, sufrir regresión, o permanecer igual. Por la tanto, el grado de
hiperglucemia refleja la severidad del proceso patológico de fondo y determina el tratamiento
adecuado, mas no refleja la naturaleza específica de dicho proceso (American Diabetes
Association, 2005; Permutt y cols., 2005).
1.1. Epidemiología
La prevalencia mundial de diabetes en el año 2000 para todos los grupos de edad fue de
2.8%, y para el 2030 se calcula en un 4.4%. El número total de personas con diabetes en el
año 2002 fué de 173 millones y se calcula que para el 2030 serán 350 millones. Alrededor de
dos tercios de estos pacientes viven en países en vías de desarrollo. La prevalencia de
diabetes en hombres es mayor que en las mujeres, pero hay más mujeres con diabetes que
hombres (Who, 2003 b).
2
En los niños Anglosajones la diabetes tipo 2 representa el 45% de los casos nuevos
de diabetes, y este porcentaje es aún mayor en otros grupos étnicos y raciales (Nativos
Americanos, Negros, y México-Americanos) (Dietz y Robinson, 2005).
1.2. Clasificación
La Organización Mundial de la Salud a clasificado la diabetes mellitus de la siguiente manera:
1.2.1. Diabetes Mellitus tipo 1,
Anteriormente llamada diabetes juvenil o diabetes dependiente de insulina. La diabetes
mellitus tipo 1 es provocada por una destrucción autoinmune de las células-β productoras de
insulina del páncreas. De 5 a 10% de los pacientes con diabetes quedan clasificados en esta
categoría (Who, 2003 b).
1.2.2. Diabetes Mellitus tipo 2,
Previamente llamada diabetes del adulto o diabetes no dependiente de la insulina. La
diabetes mellitus tipo 2 es la forma mas frecuente de diabetes y se presenta como resultado
de una resistencia a la acción de la insulina acompañada de una secreción insuficiente de la
misma por el páncreas. Del 90 al 95% de los pacientes diabéticos pertenecen a esta
categoría. Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden permanecer sin ser diagnosticados entre
5 a 10 años como consecuencia de que los síntomas que presentan son leves. En otras
palabras, presentan ligera elevación de la glucosa en sangre y por ello no manifiestan los
signos y síntomas de la enfermedad arriba señalados.
El riesgo de presentar diabetes se incrementa con la obesidad, la edad, la falta de ejercicio
físico, hipertensión arterial, dislipidemia (elevación de grasas en la sangre, como son el
colesterol y los triglicéridos). Está fuertemente asociada con una predisposición genética y
3
además ocurre con mayor frecuencia en mujeres que presentan diabetes gestacional (Who,
2003 b).
1.2.3. Diabetes Gestacional,
Se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa que se presenta durante el
embarazo. Seis semanas después del parto, la paciente debe ser nuevamente evaluada, ya
que en la mayoría de los casos las pacientes con diabetes gestacional retornan a valores
normales de glucosa en sangre, pero en otras ocasiones pueden persistir con diabetes o
intolerancia a la glucosa (Who, 2003 b).
1.2.4. Otros tipos de diabetes son:
Defectos genéticos en la función de células del páncreas,
Defectos genéticos de la acción de la insulina,
Enfermedades del páncreas,
Enfermedades endocrinas,
Inducida por fármacos o productos químicos,
Infecciones,
Formas infrecuentes de diabetes autoinmune,
Otros síndromes genéticos que se asocian a veces con diabetes.
De acuerdo a la clasificación vigente arriba señalada, contamos con cuatro tipos de diabetes
mellitus, pero existen otras dos alteraciones de la glucosa, que pueden poner en alerta al
médico para poder realizar un diagnóstico temprano (Who, 2003 b). Estas alteraciones se
encuentran entre el equilibrio normal de glucosa y diabetes, ahora referido como prediabetes, y estas alteraciones son las siguientes:
4
1.3. Deterioro de la glucosa en ayuno
Se refiere a una elevación de la glucosa en ayuno igual o mayor a 110 mg/dl y menor a 126
mg/dl; en este caso los pacientes no presentan signos o síntomas (Who, 2003 b).
1.4. Intolerancia a la glucosa
Muchos pacientes con este deterioro tienen valores normales de glucemia en su vida diaria,
pero presentan elevación de la glucosa dos horas después de haber ingerido una carga de
glucosa (75 a 100 g) empleada en la prueba de tolerancia a la glucosa, los resultados de la
glucemia a las 2 horas son iguales o mayores a 140 mg/dl, y menores a 200 mg/dl.
Los valores normales de glucosa en sangre, en ayuno, debe ser menor a 110 mg/dl.,
y dos horas después de una carga oral de glucosa, menor a 140 mg/dl (Who, 2003 b).
1.5. Insulina
La insulina fue descubierta por Banting y Best en 1922 como el factor causante de una
enfermedad metabólica (Diabetes Mellitus), y este hallazgo se convirtió en una piedra angular
de la medicina clínica, además de contribuir de manera significativa al avance de la
endocrinología molecular y comparativa (Chan y Steiner, 2000; Meyts, 2004). Para mediados
de la década de los 70s del siglo pasado, ya se había aislado y secuenciado la insulina de
toda clase de vertebrados (Chan y Steiner, 2000; Meyts, 2004). Recientemente se ha
determinado que en el genoma humano, la familia de péptidos insulina-similares comprende
diez miembros: la insulina, dos factores de crecimiento similares a la a la insulina, IGF-1 y
IGF-2, y siete péptidos relacionados con la relaxina (un activador de la síntesis del oxido
nítrico en músculo liso) (Meyts, 2004). Mientras que la insulina y los IGFs se unen a
receptores con actividad tirosina quinasa (RTKs), los péptidos similares a la relaxina se unen
a receptores acoplados proteína G con segmentos ricos en leucina (LGRs), involucrados en el
desarrollo y fisiología del aparato reproductivo (Meyts, 2004). Se han identificado genes de
péptidos similares a la insulina en invertebrados, incluyendo insectos, moluscos y nematodos.
5
Estos hallazgos establecen claramente que la insulina es una hormona evolutivamente
ancestral y que esta presente en todos los metazoos (Chan y Steiner, 2000; Leevers, 2001;
Tatar y cols., 2003).
Se
considera
particularmente
importante
para
las
ciencias
relacionadas,
el
descubrimiento de la diversidad de funciones del sistema de señalización de la insulina
(Meyts, 2004). Trabajos recientes sobre la genética del sistema insulina/IGF en
invertebrados, roedores y humanos sugieren que juega un papel importante no solo en el
metabolismo, crecimiento y desarrollo, sino también en la reproducción, supervivencia,
longevidad y funciones del SNC, incluyendo regulación del apetito y memoria (Brogiolo y
cols., 2001; Finch y Ruvkun, 2001; Tatar y cols., 2003).
El ciclo impredecible de alimentación y periodos variables de ayuno entre comidas al
que se enfrentan los animales, representa un estrés metabólico importante. Los humanos
resuelven este problema almacenando nutrientes de tal forma que pueden ser utilizados
como fuentes de energía durante periodos de ayuno (Lizcano y Alessi, 2002). Este proceso es
regulado por medio de la insulina, hormona liberada por las células-β de los islotes
pancreáticos en respuesta a niveles elevados de nutrientes (Thams y Capito, 2001; Rutter,
2003), como la glucosa aportada por la dieta (Henquin, 2004). La insulina se une a sus
receptores membranales en tejidos periféricos, siendo los más sensibles: músculo
esquelético, hígado y tejido adiposo (Kanzaki y Pessin, 2003). Este fenómeno activa una vía
de señalización cuya función primaria es estimular el transporte de nutrientes, como la
glucosa, aminoácidos y ácidos grasos, de la sangre a los tejidos; secundariamente promueve
la conversión de dichos nutrientes en macromoléculas de depósito, tales como glucógeno,
proteínas y lípidos (Lizcano y Alessi, 2002; Obici y Rossetti, 2003).
La forma circulante y biológicamente activa de la insulina es un monómero (figura 3)
formado por 2 cadenas, una denominada A de 21 amino-ácidos y otra denominada B de 30
amino-ácidos (en humanos), ligadas por 2 puentes disulfuro, A7-B7 y A20-B19. La cadena A
contiene un puente disulfuro intracatenario entre A7 y A11. La insulina dimeriza a
concentraciones micromolares y, en presencia de iones de zinc, se une formando hexameros
en una estructura altamente simétrica (figura 4) (Meyts, 2004).
El receptor de insulina (IR) pertenece a la superfamilia de receptores transmembrales
tirosina cinasas (RTK). A diferencia de otros miembros de esta familia que son monómericos
en su estructura, el IR y su homologo el receptor-1 del factor de crecimiento similar a la
6
insulina (IGF-1R), son dímeros unidos por puentes disulfuro de proteínas heterodiméricas
unidas por puentes disulfuro de la forma (αβ)2. La subunidad-α de 135 Kda del IR es
extracelular, mientras que la subunidad–β de 95 Kda contiene una fracción extracelular, una
secuencia transmembranal, y un dominio RTK intracelular. La unión del ligando a las
subunidades-α activa el RTK, iniciando una cascada de señalización que induce numerosas
respuestas celulares (Yip y Ottensmeyer, 2003).
2. Historia Natural de la Diabetes Tipo 2
La historia natural de la diabetes tipo 2 inicia generalmente con la obesidad, la cual conlleva
al desarrollo de la resistencia a la insulina (Bougnères, 2002; Mehta y Reilly, 2004; Weiss y
cols., 2004; Lazar, 2005). Al inicio, se logra mantener la normoglucemia debido a un
aumento compensador de la secreción de insulina por las células-β pancreáticas (Weir y cols.,
2001; Donath y Halban, 2004; Weir y Bonner-Weir, 2004; Lazar, 2005). Esta compensación
de las células-β, eventualmente fracasa en individuos susceptibles y se presenta una
deficiencia relativa de insulina que conlleva a un aumento en la producción hepática de
glucosa, y se presenta la diabetes (Weyer y cols., 1999; Meigs y cols., 2003; Donath y
Halban, 2004; Lazar, 2005). La función de las células-β continúa declinando en presencia de
la resistencia a insulina. La transición de tolerancia normal a intolerancia a la glucosa se
asocia a una disminución en la utilización tisular de glucosa dependiente de insulina y a un
decremento en la respuesta secretora aguda de insulina. Este disminución en la primera fase
de la respuesta a la insulina es responsable de la hiperglucemia post-pandrial. La progresión
de intolerancia a la glucosa a diabetes se acompaña de decrementos cada vez mas marcados
en la disponibilidad tisular de glucosa dependiente de insulina, y un aumento en la
producción de glucosa endógena basal por el hígado (Weyer y cols., 1999; Meigs y cols.,
2003; Panunti y cols., 2004).
7
2.1. Obesidad
La obesidad se considera una enfermedad metabólica crónica, multifactorial, poligénica, y se
caracteriza por una acumulación excesiva de grasa corporal distribuida en tejidos periféricos
como son, tejido adiposo blanco, músculo e hígado (Bougnères, 2002; Meyre y cols., 2004;
Horvarth, 2005). Clínicamente se define según la organización mundial de la salud (OMS)
como un índice de masa corporal (IMC) mayor a 30 kg/m2. El IMC de un individuo se obtiene
dividiendo su peso en kilogramos sobre la altura en metros elevada al cuadrado (kg/m2). En
América Latina, el IMC promedio es de 25-27 kg/m2 (Who, 2003 a).
2.1.1. Epidemiología
Existen más de 1 billón de individuos con sobrepeso (IMC>25 kg/m2), y de ellos, 300
millones son obesos. Se calcula que hay 22 millones de niños menores de 5 años con
sobrepeso en todo el mundo, y más de 17 millones de ellos se encuentran en países en vías
de desarrollo (Who, 2003 a). En los Estados Unidos, las tasas de obesidad en edades
pediátricas son más altas en los Nativos Americanos, Negros, y México-Americanos que en
los Angloamericanos (Dietz y Robinson, 2005). En México la Encuesta Nacional de Salud 2000
reporta un 59.5% de personas con sobrepeso y obesidad (sobrepeso 40.9% y obesidad
18.6%) (Barquera, 2000).
2.1.2. Impacto sobre la salud
El sobrepeso y la obesidad producen efectos metabólicos adversos sobre la presión
sanguínea, el colesterol, los triglicéridos y la acción de la insulina (Antic y cols., 2003; Mehta
y Reilly, 2004). La obesidad genera problemas de salud incapacitantes como son: dificultades
respiratorias, problemas músculo-esqueléticos crónicos, infertilidad y problemas de la piel
(Jubber, 2004; Weiss y Shore, 2004). Las patologías derivadas de la obesidad y que ponen
en peligro la vida se clasifican en cuatro grupos principales: problemas cardiovasculares,
condiciones asociadas con la resistencia a la insulina como la diabetes tipo 2; ciertos tipos de
8
cáncer, especialmente los relacionados con hormonas y el cáncer de colon; y patologías de la
vesícula biliar (Calle, 2003; WHO, 2003 a).
El aumento en la prevalencia de la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 en países
desarrollados y en vías de desarrollo se relaciona fuertemente con la excesiva ingesta de
calorías y la disminución de la actividad física (Friedman, 2003; WHO, 2003). Se considera
que la resistencia a la insulina es el signo cardinal de los defectos metabólicos asociados al
aumento de peso, y se postula que su desarrollo es una adaptación al incremento en la
disponibilidad de nutrientes (Perdomo y cols., 2004; Weiss y cols., 2004). El equilibrio
energético y la homeostasis metabólica se mantienen por sistemas reguladores complejos en
los cuales se ven involucrados el sistema nervioso central y tejidos periféricos (Levin y cols.,
2004; Peters y cols., 2004; Pocai y cols., 2005 a; Pocai y cols., 2005 b). En este aspecto, los
cambios en la disponibilidad de los nutrientes y el peso corporal inducen respuestas
reguladoras en los hábitos alimenticios y en los procesos metabólicos que se encargan de
mantener el balance particular de cada individuo (Peters y cols., 2004). Consecuentemente, y
debido a un balance energético positivo, el aumento en la ingesta de alimentos tiende a
promover ganancia de peso y resistencia a la insulina (Mehta y Reilly, 2004). No obstante, el
organismo normalmente detecta los cambios en el balance energético y activa respuestas
adecuadas, las cuales incluyen una disminución en la ingesta de alimentos, aumento del
gasto energético,
y regulación de la oxidación de sustratos y el metabolismo intermedio
(Kahn y cols., 2005). Estas respuestas biológicas son efectivas para mantener un peso
corporal relativamente estable durante la vida adulta de la mayoría de los individuos (Obici y
Rossetti, 2003).
En tiempos modernos se observa en algunos individuos un incremento mucho mayor
en su IMC en relación a otros con estilos de vida similares, esto sugiere la posibilidad de que
en la especie humana existe un subgrupo que es susceptible genéticamente a la obesidad y
otro que es relativamente resistente (Friedman, 2003; Almind y Kahn, 2004). De acuerdo a la
hipótesis de James Neel en 1962 del “genotipo economizador”, en algunas sociedades
ancestrales sujetas a periodos de inanición, la facultad de almacenar energía eficientemente
durante periodos esporádicos de alimentación representó una ventaja para la sobrevivencia
(Obici y Rossetti, 2003; Friedman, 2003). Esta hipótesis postula la existencia de múltiples
mecanismos celulares que detectan el incremento en la disponibilidad de nutrientes
energéticos y activan una respuesta biológica diseñada para aumentar la eficiencia del
9
almacenamiento de energía, promoviendo la obesidad (Clément y Ferré, 2003; Kahn y cols.,
2005). Esas hipotéticas vías bioquímicas “economizadoras” podrían actuar en parte a través
de una regulación negativa de las respuestas de adaptación al exceso de nutrientes en
individuos susceptibles (Almind y Kahn, 2004; Kahn y cols., 2005). Probablemente el mejor
candidato de los genes ahorradores es el que codifica leptina, una hormona producida por el
tejido adiposo y cuya carencia conlleva a la obesidad y resistencia a la insulina en roedores y
humanos (El-Haschimi y cols., 2000; Lazar, 2005). La leptina funciona fisiológicamente como
una señal de los almacenes de energía, inhibiendo la ingesta de alimentos y acelerando el
metabolismo energético. En periodos de ayuno, la disminución en los niveles de leptina
aumenta el apetito y disminuye la tasa metabólica (Wynne y cols., 2005).
En la sociedad moderna, los genes ahorradores se han vuelto inadecuados debido al
hecho de que la industrialización ha logrado que el suministro de alimentos sea más
abundante y ha reducido la necesidad de estar físicamente activos (Who, 2003 a; Basciano y
cols., 2005). Por lo tanto, continúa el ascenso en la prevalencia de obesidad y sus patologías
asociadas (incluyendo diabetes tipo 2, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, y
síndrome metabólico) tanto en niños como en adultos (Who, 2003 a; Permutt y cols., 2005).
Es esencial la comprensión de la biología fundamental del balance energético para desarrollar
nuevos tratamientos que avancen paralelamente a dichas enfermedades metabólicas (Kahn y
cols., 2005).
2.1.3. Complicaciones de la obesidad
El tejido adiposo es considerado como un tejido endocrino que se comunica con el SNC (e.g.
el hipocampo) y tejidos periféricos a través de la secreción de varias hormonas que
contribuyen a la regulación del apetito y metabolismo (Wynne y cols., 2005). Dichas
funciones parecen estar reguladas por la localización del tejido adiposo (visceral vs.
subcutáneo), tamaño promedio de los adipocitos (Clément y Ferré, 2003), metabolismo de la
glucosa (Pocai et al. 2005 a, 2005 b), acidos grasos (Lam y cols., 2005), y corticoesteroides
(Masuzaki y cols., 2001).
Los niveles de leptina se encuentran generalmente elevados en individuos obesos,
debido a una resistencia a la acción de la leptina a nivel celular, la cual parece estar
10
relacionada fenomenologicamente con la resistencia a la insulina (El-Haschimi y cols., 2000).
Se ha demostrado que otras sustancias derivadas de los adipocitos contribuyen con la
resistencia sistémica a la insulina, un ejemplo es la elevación de niveles circulantes de ácidos
grasos libres que se observan en la obesidad y que contribuyen con el desarrollo de
resistencia a la insulina en hígado y músculo (El-Haschimi y cols., 2000; Lam y cols., 2005).
El tejido adiposo segrega también una gran cantidad de proteínas, aparte de la leptina, que
intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa y acción de la insulina (ver Tabla
1) (Kershaw y Flier, 2004).
Proteínas secretadas por
los adipocitos
Efecto en la sensibilidad
a la insulina
Otros tejidos que las
producen
Leptina
Aumenta
Ninguno
Adinopectina
Aumenta
Ninguno
Adipsina/ASP
Disminuye
Ninguno
Resistina
Disminuye
Macrófagos
TNF-α
Disminuye
Macrófagos
IL-6
Disminuye
Macrófagos
MCP-1
Disminuye
Macrófagos
Visfatina (PBEF)
Aumenta
Hígado, linfocitos
PAL-1
Disminuye
Hígado
Angiotensinógeno
Disminuye
Hígado
Amiloide sérico A
Se desconoce
Hígado
Glucoproteína ácida-α1
Se desconoce
Hígado
Tabla 1. Proteínas secretadas por el tejido adiposo que se considera están involucradas en la
resistencia a la insulina asociada a obesidad y diabetes. ASP, proteína estimuladora de la acilación;
TNF-α, factor de necrosis tumoral-α; IL-6, interleucina-6; MCP-1, proteína-1 quimiotáxica de monocitos
y macrófagos; PBEF, factor estimulante de colonias de células pre-B; PAI-1, inhibidor-1 del activador
del plasminógeno. Modificada de Lazar, 2005.
El papel causal de estas proteínas en la resistencia a la insulina y la diabetes se ha
determinado por medio de estudios en modelos experimentales de ratones alterados
genéticamente (El-Haschimi y cols., 2000; Kershaw y Flier, 2004; Wellen y Hotamisligil,
2005). Los estudios en humanos generalmente muestran que los niveles circulantes de estas
proteínas están elevados en individuos diabéticos (Sheetz y King, 2002; Festa, D’Agostino,
Tracy y Haffner, 2002; Wynne y cols. 2005). Una excepción es la adinopectina, que potencia
11
los efectos de la insulina y de la cual se observan niveles reducidos circulantes en pacientes
obesos (Haluzík y cols., 2004).
De las sustancias que producen los adipositos, varias son específicas de ellos (e.g.
leptina y adinopectina) y otras son igualmente sintetizadas por otras células (e.g. resistina e
interleucina-6), algunas de estas últimas actúan sobre los adipocitos, y además juegan un
papel importante en la inmunidad innata, un mecanismo de defensa anti-infeccioso
relativamente primitivo (Martí y cols., 2001). Las citoquinas como el factor de necrosis
tumoral-α y la interleucina-6 son producidas por macrófagos y adipocitos, actúan
directamente sobre las células inflamatorias y contribuyen indirectamente con la inflamación
estimulando el hígado a producir proteínas de fase aguda (Mehta y Really, 2004). Estas
citoquinas también activan una molécula de señalización intracelular que daña las vías de
señalización de la leptina y la insulina, el represor de señalización de citoquinas-3 (SOCS-3)
(Shi y cols., 2004). En la obesidad los niveles de SOCS-3 se encuentran elevados (Münzberg
y Myers, 2005), lo cual puede representar que es una vía final común de la obesidad
asociada a resistencia a la acción tanto de leptina como de insulina (Shi y cols., 2004). Las
semejanzas entre los macrófagos y los adipocitos van más allá de la producción de
citoquinas, ambos tipos celulares expresan el factor de transcripción llamado receptor gamma
activado por la proliferación de peroxisomas (PPAR-γ), blanco de tratamientos encaminados a
sensibilizar los tejidos a la acción de la insulina (Rangwala y Lazar, 2004) y se considera uno
de los principales genes “economizadores” por su papel en la acumulación de lípidos
(Auwerx, 1999; Chinetti y cols., 2000). Se ha demostrado que en la obesidad se presenta una
infiltración de macrófagos en el tejido adiposo (Weisberg y cols., 2003; Xu y cols., 2003), sin
que se conozcan las consecuencias patofisiológicas. Como se mencionó anteriormente, tanto
los macrófagos como los adipocitos expresan el polipéptido hormonal resistina, cuyos niveles
se ven incrementados en humanos y ratones resistentes a la insulina (Rajala y cols., 2004).
Algunos investigadores consideran que las similitudes funcionales entre el adipocito y el
macrófago son remanentes de una adaptación evolutiva ancestral; de hecho, los
invertebrados concentran funciones endocrinas e inmunitarias en una célula única similar al
macrófago (Ottaviani y Franceschi, 1998; Hotamisligil, 2003).
La relación cercana entre la inflamación y la diabetes se infiere por el hecho de que la
estimulación de la respuesta inmune innata [e.g. por endotoxinas bacterianas durante la
sepsis (Agwunobi y cols., 2000)] produce resistencia a la insulina que contribuye con la alta
12
mortalidad en las enfermedades críticas (Van Den Berghe, 2004). Otro hecho que respalda la
hipótesis de la interacción entre la inflamación y la diabetes, es que la aspirina mejora la
resistencia a la insulina, previniendo en parte los efectos antagónicos de los ácidos grasos y
las citoquinas (Yuan y cols., 2001).
Se han formulado varias consideraciones desde el punto de vista evolutivo para tratar
de explicar el por que la obesidad es un estado inflamatorio y por que esta inflamación puede
causar diabetes. Probablemente la respuesta del organismo ante una infección es más
efectiva cuando la glucosa es desviada del músculo hacia las células inflamatorias
involucradas en la respuesta inmune y la reparación de tejidos (Fernández-Real y Ricart,
1999). Un punto de vista potencialmente unificador es, que la habilidad del organismo para
sobrevivir a un estrés severo, incluyendo infecciones e inanición, se incrementa por el hecho
de que la resistencia periférica a la insulina asegura el aporte de glucosa al cerebro (Black,
2003). Esta hipótesis explicaría porque el cortisol, que es la principal hormona liberada
durante el estrés, produce resistencia a la insulina y estimula la respuesta inmune innata;
aún considerando que la liberación crónica del cortisol produce una respuesta antiinflamatoria por inhibición de la respuesta inmune adquirida (Gabay y Kushner, 1999).
Recientemente se ha demostrado que la obesidad produce un estado de estrés metabólico
crónico, probablemente a través de sustancias producidas por los adipocitos, y puede afectar
otras células (e.g. hepatocitos), induciendo resistencia a la acción de la insulina (Ozcan y
cols., 2004). Además, el estrés metabólico crónico daña la capacidad de las células-β
pancreáticas de secretar insulina en cantidad suficiente para compensar la resistencia a sus
efectos, la cual es una característica distintiva de la diabetes tipo 2 (Rhodes, 2005).
3. Resistencia a la Insulina
Es una alteración metabólica que se caracteriza por una disminución en los efectos de la
insulina en tejidos periféricos como músculo esquelético, hígado, y tejido adiposo. En la
historia natural de la diabetes tipo 2 se le considera como un estadio intermedio entra la
obesidad y la diabetes. Las consecuencias de la resistencia a la insulina y del sobrepeso u
obesidad en varios tejidos pueden ser valoradas clínicamente, y en conjunto se les conoce
como Síndrome de Resistencia a la Insulina, Síndrome X (primer nombre con el que se le
13
conoce y que fue acuñado por el Dr. Gerald Reaven en 1988), Síndrome Metabólico o
Síndrome Dismetabólico (Reaven, 1993; Mehta y Reilly, 2004).
Según la OMS, este síndrome metabólico se diagnostica y se define clínicamente por
medio de varios parámetros que incluye: intolerancia a la glucosa, niveles anormales de
glucemia en ayuno, diabetes tipo 2, o cualquier evidencia de resistencia a la insulina debe
estar presente para el diagnóstico de esta patología. Además, deben estar presentes dos de
los cuatro siguientes factores de riesgo: un IMC>30 kg/m2, dislipidemia, presión arterial igual
o mayor a 140/90 mmHg, y microalbuminuria (Tabla 2) (WHO, 2003 b).
La resistencia a la insulina se diagnostica por una de las siguientes condiciones:
• Diabetes mellitus tipo 2
• Glucemia anormal en ayuno (101-125 mg/dL)
• Intolerancia a la glucosa (glucemia 140-199 mg/dL 2h después de una carga oral de 75 g de
glucosa)
Mas dos de las siguientes condiciones:
• Tratamiento antihipertensivo y/o presión sanguínea ≥140 mmHg-sistólica o ≥ 90 mmHg-diastólica
• Triglicéridos ≥ 150 mg/dL
• HDL < 35 mg/dL en hombres o < 39 mg/dL en mujeres
• IMC > 30 kg/m2 y/o una proporción de cintura/cadera > 0.9 en hombres y > 0.85 en mujeres
• Excreción urinaria de albúmina ≥ 20 mcg/min o una proporción de albúmina/creatinina ≥ 30 mg/g
Tabla 2. Criterios utilizados en el diagnóstico de la resistencia a la insulina. Modificada de WHO, 2003
b.
3.1. Impacto sobre la salud
La resistencia a la insulina es una de los principales factores que se observan en la historia
natural de la diabetes mellitus tipo 2. Además, cada vez surge mas evidencia que sugiere que
esta involucrada en la etiología de la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. Estudios
epidemiológicos han demostrado claramente la asociación entre la resistencia a la insulina, la
hiperinsulinemia y la hipertensión arterial (Festa y cols., 2000; Takamiya y cols., 2004).
14
Se considera que la resistencia a la insulina esta relacionada con el contenido de
macronutrientes en la dieta. Se ha demostrado en humanos y animales que las dietas con
alto contenido de grasas saturadas producen ganancia de peso, resistencia a la insulina, e
hiperlipidemia (Picard y cols., 2002; Kim y cols., 2003; Who, 2003 a; Riccardi y cols., 2004;
Lam y cols., 2005). Estudios recientes sugieren que la alta ingesta de carbohidratos refinados
incrementa el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina (Liu y Manson, 2001; Hofmann y
cols., 2002; Muse y cols., 2004). Un estudio en humanos no diabéticos, sugiere que una dieta
con alto contenido de grasas totales y saturadas, baja en fibra y almidón, produce altas
concentraciones de insulina durante periodos de ayuno y puede llegar a inducir o aumentar la
resistencia a la insulina (Marshall y cols., 1997).
En sociedades occidentales el aumento alarmante en el consumo de fructosa puede
ser un factor importante que contribuye a la epidemia de obesidad y diabetes resistente a la
insulina tanto en poblaciones pediátricas como adultas (Elliott y cols., 2002; Bray y cols.,
2004). En las últimas décadas, se ha dado un cambio importante en la dieta humana al
aumentar sustancialmente el consumo de fructosa en la dieta, que proviene de la alta ingesta
tanto de sacarosa como de la alta-fructosa del jarabe de maíz, un edulcorante comúnmente
utilizado en la industria de los alimentos (Bray y cols., 2004). Un aporte elevado de fructosa
al hígado, principal órgano capaz de metabolizar dicho monosacárido, altera el metabolismo
hepático normal de los carbohidratos y conlleva a 2 consecuencias importantes: alteración en
el metabolismo de la glucosa y vías de almacenamiento de glucosa, y una tasa
significativamente aumentada de lipogénesis de novo con síntesis de triglicéridos (TG),
causados por el elevado aporte de glicerol y fragmentos acil de moléculas de TG
provenientes del catabolismo de la fructosa (ver figura 1) (Basciano y cols., 2005).
Estas alteraciones metabólicas parecen ser la base del desarrollo de la resistencia a la
insulina frecuentemente observada en humanos y en modelos animales con una ingesta
elevada de fructosa (Elliott y cols., 2002). Estos estados de resistencia a la insulina inducidos
por una alta ingesta de fructosa se caracterizan frecuentemente por presentar una intensa
dislipidemia metabólica, la cual parece ser causada por una sobreproducción intestinal y
hepática de partículas de lipoproteínas aterogénicas (Basciano y cols., 2005).
Un estudio reciente en cobayos, ha demostrado que una dieta basada en fructosa
induce resistencia a la insulina y afecta significativamente la vía de señalización de la insulina
en el cerebro, y se sugiere que la resistencia cerebral a la acción de la insulina puede
15
contribuir al desarrollo de daño cognoscitivo (Mielke y cols., 2005). Tomando en
consideración que una dieta occidental típica no solo contiene altos nivelas de fructosa sino
también en grasa y colesterol, las alteraciones sinérgicas entre estos nutrientes pueden
incrementar el grado de resistencia a la insulina y la dislipidemia (Marshall y cols., 1997;
Mehta y Reilly, 2004; Basciano y cols., 2005). En conclusión, la evidencia obtenida de
estudios recientes epidemiológicos y bioquímicos, sugiere que la alta ingesta de fructosa en
la dieta se ha convertido rápidamente en una de las principales causas del síndrome
metabólico y sus consecuencias (Basciano y cols., 2005).
16
Leptina
Fructosa
Fructocinasa
Insulina
Sin control
Fructosa 1-P
Resistencia hepática
a la insulina
Gliceraldehído
Dihidroxiacetona
fosfato
Glicerol 3-P
Gliceraldehído 3-P
Piruvato
Lactato
Lipogénesis
Triglicéridos
Acil-CoA
Citrato de acetil-CoA
Ensamblaje
de VLDL
H
ito
c
to
a
ep
Figura 1. Metabolismo hepático de la fructosa: una vía altamente lipogénica. La fructosa es fácilmente
absorbida de la dieta y metabolizada principalmente en el hígado y el tejido adiposo. La fructosa puede
ser degradada a glicerol y a fragmentos acil de triglicéridos, por lo que se considera como un eficiente
inductor de la lipogénesis de novo. Altas concentraciones de fructosa pueden servir como una fuente
de acetil-CoA pobremente regulada. A diferencia de la glucosa, se considera que la fructosa de la dieta
no estimula la secreción de insulina o leptina. Se propone que la estimulación de la síntesis de
triglicéridos produce acumulación hepática de triglicéridos, lo cual se ha demostrado produce una
disminución de la sensibilidad hepática a la insulina, además se aumenta la síntesis de partículas de
VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) por la alta disponibilidad de sustratos, se produce una
mayor estabilidad por la apoB, y una mayor concentración de la MTP (proteína de transferencia de
triglicéridos microsomales), el factor critico en el ensamblaje de las VLDL. Modificada de Basciano y
cols., 2005.
17
4. Fisiopatología de la Diabetes Mellitus
La diabetes tipo 2 se presenta cuando el páncreas endocrino falla en la secreción
suficiente de insulina para satisfacer la demanda metabólica debido a una disfunción
secretora adquirida de las células-β y/o a una cantidad disminuida de células β (Donath y
Halban, 2004; Permutt y cols., 2005). A pesar de que no se ha determinado si la disfunción
en la secreción de insulina es causa o consecuencia de esta enfermedad, otros estudios
sugieren que puede ser un signo de los cambios en el número de células β (Donath y Halban,
2004; Weir y Bonner-Weir, 2004). El número de células β en el adulto sano es variable, y los
ajustes en el aumento y sobrevivencia de células β mantienen un balance entre la producción
de insulina y la demanda metabólica. Por otra parte, se ha observado que un número
importante de individuos obesos con resistencia severa a la insulina, no desarrollan diabetes.
En estos individuos, las células-β se adaptan para compensar la elevada demanda de
insulina. Esta adaptación involucra un aumento en el número de células-β, y una respuesta
normal conservada de las células-β a las concentraciones de glucosa, que parece compensar
el aumento en la demanda metabólica y la resistencia a la insulina asociada a obesidad. Sin
embargo, en individuos susceptibles, esta adaptación del número de células
β
eventualmente fracasa y se desarrolla la diabetes tipo 2 asociada a obesidad (Lingohr y cols.,
2002). La mayoría de los individuos con diabetes tipo 2, ya sean obesos o delgados,
muestran una disminución neta del número de células-β (Weir y cols., 2001; Lingohr y cols.,
2002; Butler y cols., 2003). De acuerdo a lo anterior, se puede considerar a la diabetes tipo 2
como una enfermedad de deficiencia relativa de insulina (Rhodes, 2005).
La cantidad de células-β es regulada por varios factores relacionados con las células-β
incluyendo el tamaño de las células, la tasa de replicación y/o diferenciación, y la tasa de
muerte celular apoptótica (Butler y cols., 2003).
Aunque se desconoce la causa de la disminución relativa en la cantidad de células-β,
se han encontrado varios factores que contribuyen a la destrucción de las células-β (Butler y
cols., 2003; Donath y Halban, 2004; Lowell y Shulman, 2005), y probablemente de otros
tipos celulares, como veremos mas adelante. Algunas de estas condiciones son: el aumento
sostenido de los niveles de nutrientes celulares circulantes, el estrés del retículo
endoplásmico, factores de secreción adipocitaria (mencionados anteriormente), mecanismos
iatrogénicos (Donath y Halban, 2004), y falla mitocondrial (Lowell y Shulman, 2005).
18
Se propone que el aumento en la tasa de apoptosis juega un papel importante (Butler
y cols., 2003; Deng y cols., 2004). Las señales provenientes de y hacia la mitocondria que
regulan la apoptosis en las células-β y la repercusión del melieu prediabético sobre dichas
señales no han sido esclarecidas todavía (Gerich, 2003; Dickson y Rhodes, 2004; Hui y cols.,
2004). En individuos con diabetes tipo 2, se ha determinado que sus células-β no detectan
adecuadamente los niveles de glucosa, y en consecuencia no secretan cantidades apropiadas
de insulina (Gerich, 2003). La detección de los niveles de glucemia requiere del metabolismo
mitocondrial oxidativo para poder generar ATP (Maechler y Wollheim, 2001). Esto incrementa
la proporción ATP/ADP en las células-β, produciéndose la siguiente cadena de eventos:
inhibición de los canales de potasio regulados por ATP/ADP (KATP) de las células-β,
despolarización de la membrana plasmática, apertura de canales de calcio activados por
voltaje, entrada de calcio, y secreción de insulina inducida por glucosa (ver figura 2).
La secreción de insulina es regulada por otros estímulos que no están relacionados
con esta vía, pero es evidente que el metabolismo mitocondrial oxidativo es un factor central
o determinante en la secreción de insulina activada por glucosa (Maechler y Wollheim, 2001;
Wang y cols., 2004).
El papel determinante de la mitocondria es evidente de acuerdo al estudio de
enfermedades hereditarias raras en las que se presenta diabetes con falla de células-β, y se
han caracterizado las mutaciones específicas o puntuales en el genoma mitocondrial (Wang y
cols., 2004). De acuerdo al papel central de la mitocondria en el metabolismo de la glucosa,
se considera probable que los individuos que presentan un funcionamiento disminuido de las
mitocondrias estén predispuestos a desarrollar falla de las células-β y en consecuencia
diabetes tipo 2 (Maechler y Wollheim, 2001; Wang y cols., 2004). Sin embargo, y debido a
las dificultades en la obtención de muestras humanas de células-β para su análisis, esta
hipótesis no ha sido comprobada directamente (Lowell y Shulman, 2005).
Se piensa que la falla de las células-β en la diabetes tipo 2 es secundaria al
incremento en la en la exposición de las células-β a la glucosa (glucotoxicidad) y o los lípidos
(lipotoxicidad), asociada frecuentemente con el estado obeso-resistente a la insulina (Poitout
y Robertson, 2002; Donath y Halban, 2004). Una de las hipótesis propuestas para explicar
como es que estos factores inducen la falla de las células-β, se enfoca en los cambios en la
expresión y función de una proteína de la membrana interna mitocondrial, llamada proteína
desacopladora o interruptora-2 (UCP-2) (Chan y cols., 2001; Joseph y cols., 2002; Krauss y
19
cols., 2003). Para entender el papel de la UCP-2, es necesario primero revisar los aspectos
relevantes del metabolismo mitocondrial oxidativo.
El metabolismo oxidativo de la glucosa involucra la transferencia de energía
almacenada en los puentes de carbono de la glucosa al tercer puente del ATP. Esta reacción
compleja inicia cuando los electrones son transportados a los dinucleótidos acarreadores,
dinucleótido de nicotinamida-adenina (NADH) y dinucleótido de flavina-adenina (FADH2). A su
vez, estos dinucleótidos transfieren electrones a la cadena transportadora de electrones
mitocondrial, una unidad multiprotéica agrupada en cuatro complejos (I al IV), los cuales se
encuentran insertados en la membrana mitocondrial. Finalmente los electrones son dirigidos
hacia su destino final, la reducción de oxígeno a agua. Los complejos proteicos I, III, y IV
son bombas de protones impulsadas por oxidación y reducción que usan la energía
transferida por los electrones para sacar o bombear de la matriz mitocondrial y creando un
gradiente electroquímico de protones atreves de la membrana interna mitocondrial. El
siguiente evento es el reingreso de protones hacia la matriz mitocondrial, vía la ATPsintetasa, utilizando la energía potencial del gradiente electroquímico para llevar acabo la
síntesis de ATP a partir de ADP (Lowell y Shulman, 2005). La UCP2 es una proteína integral
de membrana que al ser activada, produce una fuga de electrones a través de la membrana
interna mitocondrial, produciendo un desacoplamiento o interrupción del metabolismo
oxidativo de la glucosa de la producción de ATP (Krauss y cols., 2002). Debido a que
disminuye la generación de ATP a partir de la glucosa, se puede inferir que la UCP2 inhibe la
secreción de insulina activada por glucosa, como lo ha demostrado la evidencia experimental
(Chan y cols., 2001). La sobre-expresión forzada de la proteína desacopladora en las célulasβ en cultivos celulares disminuye la secreción de insulina activada por glucosa (Chan y cols.,
2001), mientras que la inactivación específica del gen de la UCP2 en ratones producen el
efecto contrario (ver figura 2) (Zhang y cols., 2001).
20
Insulina
Glucosa
GLUT2
Apertura de
2+
canales de Ca
Ca2+
Cierre de
canales K ATP
2+
Ca
Despolarización
de la membrana
Glucosa
Insulina
ATPasas
Glucocinasa
Incremento en el gradiente
del potencial
electroquímico
Glucólisis
Incremento en la
proporción ATP/ADP
ATP
sintetasa
Mitocondria
Proteína
desacopladora-2
Membrana
interna
NADH
Célula-ß pancreática
FADH2
Ciclo del
ácido cítrico
O2
Figura 2. Mecanismo probable por el cual la disfunción mitocondrial causada por la proteína
desacopladora-2 (UCP2) daña la secreción de insulina en las células-β beta pancreáticas. La secreción
de insulina en las células-β pancreáticas esta acoplada al metabolismo de la glucosa, la oxidación de la
glucosa aumenta la proporción de ATP/ADP, lo cual cierra los canales KATP. Esto despolariza la
membrana celular, se abren los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, entra calcio a la célula, y se
estimula la secreción de insulina. La UCP2 aumenta la fuga de protones a través de la membrana
mitocondrial interna, desviando la energía potencial almacenada en el gradiente electroquímico lejos
de la ATP-sintetasa, lo cual disminuye tanto la producción de ATP como la secreción de insulina a
partir de la degradación de la glucosa. Por otra parte, el superóxido generado por la cadena
transportadora de electrones estimula la actividad de la UCP2, con el consecuente aumento en la fuga
de electrones y una disminución en la secreción de insulina inducida por glucosa. Modificada de Lowell
y Shulman, 2005.
21
Se considera que el aumento en la expresión de la UCP2 tiene un papel causal en la
diabetes tipo 2. Esta hipótesis es respaldada por varios hallazgos experimentales in vitro e in
vivo, aumento en la expresión de UCP2 por hiperglucemia (glucotoxicidad) y sustratos
lipídicos (lipotoxicidad), y en modelos de animales con diabetes tipo 2 (Chan y cols., 2001;
Zhang y cols., 2001; Joseph y cols., 2002; Krauss y cols., 2002; Krauss y cols., 2003).
Además se ha encontrado que la deficiencia genética de UCP2 mejora notablemente la
función de las células-β en modelos de obesidad/diabetes en roedores. En conjunto, los datos
obtenidos de modelos experimentales sugieren que la UCP2 juega un papel patogénico
importante en la diabetes. En los humanos parece jugar un papel similar en la diabetes tipo
2, ya que se ha encontrado que se expresa en las células-β y la hiperglucemia produce un
aumento en su expresión (Brown y cols., 2002). Considerando la evidencia antes comentada,
se propone que las alteraciones mitocondriales tienen un rol importante en dos de las
principales características fisiopatológicas de la diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina y la
falla de las células-β pancreáticas (ver figura 3) (Lowell y Shulman, 2005).
UCP2
Obesidad
en la actividad
de la UCP2
Hiperglucemia
Superóxido
Lípidos
Resistencia
a la insulina
Disfunción de
las células-ß
Figura 3. Efectos de la obesidad, la hiperglucemia, y los lípidos en la UCP2. La obesidad, la
hiperglucemia, y la hiperlipidemia inducen la expresión de la UCP2 en las células-β pancreáticas.
Además, este estímulo incrementa la producción de superóxido por la cadena transportadora de
electrones. El superóxido activa la UCP2 y se aumenta considerablemente la fuga de protones. Dicha
fuga de protones deteriora la secreción de insulina inducida por la glucosa, llevando a una disfunción
de las células-β. La disfunción de las células-β y la resistencia a la insulina en músculo esquelético,
hígado, y tejido adiposo son las características distintivas de la diabetes tipo 2. Modificada de Lowell y
Shulman, 2005.
22
4.1. Mecanismos de daño tisular inducidos por hiperglucemia
La hiperglucemia que se presenta en la diabetes es uno de los factores que produce daño a
diversos tejidos (e.g. endotelial, neuronal) (Evans y cols., 2002; Sheetz y King, 2002; Sima y
cols., 2004). A continuación se describen brevemente las principales teorías sobre los
mecanismos bioquímicos de daño a órganos blanco causados por la hiperglucemia diabética.
4.1.1. Aldosa reductasa (vía de los poli-alcoholes)
La elevación de la concentración intracelular de glucosa puede causar un aumento en la
actividad de la enzima aldosa reductasa, la cual se activa únicamente cuando se presenta
una hiperglucemia intracelular. Esta enzima utiliza NADPH para reducir la glucosa a sorbitol,
el cual es oxidado a fructosa vía la enzima sorbitol deshidrogenasa (la cual utiliza NAD+ como
cofactor) (Evans y cols., 2002). Debido a que el cristalino presenta altos niveles de expresión
de la aldosa reductasa comparada con otros tejidos, se considera que el nivel incrementado
de sorbitol contribuye al desarrollo de cataratas. A pesar de que el sorbitol intracelular ha
sido postulado como una causa de daño vascular osmótico (Gabbay, 1975), no se acepta
completamente esta idea ya que los niveles intracelulares del sorbitol en las células
vasculares están en el rango nanomolar, comparado con el rango micromolar y hasta
milimolar en el que se encuentran otros metabolitos de la glucosa (Van Den Enden y cols.,
1995; Chung y cols., 2003). La disminución del NADPH celular causada por el aumento en la
actividad de la aldosa reductasa puede disminuir la síntesis de oxido nitrico en células
endoteliales y alterar el balance redox celular. A su vez el aumento en la actividad de la
enzima sorbitol deshidrogenasa ocasiona un aumento en la producción de NADH/NAD+ que
puede alterar la actividad de otras enzimas, y contribuir también con el desarrollo de las
complicaciones (Wautier y Guillauseau, 2001).
23
4.1.2. Productos finales de la glucación avanzada (AGEs)
Durante
el
curso
normal
del
envejecimiento,
algunas
proteínas
son
modificadas
irreversiblemente por sacáridos en un proceso conocido como la reacción de Maillard, que
conlleva a una coloración café o marrón de los tejidos (Wautier y Guillauseau, 2001). La
teoría de AGE se inicio como un intento de explicación de las complicaciones diabéticas visto
como una forma de envejecimiento acelerado y cuya base son las modificaciones covalentes
y polimerización de proteínas por la glucosa (Sheetz y King, 2002). Los productos de la
glucación no enzimática de las proteínas son variados en estructura en estructura química y,
como grupo, se les denomina AGEs. La formación de AGEs puede dañar las células alterando
la función de una gran cantidad de proteínas, incluyendo proteínas estructurales
extracelulares como el colágeno y proteínas intracelulares (Wautier y Guillauseau, 2001).
Los AGEs también pueden alterar la función celular uniéndose a receptores, como el
receptor de AGEs (RAGE) transmembranal, que pertenece a la superfamilia proteica de
inmunoglobulinas. La unión de proteínas modificadas AGEs al RAGE produce una cascada de
eventos de señalización intracelular, siendo uno de ellos la activación de la proteína cinasa
activada por mitogenos (MAP cinasa) o PKC, que pueden llevar a una disfunción celular.
Otros receptores a los que se pueden unir los AGEs son: el receptor de macrófagos
“scavenger”, P60, P90, y galectina-3 (Jakuss y Rietbrock, 2004).
4.1.3. Especies reactivas de oxigeno (ROS)
Una de las teorías más antiguas de las complicaciones diabéticas, propone que la
hiperglucemia puede incrementar el estrés oxidativo por medio de procesos enzimáticos y no
enzimáticos (Sheetz y King, 2002). El metabolismo de la glucosa a través de la vía glucolitica
y del ácido tricarboxilico produce equivalentes reducidos que son usados para llevar a cabo la
síntesis de ATP por medio de la fosforilación oxidativa en la mitocondria. Dentro de los
productos secundarios de la fosforilación oxidativa mitocondrial se incluyen los radicales
libres como el anión superóxido y su producción se incrementa por altos niveles de glucosa.
La auto-oxidación de la glucosa a su vez produce radicales libres que pueden dañar proteínas
celulares y el ADN mitocondrial (Spitaler y Graier, 2002). El aumento de estrés oxidativo
24
disminuye los niveles de oxido nítrico, induce la adhesión leucocitaria al endotelio e inhibe su
función protectora (Evans y cols., 2002).
4.1.4. Proteína cinasa-C (PKC)
El diacilglicerol (DAG) y la PKC son sustancias de señalización intracelular criticas que pueden
regular varias funciones vasculares incluyendo permeabilidad, liberación de vasodilatadores,
activacion endotelial y de factores de crecimiento. La activación fisiológica de PKC mediada
por un receptor ocurre a través de la activación de la fosfolipasa-c, la cual aumenta los
niveles de Ca+2 y DAG, y este ultimo activa la PKC (Sheetz y King, 2002).
La activación patológica de la PKC puede presentarse en la hiperglucemia diabética
debido a un incremento en la actividad de la vía glucolítica que conlleva a una elevación en
los niveles intracelulares de gliceraldehido-3-fosfato. La elevación en los niveles de este
metabolito intermedio puede aumentar la síntesis de novo del DAG a través del glicerol-3fosfato. Esta elevación crónica del DAG puede, a su vez, activar PKC. Además, DAG-PKC
pueden ser activados indirectamente por ROI y AGE (Spitaler y Graier, 2002). La activación
de la PKC puede producir deterioro en los vasos sanguíneos de la retina, riñón, y nervios
puede producir daño vascular con aumento de la permeabilidad, aumento en la adhesión
leucocitaria, y alteraciones en el flujo sanguíneo (Wautier y Guillauseau, 2001). Por otra parte
la activación de PKC puede estar involucrada en la inducción de la expresión de factores de
crecimiento (VEGF, TGF-β) y de señalización (VEGF, ET-1). Además, la activación de PKC
puede alterar otras vías de señalización como las que utilizan MAP-cinasa o el factor de
trascripción nuclear (Spitaler y Graier, 2002). La proteína cinasa-c es una familia de enzimas
compuesta por al menos 12 miembros. Las isoenzimas PKC-β activadas patológicamente en
la aorta y el corazón de ratas diabéticas, así como las isoformas PKC-α, PKC-e en la retina
(Sheetz y King, 2002).
25
4.1.5. Interrelación entre las distintas vías
Se considera que las vías metabólicas alteradas por la hiperglucemia pueden afectarse entre
si. Esto no es sorprendente dado que los metabolitos de la glucosa son sustratos o cofactores
para varias vías metabólicas. En general, los efectos adversos de la hiperglucemia pueden
causar funcionamiento anormal ya sea generando metabolitos tóxicos y reactivos o alterando
las vías de señalización intracelular. El ejemplo mas claro de estas alteraciones es la
formación de oxidantes. En el estado diabético, la producción mitocondrial elevada de
superóxido puede contribuir a la elevación de las sustancias oxidantes (Sheetz y King, 2002).
Algunos AGEs son oxidantes y contribuyen a la glucoxidacion y peroxidacion lipidica. La unión
de AGE a sus receptores celulares puede aumentar la producción de oxidantes estimulando la
NADP (H) oxidasa. El incremento del flujo de glucosa a través de la vía AR puede disminuir
los niveles de NADPH. El NADPH es necesario para la reducción del glutatión oxidado. Por lo
tanto, el aumento del flujo o actividad de la vía de la AR en el estado diabético puede
producir daño oxidativo al inhibir la reducción del glutatión oxidado (Spitaler y Graier, 2002).
La producción de oxidantes por el sistema mielo-peroxidasa de los fagocitos y por el
mecanismo mitocondrial, puede activar la producción intracelular de AGEs, la activación de la
PKC puede afectar la producción de oxidantes y AGE por medio de la activación de oxidasas
como la NADP (Н) oxidasa. Estos mecanismos pueden interactuar y potenciarse unos a otros
a través de las distintas vías de señalización activadas por glucotoxinas. Por ejemplo, los
AGEs extracelulares pueden unirse a receptores celulares RAGE, activando enzimas de
señalización como PKC y MAP-cinasa, y de este modo alterar la función y sobrevivencia de las
células vasculares. El estrés oxidativo puede también activar la PKC aumentando la síntesis
de DAG. Otras moléculas de señalización como la p38 o la MAP-cinasa Jun-N-terminal, se ha
determinado son activadas por oxidantes y que producen cambios transcripcionales y
enzimáticos, así como alteraciones en la supervivencia celular (Spitaler y Graier, 2002). Una
comprensión clara de las interacciones entre estas teorías es fundamental para el diseño de
planes terapéuticos. La gran cantidad de vías por las que la hiperglucemia puede generar
metabolitos tóxicos explica claramente el porque de la poca eficacia de los tratamientos
dirigidos a una glucotoxina específica (Sheetz y King, 2002).
26
5. Neuroglia
Las neuronas del sistema nervioso central se encuentran rodeadas por células satélite
denominadas células de la neuroglia, células gliales o simplemente glia. Estas células fueron
descritas por primera vez por Rodolfo Virchow en 1858, quien las describió como un
“pegamento neuronal” y las llamo neuroglia (Virchow, 1858; Nicholls y cols., 2001).
Las células de la neuroglia ocupan aproximadamente la mitad del volumen cerebral
total y superan el número de neuronas en una proporción aproximada de 10 a 1 (Vesce y
cols., 1999). Las principales clases de células gliales
son oligodendrocitos, astrocitos, y
células gliales radiales. Las células de la microglia constituyen una población separada de
células fagocíticas que patrullan el sistema nervioso central por medio de movimientos
ameboides (Kreutzberg, 1998; Nimmerjahn y cols., 2005). Las neuronas y las células gliales
se encuentran densamente empaquetadas; sus membranas están separadas por espacios
extracelulares de 20 nm de ancho. Las membranas de las células gliales contienen canales
iónicos, receptores para transmisores, bombas transportadoras de iones, y transportadores
de aminoácidos entre otros (Vesce y cols., 1999). Además, las células gliales están unidas
entre si por uniones estrechas de baja resistencia que permiten el paso directo de iones y
otras moléculas pequeñas (Dejana, 2004), tienen un potencial de reposo más negativo que el
de las neuronas y no generan potenciales de acción (Nicholls y cols., 2001).
Una función esencial de los oligodendrocitos es la formación de mielina alrededor de los
axones para incrementar la velocidad de conducción de los impulsos nerviosos. Las células
gliales guían a su destino a los axones en crecimiento por medio de sustancias tróficas
(Shearer y Fawcett, 2001). Las células microgliales invaden regiones cerebrales dañadas o
inflamadas y fagocitan restos celulares (Nimmerjahn y cols., 2005).
Debido a la cercanía entre la glia y las neuronas, existe una interacción dinámica entre
ellas. Por ejemplo, la liberación de potasio al espacio extracelular durante la conducción de
impulsos produce una despolarización de la membrana glial (Vesce y cols., 1999). Las células
gliales alteran la composición de los líquidos que rodean a las neuronas capturando potasio,
así como transmisores que se acumulan después de la actividad neuronal (Leybaert, 2005).
Las células gliales también secretan transmisores, nutrientes, y sustancias tróficas al espacio
extracelular. Aun no se ha determinado cuantitativamente la contribución de estos
mecanismos al funcionamiento normal de las neuronas (Araque y Perea, 2004).
27
6. Barrera hemato-encefálica (BHE)
Es un sistema homeostático que controla el medio ambiente interno del cerebro. Incluye
mecanismos anatómicos, fisicoquímicos y bioquímicos que controlan el intercambio de
sustancias entre la sangre y el intersticio cerebral, y entre la sangre y el líquido
cefalorraquídeo (Nicholls y cols., 2001).
Dentro del cerebro existe tres compartimiento de líquidos: 1) la sangre aportada al
cerebro a través de una densa red de capilares, 2) el liquido cefalorraquídeo (LCR) que rodea
la mayor parte del SNC y esta contenido en sus cavidades internas (ventrículos), y 3) el
líquido intersticial (Saunders y cols., 1999).
La BHE se divide en 2 sistemas, la barrera hemato-encefálica propiamente dicha, y la
barrera entre la sangre y el liquido cefalorraquídeo (Dejana, 2004). La BHE tiene un área
aproximada de 20 m2 de superficie y es aproximadamente 5000 veces mayor que la de los
plexos coroideos formadores de líquido cefalorraquídeo (Pardridge, 2003). El principal
componente de la BHE es la microvasculatura cerebral, específicamente las células
endoteliales capilares y sus uniones estrechas. Esta característica las hace menos permeables
a los componentes de la sangre que el resto de los capilares del organismo, los cuales
presentan fenestraciones (Dejana, 2004). Además de uniones estrechas, los astrocitos emiten
prolongaciones protoplasmáticas que rodean y envuelven los capilares cerebrales. Por otra
parte, los astrocitos se comunican e intercambian sustancias con las neuronas adyacentes, es
decir, son intermediarios fisiológicos entre las células endoteliales y las neuronas (GarciaSegura y Mccarthy, 2004).
Las estructuras cerebrales localizadas en posiciones estratégicas en la línea media del
sistema ventricular, y que carecen de BHE-endotelial, se les denomina órganos
circunventriculares (OCVs) (Engelhardt, 2003). Se considera que la falta de barrera vascular
se debe a sus funciones neurohemales o neurosecretoras, es decir sus neuronas monitorean
estímulos hormonales y otras sustancias sanguíneas o secretan sustancias neuroendocrinas
en la sangre. Los capilares de los OCVs son fenestrados y por lo tanto permiten la difusión de
proteínas y solutos entre la sangre y los OCVs. Otra estructura en la cual las células
endoteliales no forman una barrera son los plexos coroideos (Engelhardt y cols., 2001). El
plexo coroideo es una estructura vellosa que consiste en una extensa red capilar encapsulada
por una sola capa de células de epitelio cuboidal o columnar, se extiende desde la superficie
28
ventricular hasta el lumen ventricular, y su principal función es la secreción de líquido
cefalorraquídeo. Los capilares de los plexos coroideos son fenestrados, como los que se
encuentran en los OCVs, mientras que las regiones apicales del epitelio de los plexos
coroideos se encuentran rodeadas de uniones estrechas, formando la barrera sangre-liquido
cefalorraquídeo. De manera similar, una compleja red de uniones estrechas que conectan
células ependimales especializadas (tanicitos), sellan el SNC a los OCVs (Engelhardt, 2003).
7. Consideraciones anatómicas de la circulación cerebral normal
La vasculatura cerebral presenta características anatómicas y fisiológicas que sirven para
proteger al cerebro de alguna alteración circulatoria.
•
La primer defensa del cerebro es el grado de traslape del aporte sanguíneo de varias
regiones, es decir, una región cerebral específica puede ser irrigada por varias
arterias.
•
El cerebro recibe sangre de dos fuentes: las arterias carótidas internas y las arterias
vertebrales.
•
Las arterias vertebrales izquierda y derecha se unen a nivel del puente en la cara
ventral o anterior del tallo cerebral para formar la arteria basilar media. La arteria
basilar drena su sangre al anillo o polígono arterial de Willis que se encuentra en la
base del cerebro y que también lleva sangre de las arterias carótidas internas.
•
Las carótidas internas a nivel del polígono de Willis se bifurcan en dos ramas
principales, las arterias cerebrales anteriores y medias, las cuales irrigan el
prosencéfalo (telencéfalo y diencéfalo).
•
Las arterias vertebrales, basilar y cerebrales posteriores, conforman la circulación
posterior y suplen la corteza posterior, el mesencéfalo y el tallo cerebral.
•
El cerebro consume el 15% del gasto cardiaco total. Esta condición se debe mantener
en límites estrechos debido a que el cerebro no tolera una caída en la presión de
perfusión. Existen reflejos y otros mecanismos fisiológicos que mantienen la presión
arterial en niveles adecuados.
29
•
El flujo sanguíneo cerebral normal se encuentra alrededor de la presión arterial
media, aproximadamente de 60 a 130 mmHg. El reflejo barorreceptor mantiene la
presión sanguínea hacia la cabeza, haciendo que la frecuencia de descarga de los
receptores cambie inversamente a la presión arterial.
•
Un aumento en la presión arterial causa una disminución en los impulsos de los
barorreceptores, esto produce una inhibición refleja de las vías eferentes simpáticas
del sistema cardiovascular y una estimulación de la rama cardiaca del nervio vago,
produciendo así una disminución de la presión arterial.
•
Los barorreceptores cesan la descarga cuando la presión arterial cae por abajo de 50
o 60 mmHg. En estas condiciones de hipotensión, las neuronas del centro vasomotor
del tallo cerebral son estimuladas y producen una estimulación simpática al sistema
cardiovascular como último recurso para mantener la presión arterial en límites
normales (Zingman y cols., 2002).
Los vasos sanguíneos están ligados al funcionamiento neuronal a través de un
proceso denominado acoplamiento neurovascular, lo cual significa que el diámetro de los
vasos y su flujo sanguíneo se adaptan a los requerimientos neuronales de acuerdo a su nivel
de actividad (Magistretti y Pellerin, 1999). La actividad neuronal esta determinada de acuerdo
a su actividad eléctrica y sináptica, o sea, la tasa de disparo de potenciales de acción, la
liberación de
neurotransmisores en las neuronas presinápticas, y las subsecuentes
respuestas post-sinápticas químicas y eléctricas. Bajo circunstancias normales, la glucosa es
el principal sustrato energético utilizado por el cerebro vía la glucólisis, el ciclo del ácido
tricarboxílico, y la fosforilación oxidativa. El acoplamiento neurovascular permite que el uso y
consumo regional de glucosa en el cerebro este estrechamente relacionado con el flujo
sanguíneo local, de tal modo que vincula la actividad neuronal, la tasa metabólica, y el flujo
sanguíneo (Pellerin y Magistretti, 2004; Leybaert, 2005).
30
8. Transporte de glucosa al cerebro
El cerebro depende de un aporte adecuado de glucosa para lograr un funcionamiento normal.
(Lund-Andersen, 1979; Sokoloff, 2004). La glucosa debe atravesar los fosfolípidos de las
membranas celulares endoteliales que conforman la barrera hemato-encefálica para llegar a
las neuronas y células gliales (Clarke y Sokoloff, 1999). El principal mecanismo de transporte
de la glucosa al cerebro es la difusión facilitada, proceso que no requiere gasto energético.
La familia de proteínas transportadoras de glucosa (GLUTs), es la encargada de facilitar la
entrada de glucosa a todas las células del organismo. La clasificación actual de la familia de
GLUTs esta basada en las similitudes entre sus secuencias genéticas, y se subdividen en tres
clases (I, II y III). Los GLUTs cerebrales estan representados en la Clase I por los GLUTs 1 al
4, en la clase II por el GLUT5, y en la clase III por el GLUT6, GLUT8 y el GLUT10 (Joost y
cols., 2002).
Los GLUT1 representan la principal vía de entrada de la glucosa al cerebro y regulan
la disponibilidad de sustratos energéticos para las neuronas. Las 2 isoformas cerebrales de
GLUT1 son: una de 55 KDa (GLUT1-55), que es la más glucosilada y se expresa en células
endoteliales de la BHE, y otra de 45 KDa (GLUT1-45) localizada principalmente en los
astrocitos (Mcewen y Reagan, 2004).
Los GLUT2 se expresan en diversos tejidos periféricos, principalmente en páncreas e
hígado, donde su función es detectar niveles plasmáticos de glucosa. Esta función de “sensor
de glucosa” es más evidente en el páncreas, donde el transporte de glucosa mediado por el
GLUT2 funciona como una señal para la liberación de insulina de las células-β. En el SNC se
han identificado poblaciones neuronales que poseen características similares a las células-β,
como neuronas especificas del hipotálamo (Levin y cols., 2001). Estas neuronas
hipotalámicas tienen un fenotipo parecido al de las célula-β pancreáticas ya que expresan
GLUT2, receptores a sulfonilureas, un tipo de subunidad que forma el poro de los KATP (Kir
6.2), y la glucocinasa. Debido a lo anterior, se especula que los GLUT2 tienen un rol de
sensores de glucosa en dichas neuronas (Miki y cols., 2001). En un estudio reciente se
encontraron GLUT2 en neuronas de la neocorteza, la region dorsal del hipocampo y haces de
fibras mielinizadas (Arluison y cols., 2004).
Los GLUT3 se expresan en los espermatozoides, testículos y estructuras cerebrales
(Haber y cols., 1993). En el cerebro se ha determinado su expresión en cerebelo, corteza, y
31
especificamente en la neuropila de las fibras musgosas de la region CA3 del hipocampo,
hasta la fecha se desconocen las implicaciones de esta especificidad.
Los GLUT4 son un subtipo de transportadores de glucosa sensibles a insulina y se han
encontrado en corteza cerebral, cerebelo, hipocampo, músculo, tejido adiposo y corazón
(Birnbaum, 1989; Charron y cols., 1989). Además, en cerebelo, hipocampo, músculo, y tejido
adiposo se ha encontrado expresión concomitante del receptor a la insulina; la unión de la
insulina a este receptor aumenta el tráfico de GLUT4 del citoplasma a la membrana para
aumentar el ingreso y la utilización de glucosa (Kar y cols., 1993; Saltiel y Pessin, 2002).
Los GLUT5 se expresan en intestino, músculo esquelético, testículo y espermatozoides
(Kayano y cols., 1990; Burant y cols., 1992). En el SNC se ha demostrado su expresión
principalmente en células de la microglia (Payne y cols., 1997). Este transportador se
caracteriza por tener una alta afinidad al transporte de fructosa y una baja afinidad al
transporte de glucosa (Burant y cols., 1992). Se desconocen las implicaciones fisiológicas en
el cerebro de este transportador de fructosa/glucosa.
El GLUT8 (anteriormente llamado GLUTx1) es otro transportador sensible a la insulina
y se ha encontrado en testículo, corteza cerebral, cerebelo, núcleo paraventricular
hipotalámico, amígdala, núcleo supraóptico e hipocampo (Mcewen y Reagan, 2004). En las
estructuras del SNC donde se le ha caracterizado, se localiza en el soma y dendritas
neuronales, y se propone que contribuye a los requerimientos metabólicas de manera
insulino-dependiente (Reagan y cols., 2001).
9. Regulación cerebral del metabolismo energético
Existen 2 procesos fisiológicos fundamentales en el organismo humano que regulan el
metabolismo energético: el aporte de energía (apetito, ingesta de alimentos) y la asignación
(destino) de los sustratos energéticos. Por otra parte, se considera que el gasto energético
está condicionado por diversos factores, como la carga genética y factores ambientales
(Almind y Kahn, 2004; Speakman, 2004; Zhang y cols., 2004; Bienvenu y cols., 2005; Kahn y
cols., 2005).
Los distintos órganos deben competir por el aporte de un número limitado de
sustratos energéticos. El cerebro ocupa un lugar especial entre todos los órganos en lo que
32
concierne al metabolismo energético. Es el órgano central en la regulación del suministro de
sustancias energéticas, y recibe información de todos los órganos periféricos a través de
receptores sensoriales periféricos (e.g. hepáticos) y sus respectivas vías aferentes neuronales
(Wynne y cols., 2005; Pocai y cols., 2005 b). En cambio, puede controlar las funciones de
muchos órganos periféricos, e.g. los músculos esqueléticos, el corazón, el tracto
gastrointestinal, o los órganos reproductivos, a través de sus vías nerviosas eferentes
(Nicholls y cols., 2001; Speakman, 2004; Pocai y cols., 2005 a). Es probable que dicho
control no se limite a movimientos físicos de y la función de muchos órganos, sino que
incluya la regulación del metabolismo energético (Peters y cols., 2002; Pocai y cols., 2005 a;
Pocai y cols., 2005 b). La descarga neuronal y liberación de neurotransmisores y
neuropeptidos requiere cantidades extraordinariamente elevadas de energía (Hertz y cols.,
1999; Attwell y Laughlin, 2001; Sokoloff, 2004). El consumo de energía cerebral, comparado
con la pequeña proporción que representa de la masa total del organismo, es mucho mayor
que el consumo de energía de todos los demás órganos (e.g. músculo) (Attwell y Laughlin,
2001; Sokoloff, 2004). La proporción de energía consumida por el cerebro humano excede la
proporción encontrada en todas las especies conocidas. Este hecho puede ser relevante para
comprender el origen de las características y las alteraciones o trastornos del metabolismo
observadas principalmente en humanos, e.g. obesidad (Peters y cols., 2004). El cerebro esta
separado de la circulación general por la BHE (Nicholls y cols., 2001). Sustratos específicos
(como glucosa y lactato) o señales hormonales (como insulina y leptina) ingresan al SNC por
medio de mecanismos de transporte específicos a través de la barrera hemato-encefálica
(Banks, 1997 a; 1997 b; 2004). Por lo tanto, se considera que el transporte de sustratos y
hormonas hacia el cerebro es estrictamente controlado. La capacidad cerebral de
almacenamiento de energía es extremadamente limitada, sin embargo el mantenimiento del
aporte energético al cerebro es de primordial importancia para la supervivencia del
organismo (Mccall, 2004). No sorprende entonces que el contenido energético disponible
inmediatamente para el cerebro, i.e. en la forma de trifosfato de adenosina (ATP), sea
regulado dentro de límites muy estrechos (Peters y cols., 2004). El cerebro depende casi
exclusivamente del metabolismo de la glucosa (Pellerin y Magistretti, 2004; Sokoloff, 2004).
De acuerdo a lo anterior, la selección de sustratos por el cerebro es altamente específica
(Pellerin y Magistretti, 2004; Leybaert, 2005), mientras que los tejidos periféricos (músculo)
pueden metabolizar glucosa, lípidos o proteínas (Neumann-Haefelin y cols., 2004). Por
33
último, el cerebro es capaz de memorizar tanto la información sobre sus mecanismos de
control como los efectos producidos, y de aprender de los resultados. Además, puede
aprovechar su plasticidad para optimizar sus funciones reguladoras (Peters y cols., 2004).
En resumen, la situación especial del cerebro se caracteriza por: las características de
su barrera física, su elevado consumo de energía, su poca capacidad de almacenar energía,
su especificidad de sustratos, su plasticidad, y su capacidad de almacenar información de y
para la regulación de órganos periféricos.
Tomando en cuenta las evidencias encontradas sobre el metabolismo energético cerebral
y sus consecuencias sobre el resto del organismo, se ha propuesto lo siguiente:
ƒ
El cerebro da prioridad a su concentración de ATP al realizar ajustes metabólicos. Por eso
activa su sistema de estrés metabólico y al hacerlo compite por los sustratos energéticos
con el resto del organismo (distribución).
ƒ
Además el cerebro altera el apetito para tratar de inactivar su sistema de estrés y
regresarlo al estado de reposo.
De acuerdo a estos dos postulados, el cerebro representa en el organismo la más alta
autoridad reguladora y el consumidor con la más alta prioridad. Durante periodos de estrés y
de escasez el cerebro garantiza su propio aporte aún a expensas de los demás órganos
(Peters y cols., 2002; Peters y cols., 2004).
10. Regulación de la actividad cerebral basado en la concentración de
ATP
Se propone que el cerebro mantiene una concentración específica de ATP utilizando 2
tipos de canales de potasio sensibles a ATP (KATP), de alta y baja afinidad. Los canales KATP
pertenecen a una clase especial de canales iónicos que acoplan el metabolismo bioenergético
con la excitabilidad de la membrana (Aguilar-Bryan y Bryan, 1999). Como resultado del
metabolismo cerebral de la glucosa, se incrementa la producción intracelular de ATP
(aumento en la proporción citoplasmática de ATP/ADP), lo cual induce el cierre de los canales
KATP, que produce una disminución en la salida de potasio, y consecuentemente una
despolarización de la membrana; en cambio, la deficiencia de glucosa abre los canales KATP,
34
aumenta la salida de potasio y la membrana se hiperpolariza. Por esta razón se considera
que la proporción intracelular de ATP/ADP es el principal regulador del estado funcional de
los canales KATP.(Seino y Miki, 2003; Obregón-Herrera y cols., 2004). Los efectos opuestos del
ATP y el ADP en la actividad de los canales KATP se atribuye a la presencia de dos proteínas
distintas en un complejo octamérico que constituye el canal (Seino y Miki, 2003). El canal
KATP está formado por cuatro subunidades de un rectificador entrante de K+, ya sea KIR6.1 o
KIR6.2, y cuatro subunidades receptoras de sulfonilureas (SUR1, SUR2A o SUR2B,
dependiendo del tejido), que regulan la apertura y cierre del canal (Campbell y cols., 2003).
Estos canales se han encontrado en neuronas, células neuroendocrinas, músculo esquelético,
músculo liso, páncreas y otros tejidos (Ashcroft, 1988; Lazdunski, 1994; Rosenblum, 2003).
Los canales KATP de algunas poblaciones neuronales (región CA3 hipocampal), están
formados por 2 subunidades: KIR6.2, y SUR1, un miembro de la familia de proteínas “ATPbinding casette” (ABC) que regula el canal (Inagaki y cols., 1995; Biessels y cols., 1996;
Obregón-Herrera y cols., 2004). La topología de este canal en la membrana neuronal,
consiste en dominios transmembranales doble hélice ligados por una asa-P que contiene la
secuencia conservada GYG de canales selectivos de K+ (ver figura 4) (Obregón-Herrera y
cols., 2004).
Tomando en cuenta que los canales KATP traducen la información concerniente al
estado metabólico celular en señales eléctricas, se postula que representan estructuras
moleculares en la membrana plasmática que monitorean la actividad metabólica celular y se
les considera “sensores energéticos” o sensores de ATP (Seino y Miki, 2003; Obregón-Herrera
y cols., 2004; Peters y cols., 2004).
Se ha determinado que si una neurona excitatoria tiene suficiente reserva energética,
es decir, una elevada proporción ATP/ADP, los canales KATP se cierran. Como ya se ha
mencionado, los canales KATP cerrados evitan la salida de potasio intracelular, lo cual favorece
o promueve la despolarización. La despolarización produce apertura de canales de calcio
sensibles al voltaje y permite la entrada de calcio a la célula. La neurona libera entonces un
neurotransmisor (como el amino-ácido excitatorio Glutamato) o neuropéptidos (como el
factor neurotrófico derivado del cerebro; BDNF) en sus terminaciones nerviosas.
35
Kir6.2
SUR1
N’
Extracelular
1
G
Y
G
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Intracelular
N’
C’
C’
NBF1
NBF2
1
R1
SU
R
SU
Kir6.2
Kir6.2
K
Kir6.2
+
Kir6.2
R1
SU
R1
U
S
Figura 4. Topología propuesta de un canal KATP. Facilitada pro la Dra. Myrian Velasco.
Se puede resumir que si el contenido energético de la neurona es adecuado, los
canales KATP permiten la despolarización neuronal, pero si ocurre una caída en la
concentración de ATP intracelular se produce la apertura de los canales KATP y la neurona se
hiperpolariza (estabilidad eléctrica), promoviendo que la neurona no genere impulsos
nerviosos. Esto significa que los canales KATP, sensores del metabolismo celular, controlan la
excitabilidad neuronal y se les confiere un papel citoprotector. En otras palabras, cuando se
presenta una deficiencia energética la célula se “apaga”, y la energía residual es conservada
36
y empleada en el mantenimiento estructural de la célula (Heurteaux y cols., 1993; Garcia y
cols., 1999; Yamada y cols., 2001).
Otro aspecto importante de mencionar es que existen dos tipos de canales KATP de
acuerdo a su afinidad al ATP; de alta y baja afinidad. De acuerdo a esta propiedad de unión
al ATP se clasifican en dos subtipos, SUR1 y SUR2 respectivamente (Babenko y cols., 1999;
Matsuo y cols., 2000; Song y Ashcroft, 2001). Con una baja concentración intracelular de
ATP, los sitios de unión al ATP de una gran proporción de los canales KATP de alta afinidad se
encuentran ocupados, y por lo tanto, los canales se cierran. Estos canales de alta afinidad se
han encontrado en neuronas excitatorias de la corteza y otras regiones del cerebro (Lee y
cols., 1996; Karschin y cols., 1997). Como ya se mencionó, estas neuronas son capaces de
permanecer activas eléctricamente a bajas concentraciones de ATP, sin embargo, si la
concentración de ATP disminuye hasta niveles demasiado bajos y/o críticos para la
supervivencia neuronal, estos canales se abren y la neurona se desactiva, es decir,
permanece silente. Estos canales de alta afinidad de la neocorteza juegan un papel
fundamental en la protección contra la epilepsia y daño neuronal (Hernandez-Sanchez y cols.,
2001). Por otra parte, con una alta concentración intracelular de ATP, los sitios de unión de
los canales KATP con baja afinidad también están ocupados, y los canales se cierran. Se han
encontrado canales KATP en toda la corteza cerebral (Ohno-Shosaku y Yamamoto, 1992; Lee y
cols., 1995; Dunn-Meynell y cols., 1998; Garcia y cols., 1999), y se localizan pre- y postsinápticamente (Luhmann y Heinemann, 1992). En algunas áreas cerebrales como el
hipocampo y la sustancia nigra, los canales KATP producen la liberación de ácido γ-aminobutírico (GABA) (Ohno-Shosaku y cols., 1993; Watts y cols., 1995; Ye y cols., 1997).
Si se considera que los canales KATP con alta afinidad están localizados en neuronas
excitatorias, mientras que los KATP de baja afinidad se localizan en neuronas inhibitorias, este
patrón de distribución conlleva al siguiente funcionamiento dinámico: cuando el ATP se
encuentra críticamente reducido, ambos tipos de neuronas (excitatorias e inhibitorias) se
encuentran
funcionalmente
inactivas.
Este
fenómeno
ha
sido
descrito
como
un
“silenciamiento global” de la corteza cerebral; su correlato clínico es el llamado coma
hipoglucémico, o mas apropiadamente “coma neuroglucopénico”. Con bajas y no críticas
concentraciones cerebrales de ATP en ambos tipos neuronales, el ATP se une casi
exclusivamente a los KATP de alta afinidad, es decir, aquellas neuronas excitatorias que liberan
glutamato. En contraste, con una alta concentración citoplasmática de ATP las neuronas
37
inhibitorias también son activadas, o sea en aquellas que ejercen un efecto inhibitorio sobre
la población neuronal excitatoria. Los cambios en el balance de la actividad entre las
poblaciones neuronales excitatorias e inhibitorias dependen de la concentración cerebral de
ATP. A bajas concentraciones de ATP predomina la actividad de la población neuronal
glutamatérgica, mientras que a altas concentraciones de ATP predomina la actividad de la
población neuronal GABAérgica (Peters y cols., 2004).
11. Neuropatía Diabética
11. 1. Neuropatía Periférica
La neuropatía periférica es una complicación frecuente de la diabetes mellitus. Se han
observado varios patrones de neuropatía, de las cuales la mas común es la polineuropatía
simétrica distal (Vinik y cols., 1992; Dyck y cols., 1993). Los pacientes refieren
adormecimiento, parestesias y una sensación de hormigueo o picazón, que afecta
principalmente las extremidades inferiores. Durante el examen neurológico en pacientes
diabéticos sintomáticos y asintomáticos, se detectó perdida de sensación distal y disminución
o perdida del reflejo del tobillo (Vinik y cols., 1992; Dyck y cols., 1993). Los exámenes
electrofisiológicos generalmente muestran disminución de la velocidad de conducción en
nervios motores y sensoriales (Arezzo, 1997). Estudios morfológicos de biopsias de nervios
muestran pérdida de fibras mielinizadas, asociada a un aumento en el número de fibras
mielinizadas en regeneración y desmielinización segmentaria (Yagihashi, 1995).
11.2. Encefalopatía Diabética
A pesar de que desde principios del siglo XX (Miles y Root, 1922) se relacionó a la diabetes
con daño cognoscitivo, hasta años recientes se ha encontrado evidencia en humanos y
modelos experimentales de animales diabéticos, que vincula la hiperglucemia y la
hipoglucemia con alteraciones del sistema nervioso central (Stewart y Liolitsa, 1999; Izumi y
38
cols., 2003; Sima y cols., 2004; Li y cols., 2005). Tradicionalmente se consideró a la
neuropatía periférica diabética como la única complicación primaria del sistema nervioso,
mientras que el S.N.C. se pensaba estar exento de complicaciones relacionadas con la
diabetes. Actualmente se considera que la diabetes causa complicaciones primarias y
secundarias del S.N.C. con daño a su integridad funcional y estructural (Sima y cols., 2004; Li
y cols., 2005). La encefalopatía diabética primaria es causada directamente por la
hiperglucemia y/o alteración en la acción de la insulina; mientras que la encefalopatía
diabética secundaria es causada por eventos cerebrovasculares derivados de la enfermedad
vascular diabética, o por tratamiento hipoglucemiante intenso, que potencialmente puede
producir daño cerebral por hipoglucemia (Li y Sima, 2004; Sima y cols., 2004).
En estudios de pacientes diabéticos tipo 2, durante episodios agudos de hiperglucemia
(glucemia ≥ 300 mg/dl o 6.5 mmol/l) se observó función cognoscitiva alterada y deterioro en
el estado de ánimo. Se considera que estos hallazgos son de importancia práctica debido a
que la hiperglucemia crónica o intermitente es común en individuos con diabetes tipo 2, y
puede interferir con sus actividades diarias a través de los efectos adversos en la función
cognoscitiva y el ánimo (Sommerfield y cols., 2004).
En los pacientes diabéticos, la hiperglucemia crónica se asocia a una elevada
incidencia de demencia progresiva, y se considera que su principal causa es el daño vascular
cerebral inespecífico (Stewart y Liolitsa, 1999).
La actividad de las vías metabólicas antes mencionadas no depende de la actividad
neuronal y por lo tanto, dicho conjunto de vías constituye una respuesta neurológica “pasiva”
a la hiperglucemia. Aún cuando los efectos de la sobrecarga de glucosa y la patogénesis que
rodea las vías metabólicas pasivas es la principal responsable de la patología asociada con la
diabetes; investigaciones recientes sugieren que una segunda vía “activa” contribuye con la
patología de órganos blanco (Aragno y cols., 2002; Evans y cols., 2002; Klein y cols., 2002).
Estos estudios indican que el estado diabético induce cambios en la trascripción genética
neuronal en algunas regiones del SNC, como el hipocampo e hipotálamo (Aragno y cols.,
2002; Klein y cols., 2002; Klein y Waxman, 2003). Algunos de estos cambios (e.g.,
producción incrementada de hormona antidiurética en el núcleo supraóptico diabético) tienen
efectos sobre la función neuronal, los cuales son benéficos en la respuesta aguda. Sin
embargo, los cambios a largo plazo en la transcripción genética neuronal, en el cerebro de
pacientes diabéticos, pueden llegar a convertirse en una adaptación nociva o inadecuada y
39
ser el mecanismo de fondo que produzca a su vez, una respuesta neuronal activa que
potencia la patogénesis y el daño a órganos blanco (e.g. riñón) (Klein y cols., 2002; Klein y
Waxman, 2003).
11.2.1. Daño cognoscitivo
Las pruebas cognoscitivas en humanos con diabetes tipo 2 han demostrado déficits en la
memoria. Estos déficits no parecen ser el resultado de una patología cerebral difusa, sino que
representan una anormalidad específica en la capacidad de realizar tareas de memoria
declarativa dependientes de hipocampo (Asimakopoulou y Hampson, 2002; Greenwood y
cols., 2003). Otras áreas del cerebro parecen contribuir a los déficits cognoscitivos asociados
a la diabetes mellitus (Heijer y cols., 2003), sin embargo las tareas dependientes de
hipocampo parecen ser particularmente sensibles a la hiperglucemia (Li y cols., 2005). En un
estudio con pacientes diabéticos donde se agruparon a individuos por la presencia o ausencia
de retinopatía diabética moderada (un indicador de hiperglucemia crónica), los que
presentaron retinopatía tuvieron déficits significativamente mayores en la solución de
problemas complejos y razonamiento abstracto, I.Q. global, procesamiento de información,
atención y concentración. No se encontraron diferencias en las pruebas de función frontal y
de ejecución como la fluidez verbal, vocabulario, función motora, y función sensorial básica
(Klein y Waxman, 2003).
Las pruebas cognoscitivas en animales con diabetes inducida por estreptozotocina,
han revelado resultados similares. Los animales diabéticos tuvieron déficits significativos en la
retención de la memoria en tareas de evocación activa dependiente de hipocampo, la cual
fue reversible con la administración de insulina (Flood y cols., 1990). También se observaron
déficits de realización o rendimiento en tareas de memorización y aprendizaje espacial, y
estos déficits se agudizaron conforme aumentó la complejidad de las tareas (Popovic y cols.,
2001).
40
11.2.2. Cambios en la plasticidad sináptica del hipocampo
Se ha relacionado al aprendizaje asociativo, la adquisición de memoria, y la evocación con
cambios a largo plazo en la eficacia sináptica entre neuronas hipocampales, y estas
alteraciones en la señalización han sido estudiadas en modelos animales de diabetes. Los
defectos en la función de la memoria declarativa dependiente de hipocampo parecen ser el
resultado de los efectos deletéreos de la hiperglucemia en neuronas hipocampales. Los
registros electrofisiogicos in vitro en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo de animales
diabéticos, muestran un daño en la potenciación a largo plazo, el cual se relaciona con el
grado de hiperglucemia y es reversible al controlar la glucemia (Biessels y cols., 1996). En
cambio, la inhibición a largo plazo, un tipo de atenuación sináptica dependiente de actividad,
se facilita en neuronas hipocampales de CA1 en la diabetes (Kamal y cols., 1999).
12. Perspectivas
Como se ha descrito en párrafos anteriores, el deterioro en el metabolismo de la glucosa, en
las funciones glucorreguladoras, y en la expresión y tráfico de transportadores de glucosa
tienen un impacto negativo sobre las funciones dependientes del hipocampo. Más allá de los
transportadores de glucosa y el metabolismo de la glucosa, es importante hacer notar que
una gran variedad de factores pueden contribuir a los déficits cognoscitivos en humanos y en
las alteraciones del comportamiento en animales inferiores. Otras alteraciones como cambios
neuroendocrinos, cambios morfológicos reversibles e irreversibles, cambios neuroquímicos,
producción y acumulación de especies reactivas de oxigeno, glucosilación de proteínas, entre
otras, contribuyen indudablemente al desarrollo del daño cognoscitivo asociado con diabetes,
edad y enfermedades neuro-degenerativas (Alzheimer). Mientras que estas alteraciones
neuroquímicas y neuroanatómicas deletéreas pueden tener una etiología única e
independiente, están íntimamente entrelazadas y pueden ser aditivas o sinérgicas. Por lo
tanto, seria difícil jerarquizar la importancia relativa de dichos cambios en relación al
desarrollo de los déficits cognoscitivos.
Hasta ahora, los efectos deletéreos de la diabetes tipo 2 en el SNC han sido
observados y estudiados principalmente en pacientes de edad avanzada y en modelos
41
experimentales de animales diabéticos. Considerando el aumento significativo y alarmante en
la incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 2 asociada a la obesidad en pacientes
pediátricos, es altamente probable que se observe un aumento paralelo a mediano plazo en
la incidencia de encefalopatía diabética en edades más tempranas, con la consecuente
disminución en la calidad y duración de vida.
Es importante intensificar las estrategias de prevención de las patologías mencionadas
y sus complicaciones, como seria el promover cambios en el estilo de vida a cualquier edad.
Pero es igualmente importante que se continúe con la investigación científica relacionada al
área del balance energético del organismo en individuos sanos y enfermos, de tal forma que
se genere información crítica que ayude a comprender tanto la fisiología normal como la
fisiopatología de la obesidad, la diabetes tipo 2 y otras patologías relacionadas con alteración
del metabolismo energético. Seria ideal generar agentes terapéuticos que aumenten la
oxidación de los ácidos grasos y la entrada de glucosa a las células y disminuyan la
gluconeogénesis, y que al mismo tiempo disminuyan la ingesta de alimentos y el peso
corporal. Así mismo, la búsqueda de fármacos que eviten o retrasen el desarrollo de
complicaciones englobadas en la encefalopatía diabética como el déficit cognoscitivo, la
demencia vascular progresiva y el deterioro de la memoria, elevaría de manera importante la
calidad de vida de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La investigación y búsqueda de
tales fármacos se puede realizar desde distintas perspectivas o abordajes, tales como,
ingeniería genética, biología molecular, electrofisiología, y ensayos clínicos, tratando siempre
de vincular la investigación básica con el animal íntegro y el paciente.
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