Biología tumoral y marcadores tumorales

Biología tumoral y marcadores tumorales
Neoplasia (nuevo crecimiento) es la proliferación incontrolada de células transformadas. El termino tumor se
utiliza de forma intercambiable con neoplasia. La incidencia es el número de casos nuevos en un tiempo
determinado y se expresa como casos por 100.000 habitantes por año. La prevalencia es el número de
pacientes con una enfermedad en una población. El riesgo durante la vida es el riesgo que una persona tiene
de desarrollar o fallecer por un cáncer. El riesgo relativo se utiliza cuando se describe la relación entre factores
de riesgo específicos y un tipo de cáncer concreto.
En los varones los cánceres más frecuentes afectan a próstata, pulmón, colon y recto, y vejiga urinaria. En las
mujeres son mama, pulmón, colon y recto, y los tumores uterinos.
56% de todos los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer y 71% de todas las muertes por esta causa son
mayores de 65 años.
La prevalencia de sobrepeso (IMC25-30) y obesidad (IMC>30) ha aumentado de forma notable en las dos
ultimas décadas en países desarrollados y esto contribuye a un aumento en la incidencia, muerte o ambos por
cáncer de colon, mama, endometrio, riñón, esófago, cardias gástrico, páncreas, vesícula biliar e hígado.
Los mecanismos mediante los cuales la obesidad incrementa el riesgo de cáncer están relacionados con sus
efectos metabólicos y endocrinos por alteraciones en las concentraciones de hormonas peptídicas y
esteroideas, por ejemplo: la utilización de ácidos grasos como energía conduce a un estado hiperglucémico
acompañado por una mayor secreción de insulina y resistencia periférica a esta, existen pruebas que
relacionan la hiperinsulinemia crónica con un incremento del riesgo de cáncer de colon, endometrio y
posiblemente páncreas y riñón. También se asocian alteraciones en las concentraciones de estrógenos que
median los efectos de la obesidad sobre el riesgo de cáncer de mama y endometrio.
Existen una serie de alteraciones que permiten el crecimiento maligno estas son: autosuficiencia de las señales
de crecimiento, evasión de muerte celular, huida del reconocimiento y destrucción inmune, capacidad de
replicación ilimitada, angiogenia mantenida y capacidad de infiltrar los tejidos y generar metástasis.
Autosuficiencia de las señales de crecimiento
El crecimiento del tumor depende de las señales de crecimiento autócrinas y paracrinas. No solo se potencia el
crecimiento de las células tumorales sino del estroma (entorno inmediato del tumor con células residentes no
malignas) y la matriz extracelular (MEC), que genera un microambiente de soporte. Las células tumorales y el
estroma producen en conjunto factores (autócrinos y paracrinos) que condicionan de forma directa o indirecta
el crecimiento del tumor y actúan de forma soluble, ligada a la matriz o a las células. Entre estos factores se
incluyen los factores angiogénicos, factores de crecimiento, quimiocinas, citocinas, hormonas, enzimas
factores citolíticos, etc. Al inicio del crecimiento del tumor predominan los mecanismos paracrinos y
posteriormente se va desarrollando una resistencia frente a los inhibidores de crecimiento y una
autosuficiencia del tumor en la que predomina el mecanismo autócrino, incluso es posible que el tumor crezca
de forma totalmente independiente y que no dependa de factores e inhibidores del crecimiento. Para
conseguir esta autosuficiencia se producen alteraciones en las vías de transmisión de las señales de
crecimiento, ya sea una sobreexpresión de receptores, una activación constitutiva de estos o una estimulación
de la MEC que ocasiona que sus componentes se liguen a estos receptores.
Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento
El ciclo celular se divide en una fase de interfase y otra de mitosis. La interfase se subdivide en dos fases de
separación (G1 y G2) y otra de síntesis de ADN. Las señales contrarias al crecimiento pueden bloquear la
división celular por dos mecanismo, las células pueden ser forzadas a salir del ciclo celular y entrar en una fase
quiescente (G0) o entrar en un estado posmitótico asociado a una diferenciación terminal. Muchas de las vías
que permiten a las células responder a las señales anticrecimiento se asocian con un bloqueo del ciclo celular
con componentes que controlan el punto de restricción en la fase G1 del ciclo celular y son las alteraciones en
estos puntos las que nos dan la insensibilidad a las señales inhibidoras.
Evasión de la muerte celular
El crecimiento de los tumores esta determinado por la capacidad de las células tumorales de proliferar,
contrarrestada por la muerte celular, la mayor parte de los tumores se caracterizan por defectos en las vías de
transmisión de señales de muerte celular y su resistencia a esta. La apoptosis actúa mediante la activación de
la cascada de las caspasas que ocurre por la liberación de citocromo c de las mitocondrias. Esta activación
puede depender de un receptor (vía extrínseca) o ser independiente del mismo (vía intrínseca). Los defectos
en estas vías nos dan la evasión de la muerte celular que puede ocurrir mediante la activación de oncogenes o
la inactivación de genes supresores tumorales.
Capacidad de replicación ilimitada
Las células normales tienen una capacidad limitada de replicarse, cuando una célula supera un numero
determinado de duplicaciones, deja de crecer, este procesos se conoce como senescencia. El numero de
duplicaciones esta controlado por los telómeros, los extremos de los cromosomas constituidos por miles de
repeticiones de 6 pares de bases cortas. Con cada replicación del ADN se pierden pares de bases en los
telómeros y este acortamiento progresivo acaba por ocasionar una fusión termino-terminal de los
cromosomas en la que ocurre una disfunción del cariotipo que se traduce a la muerte de la célula afectada.
Este acortamiento de los telómeros da la capacidad de replicación limitada. En algunos tipos celulares como
las células madre, y las células tumorales existe una enzima que elonga el ADN telomérico previniendo la
fusión termino-terminal de los cromosomas y por lo tanto la inmortalización de la célula. La actividad de esta
enzima se encuentra aumentada en muchos tumores.
Angiogenia mantenida
El crecimiento de neovasos o angiogenia es un proceso muy bien regulado que trata de asegurar que todas las
células de un órgano reciban aporte. La actividad angiogenica es inducida por factores de crecimiento (VEGF,
bFGF, aFGF) ligados a un receptor en las células endoteliales, e inhibida por otros factores como INF-alfa,
tromboespondina, tumestatina, canestatina, endostatina y angiostatina. Es esta regulación la que previene el
crecimiento de una gran cantidad de tumores microscópicos y que solo 1 de cada 600 desarrolla actividad
angiogénica.
Invasión tumoral y metástasis
La formación de metástasis se caracteriza por la suelta de algunas células neoplásicas en el tumor primario con
infiltración del torrente sanguíneo o linfático (intravasación) y el proceso reciproco en otras localizaciones del
cuerpo (extravasación). Este proceso esta caracterizado por cambios en la MEC y sus interacciones con las
células tumorales mediadas por cambios en la expresión de moléculas de adhesión celular (CAM), integrinas,
cadherinas y metaloproteasas. Los tumores tienen una preferencia particular por un tejido hacia al que
metastatizan, por ejemplo el carcinoma de próstata ocasiona metástasis óseas y el cáncer de colon hepáticas,
hecho que se explica por tres teorías: La primera propone que las células tumorales infiltran los órganos con
una frecuencia similar pero solo proliferan en aquellos en los que encuentran factores de crecimiento
favorables, la segunda propone que los endoteliocitos expresan moléculas de adhesión que permiten la
extravasación de células tumorales en determinados órganos y la tercera es que los órganos diana secretan
quimiocinas que penetran la circulación y atraen de forma selectiva a las células tumorales que expresan sus
receptores.
Inmunovigilancia e inmunoedición
El sistema inmune tiene la capacidad de identificar células tumorales y eliminarlas, este proceso se conoce
como inmunovigilancia. La presión continua del sistema inmune en un huésped inmunocompetente determina
que tumores evolucionan y como, un proceso denominado inmunoedición. En pocas palabras el sistema
inmune elimina células neoplasicas inmunogénicas y permite que las células neoplasicas menos
inmunogénicas se desarrollen. Este proceso ocurre en tres fases: fase de eliminación, fase de equilibrio y de
escape.
Fase de eliminación
El sistema inmune innato es la primera línea de defensa y en el caso de la inmunología tumoral el elemento
mas importante es el INF-gamma, ya que tiene efectos antitumorales directos y potencia la lisis tumoral por
las células del sistema inmune innato. El reconocimiento de antígenos tumorales esta llevado a cabo por la
inmunidad adaptativa, llevada acabo por las células dendríticas, linfocitos T y B.
Fase de equilibro
Esta ocurre cuando la eliminación no se consigue, y se alcanza un equilibrio entre el crecimiento y la
eliminación del tumor.
Fase de escape
Con el tiempo la inestabilidad genética y la heterogeneidad de las células tumorales llevan a la aparición de
una mejor resistencia a la presión inmunológica en la que el sistema inmune no consigue contener el tumor y
se produce su crecimiento progresivo.
Carcinogenia
Las mutaciones que se heredan y están presentes en todas las células se denominan mutaciones en la línea
germinal o constitutivas, estas generan tumores hereditarios por el contrario, las mutaciones somáticas se
adquieren a lo largo de la vida y no se transmiten a la descendencia, estas generan tumores esporádicos.
Las mutaciones somáticas son la mayoría de las mutaciones implicadas con el cáncer pueden deberse a la
exposición de carcinógenos en forma de radiaciones, sustancias químicas o a la inflamación crónica.
Las mutaciones mas importantes en la línea germinal suelen ser las mismas que las mutaciones somáticas de
los canceres esporádicos, por ejemplo la mutación del el gen APC es el responsable de la poliposis
adenomatosa familiar, y también mutaciones somáticas en este mismo gen ocasionan el desarrollo de un
cáncer colorrectal esporádico.
Las formas hereditarias de cáncer tienen un patrón autosómico dominante excepto la ataxia telangiectásica y
la xeroderma pigmentosa.
No todas presentan una penetrancia completa es decir que la enfermedad no se manifiesta en todas las
generaciones. Por ejemplo, el cáncer medular de tiroides tiene penetrancia completa o sea que se encuentra
en todas las generaciones con la mutación, y esto no es así en el feocromocitoma, neoplasia con una
penetrancia inferior al 50%.
Los canceres hereditarios son mas frecuentemente bilaterales, mutifocales, se presentan a edades tempranas,
y se asocian a otros trastornos como retraso mental y lesiones cutáneas patognomónicas, los canceres
esporádicos se producen de forma mas tardía y de forma unilateral.
Retinoblastoma
Tumor retiniano pediátrico ocasionado por una mutación en el gen supresor de tumores RB1. Para su
presentación es necesaria la mutación de ambos alelos, ya sea que una sea hereditaria y la otra esporádica o
que ambas sean esporádicas. En los casos esporádicos no existen antecedentes familiares y la presentación es
unilateral. La mayor parte de los casos se detecta antes de los 7 años de edad, en los casos bilaterales se
detectan durante el primer año de vida. Se asocian a tumores malignos extraoculares como melanoma,
sarcomas y tumores del SNC.
Sindrome de Li-Fraumeni
Este síndrome cursa con sarcomas, cáncer de mama (tumor mas frecuente) y neoplasias cerebrales. Se define
de varias formas: un probando con diagnostico de sarcoma antes de los 45 años, un familiar de primer grado
con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 año, y como un familiar mas de primer o segundo grado
con un sarcoma a cualquier edad o cualquier cáncer antes de los 45 años. El 50% de las familias tiene una
mutación en el gen p53, se hereda de forma autosómica dominante, y los pacientes presentan una sensibilidad
aumentada a la radiación por lo que se desarrollan tumores nuevos en el campo irradiado.
Poliposis adenomatosa familiar
Es responsable del 1% de todos los canceres colorrectales, se presenta por una mutación en el gen APC, tiene
una penetrancia elevada y el cáncer se presenta en el 90% de los afectados. El cuadro clínico se caracteriza por
el desarrollo de miles de pólipos adenomatosos que aparecen en la segunda y tercera década de la vida. El
cáncer se desarrolla a los 35-40 años. Las manifestaciones extracolonicas son tumores desmoides, pólipos
digestivos altos y carcinoma de tiroides. La segunda y tercera causa de muerte son por tumores desmoides y
adenocarcinoma de duodeno respectivamente.
Existe una variante atenuada en la que hay menos de 100 adenomas, los pólipos son mas proximales en el
colon, y la aparición de cáncer se produce 15 años mas tarde, las manifestaciones extracolónicas consisten en
carcinoma de mama y pólipos digestivos altos. La poliposis asociada a MYH es similar a la PAF, a diferencia de
este, aparece a los 50 años de edad y se hereda de manera autosómica recesiva
Carcinoma colorrectal no polipósico hereditario
Denominado también Síndrome de Lynch. Ocasiona el 10% de los carcinomas colorrectales. Es ocasionado por
una mutación en los genes de reparación de desajustes en el ADN. Tiene una penetrancia elevada y se
caracteriza por la presentación mas frecuente de tumores en el lado derecho (70% proximales al ángulo
esplénico), producidos a los 40 años y con tumores extracolónicos afectando al ovario y al endometrio.
BRCA1 y BRCA2
Del 5 al 10% de todos los canceres de mama son hereditarios y se deben a mutaciones en los genes de
suceptibilidad de alta penetrancia, dos de estos genes son BRCA1 y BRCA2, genes supresores tumorales. Las
portadoras tienen un riesgo de sufrir cáncer de mama del 80% a los 70 años y se acompaña de un riesgo
elevado de sufrir cáncer de ovario aunque es menor en BRCA2.
Neoplasia endocrina multiple tipo 1
Trastorno autosómico dominante caracterizado por tumores de glándula paratiroides que ocasionan
hiperparatiroidismo, tumores de los islotes pancreáticos y tumores hipofisiarios. Otros tumores asociados son
los lipomas, adenomas suprarrenales y tiroideos, angiofibromas de piel y carcinoides. La mutación responsable
ocurre en un gen supresor de tumores llamado MEN1 y determinan la perdida de función del producto del gen
llamado menina.
Neoplasia endocrina multiple tipo 2
Existen dos tipos MEN2A caracterizado por presentar feocromocitomas, hiperpartipridismo y carcinoma
medular de tiroides, MEN 2B esta caracterizado por carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y
neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y habito corporal marfanoide. Ambos trastornos se deben
a mutaciones en la línea germinal del protooncogen ret.
Síndrome de von Hippel-Lindau
Trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presentación de tumores muy vascularizados como
hemangioblastomas de retina y SNC, quistes renales que evolucionan a cáncer de células claras y
feocromocitomas. Se debe a mutaciones del gen supresor de tumores VHL y tiene una penetrancia del 90%.
Epigenética del cáncer
La herencia epigenética se define como la información celular distinta de la secuencia de nucleótidos que se
hereda en la división celular. Existen tres formas: metilación del ADN, impronta genómica (expresión
abundante de un alelo, ya sea del padre o de la madre) y modificación de histonas.
Carcinógenos
Cualquier agente que contribuye a la formación de tumores se denomina carcinógeno, puede ser una
sustancia química, física o biológica.
Los compuestos se dividen en 5 grupos:
I: carcinógenos humanos demostrados
2A: carcinógenos probables en humanos y comprobados en animales
2B: carcinógenos probables en humanos con evidencia limitada en ambos humanos y animales
3: pruebas inadecuadas en humanos y animales
4: probablemente no carcinógeno
Sustancias químicas
Se distinguen dos grupos:
1) Compuestos con acción directa
2) Compuestos que producen metabolitos activos
Estos compuestos comparten la propiedad de ser electrófilos (pobres en electrones) y muy reactivos, y que
reaccionan con lugares nucleófilos (ricos en electrones). El ADN es la diana principal de los carcinogenos
químicos, la capacidad para inducir mutaciones se denomina potencial mutágeno y se valora mediante la
prueba de Ames que mide la capacidad para inducir mutaciones en Salmonella typhimurium.
Carcinogenia por radiación
Las dos formas de radiación responsables de tumores malignos en humanos son la ultravioleta y la ionizante.
La radiación UV es un factor de riesgo conocido de carcinoma epidermoide, basocelular y posiblemente
melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo, la intensidad de la exposición y la cantidad de
melanina del individuo.
Existen tres tipos de rayos UV: UVA (320-400nm), UVB(280-320), UVC(200-280), el más importante es UVB. La
carcinogenicidad es debida a la formación de dímeros de primidina en el ADN, cuando la exposición es
excesiva la reparación del ADN no es suficiente y sobreviene la mutación en la célula.
La radiación ionizante puede ser electromagnética (rayos x, gamma) o asociada a partículas (alfa y beta,
neutrones y protones). La exposición a dosis bajas puede aumentar el riesgo de sufrir cáncer, a dosis altas
consigue detener o retrasar el crecimiento del tumor. Los tejidos más vulnerables son las líneas celulares
hematopoyéticas, seguidas de la tiroides, en el grupo de sensibilidad intermedia esta la mama, el pulmón y las
glándulas salivales. La piel, el hueso y el aparato digestivo son resistentes a la radiación.
Carcinógenos infecciosos
Los agentes infecciosos pueden causar o aumentar el riesgo de transformación maligna por una serie de
mecanismos, como la transformación directa, expresión e oncogenes que interfieren en los puntos de control
o reparación del ADN, expresión de citocinas o factores de crecimiento y por alteración del sistema inmune.
Virus
El 15% de todos los tumores humanos se deben a virus, principalmente por dos tumores el cáncer de cérvix
(VPH) y el carcinoma hepatocelular (VHB y C)
Los virus se clasifican en acción directa (portadores de oncogenes) e indirecta (sin oncogenes)
Virus de la hepatitis B
Las lesiones crónicas secundarias a la infección producen necrosis, inflamación y regeneración de los
hepatocitos al igual que la perdida de la estructura normal de la MEC interfieren con la progresión normal del
ciclo celular dando lugar a mutaciones que no pueden ser reparadas, aunado a las secuencias integradas del
ADN viral producen una modificación de genes supresores tumorales o activación de oncogenes que producen
la carcinogénesis.
Virus ARN (virus 1 linfotropico de linfocitos T humanos y hepatitis C)
El ARN viral se transcribe en un ADN de doble cadena que se integra al ADN humano, este ADN viral contiene
oncogenes que participan en la transmisión de señales mitogénicas y del control de crecimiento. En el caso del
VHC no se integra su ADN y el mecanismo de la carcinogénesis es indirecto.
Helicobacter pylori
Es el factor de riesgo más importante en la producción de carcinomas gástricos. La respuesta inflamatoria
crónica se considera un mecanismo por el cual se produce la neoplasia, acompañado del medio ambiente
gástrico como la secreción de acido al igual que la secreción de un producto por cepas de H. pylori que
contienen el gen del antígeno A asociado a citotoxinas.
Marcadores tumorales
Son indicadores de alteraciones celulares, bioquímicas, moleculares o genéticas que permiten reconocer una
neoplasia.
La información que aportan puede:
Ser diagnostica y distinguir entre enfermedades benignas y malignas
Correlacionarse con la carga tumoral
Permitir la clasificación en subtipos para una estatificación mas especifica
Tener valor pronóstico
Dirigir la elección del tratamiento y predecir la respuesta
El marcador ideal tiene tres características definitorias
1) Se expresa de forma exclusiva en un tumor determinado
2) La recogida de la muestra es sencilla
3) La prueba es reproducible, rápida y barata
Los marcadores se clasifican en tres categorías: proteínas, mutaciones y cambios epigenéticos.
Proteínas
Antigeno carcinoembrionario (CEA)
Se utiliza para el cáncer de colon y recto.
Es una proteína oncofetal que se encuentra en concentraciones bajas en adultos sanos y se secreta hacia la
circulación y en la secreciones mucosas del estomago el intestino delgado y el árbol biliar.
Las concentraciones séricas normales son inferiores a 2.5 ng/mL, limítrofes entre 2.5 y 5 ng/mL y elevadas
cuando superan los 5 ng/mL
Las concentraciones séricas límite se encuentran en enfermedades benignas: enfermedad inflamatoria
intestinal, pancreatitis, cirrosis y EPOC al igual que el tabaquismo en el que se considera el límite normal 5
ng/mL
Las concentraciones reflejan la carga tumoral y tiene valor pronóstico. Su aplicación es monitorizar la
enfermedad recidivante en los pacientes pero no tiene utilidad para distinguir una recidiva local de una a
distancia.
Alfa-fetoproteína
Se utiliza para la detección y tratamiento del carcinoma hepatocelular y carcinoma testicular no seminomatoso
Se mide con reactividad en un inmunoensayo.
El límite superior es menor a 25 ng/mL
Se puede utilizar para cribado y se combina con una ecografía para mejorar la eficacia
Refleja el tamaño tumoral y concentraciones superiores a 400 ng/mL se asocian a tumores de mayor tamaño,
también se asocia al estadío y al pronostico, por lo que se utilizan para monitorizar los resultados quirúrgicos y
las recidivas.
Antígeno 19-9 de tipo carbohidrato (CA 19-9)
Se utiliza como marcador sérico para cáncer de páncreas y se correlaciona con la carga tumoral y el estadío.
No es útil como marcador diagnostico ni se utiliza para el cribado
Se utiliza para controlar la respuesta a tratamiento
Las enfermedades de la vía biliar y otros tumores pueden aumentar las concentraciones de este marcador y los
pacientes con grupo sanguíneo Lewis negativo no lo pueden sintetizar.
El límite superior de normalidad es de 37 U/mL
Antígeno prostático específico
Es un marcador específico de tejido más que un marcador de cáncer de próstata
Se detecta con inmunoensayo.
Se eleva en la hiperplasia prostática benigna, prostatitis, masaje prostático, tacto rectal y biopsia.
El límite superior normal aumenta 1 ng/mL desde 2.5 ng/mL a los 40 años cada 10 años hasta 6.5.
La densidad de APS es el cociente entre PSA y el volumen de la próstata en ecografía transrrectal o resonancia,
y un cociente aumentado es más indicativo de malignidad por que la cantidad de APS liberado por gramo de
células tumorales es mayor.
Se utiliza mucho como herramienta de cribado y permite diagnosticar antes el carcinoma de próstata. También
se utiliza para monitorizar la respuesta al tratamiento ya que disminuye tras la resección y aumenta en las
recidivas.
Antígeno 125 de tipo carbohidrato (CA 125)
Aparece en el feto y en derivados del epitelio celómico (pleura, peritoneo, pericardio, amnios)
El límite superior normal se estableció en 35 U/mL y aparece en concentraciones elevadas en el carcinoma de
ovario al igual que en pacientes con carcinoma de trompa de Falopio, endometrio y cérvix, además de tumores
malignos no ginecológicos del páncreas, colon, pulmón e hígado. Los trastornos benignos que cursan con
elevación son la endometriosis, adenomiosis, fibroides uterinos, enfermedad inflamatoria pélvica, cirrosis y
ascitis.
No se utiliza para cribado de carcinoma ovárico, y si se relaciona con el pronostico y la evolución de la
enfermedad.
Alfa-fetoproteína y gonadotropina coriónica humana en los tumores de células germinales testiculares
Incluyen diversos tipos histológicos como: carcinoma embrionario, coriocarcinoma, tumor del seno
endodérmico y teratomas.
Se relacionan con el tipo histológico: la AFP se relaciona con los tumores del seno endodérmico, teratomas y
carcinomas embrionarios y la hCG con los coriocarcinomas.
Se utilizan para realizar el diagnostico, el pronostico y la monitorización
Marcadores de ADN
Son genes supresores de tumores y oncogenes al igual que alteraciones cromosómicas (MEN, APC, p53,
bcr:abl)