Epistaxis y dabigatrán, nuevo anticoagulante oral no antagonista de

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Acta Otorrinolaringol Esp. 2014;65(6):346---354
www.elsevier.es/otorrino
ARTÍCULO ORIGINAL
Epistaxis y dabigatrán, nuevo anticoagulante oral no
antagonista de la vitamina K
Francisco Javier García Callejo ∗ , Carmen Bécares Martínez, Jordi Calvo González,
Paz Martínez Beneyto, Marta Marco Sanz y Jaime Marco Algarra
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia, España
Recibido el 3 de noviembre de 2013; aceptado el 25 de febrero de 2014
Disponible en Internet el 21 de junio de 2014
PALABRAS CLAVE
Epistaxis;
Dabigatrán;
Efectos adversos
∗
Resumen
Objetivo: Dabigatrán es un nuevo anticoagulante no antivitamina K con efecto antitrombina. Se
le atribuyen menos efectos secundarios hemorrágicos, pero no presenta antídoto que revierta
su función ni tiempos de coagulación específicos que lo monitoricen.
Materiales y métodos: Estudio longitudinal observacional prospectivo anotando las características epidemiológicas, clínicas y terapéuticas más relevantes entre los sujetos tratados con
dabigatrán que manifestaron epistaxis. Se compararon resultados frente a un grupo de casos
de epistaxis bajo terapia anticoagulante con acenocumarol y otro de epistaxis en controles no
anticoagulados.
Resultados: Desde su inclusión en el Sistema Nacional de Salud hace casi 3 años dabigatrán ha
hecho acudir a urgencias de nuestro centro a 19 sujetos por epistaxis, frente a 59 por acenocumarol y 144 no anticoagulados, con ingresos hospitalarios del 26, 28 y 14%, respectivamente.
En 3 de los 5 ingresados tratados con dabigatrán se detectó insuficiencia renal, previamente
no documentada. Precisaron transfusión de hemoderivados el 80% de los tratados con dabigatrán, 58% con acenocumarol y 23% no anticogulados, y procedimientos invasivos el 80, 35 y
21%, respectivamente. Aunque el riesgo hemorrágico fue menor para dabigatrán, la estancia
hospitalaria fue mayor frente a acenocumarol, y este frente a no anticoagulados.
Conclusiones: Dabigatrán ofrece menos casos severos de epistaxis que acenocumarol, pero
resultan más difíciles de controlar y revertir.
© 2013 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Otorrinolaringología y Patología
Cérvico-Facial. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (F.J. García Callejo).
http://dx.doi.org/10.1016/j.otorri.2014.02.014
0001-6519/© 2013 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial. Todos los derechos
reservados.
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Epistaxis y dabigatrán
KEYWORDS
Epistaxis;
Dabigatran;
Adverse effects
347
Epistaxis and dabigatran, a new non-vitamin K antagonist oral anticoagulant
Abstract
Objective: Dabigatran is a new non-vitamin K antagonist (VKA) anticoagulant with anti-thrombin
action, with supposedly fewer haemorrhagic complications. However, there are actually no
established agents to reverse its effect, nor specific coagulation time tests for monitoring it.
Materials and methods: An observational prospective study was developed, noting epidemiological, clinical and therapeutic features among subjects with epistaxis treated with dabigatran.
Results were compared with a group of epistaxis cases of individuals under anticoagulant therapy
with VKA (acenocoumarol) and a control group without anticoagulation.
Results: Since its inclusion in our health system almost 3 years ago, 19 patients with epistaxis
and concomitant use of dabigatran have been attended at the Emergency Unit in our hospital,
as against 59 under VKA therapy and 144 without anticoagulation, with a mean admittance
rate of 26%, 28% and 14%, respectively. In 3 out of 5 individuals admitted due to dabigatran
treatment, previously unobserved renal failure was detected. Blood transfusion was needed
in 80% of patients using dabigatran, 58% using VKA and 23% without anticoagulation. Invasive
procedures to control nosebleed were required in 80%, 35% and 21%, respectively. Although
haemorrhagic risk was lower in dabigatran cases, they showed the longest stay in the hospital
when compared to the other groups.
Conclusions: With dabigatran, there are fewer cases of severe epistaxis than with acenocoumarol, but controlling them is more difficult.
© 2013 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Otorrinolaringología y Patología
Cérvico-Facial. All rights reserved.
Introducción
Las funciones respiratoria, protectora y termorreguladora
de las fosas nasales justifican su alto débito. La epistaxis
constituye por ello una manifestación hemorrágica de alta
incidencia, tanto en población sana como en sujetos con
enfermedad relativa a arteriopatías o desórdenes hemostáticos, y supone un efecto secundario frecuente entre
agentes terapéuticos, especialmente antitrombóticos. En el
control de una epistaxis inducida por fármacos influyen la
pericia del facultativo para localizar y ocluir el punto activo
y un adecuado conocimiento del mecanismo de acción del
agente implicado. De ello se derivan actuaciones médicas
con las que el especialista otorrinolaringólogo debe estar
familiarizado.
Se calcula que la fibrilación auricular (FA) afecta a un 2%
de la población1 , hasta un 8,5% en la población española
mayor de 60 años2 . La FA predispone al ictus y embolia
sistémica hasta 5 veces más que en la población general.
Dado que su complicación más importante por frecuencia e
impacto en la mortalidad prematura y en la discapacidad es
el ictus, el tratamiento antitrombótico debe acompañar a
las estrategias de recuperar el ritmo sinusal mediante cardioversión eléctrica y agentes antiarrítmicos.
Los antagonistas de la vitamina K (AVK) han sido durante
décadas la única opción disponible como terapia anticoagulante oral (TAO) en la prevención del tromboembolismo
por FA, aunque en situaciones de contraindicación o riesgo
especial asociado AVK se han aceptado los antiagregantes
plaquetares. El uso de AVK precisa monitorizar el tiempo
de protrombina (TP) expresado como cociente internacional
normalizado (INR). El riesgo de interacciones medicamentosas y hemorragias graves han condicionado por ello su
utilización.
En los últimos años se han desarrollado nuevos anticoagulantes, como el inhibidor directo de la trombina dabigatrán
etaxilato (Pradaxa® , Boehringer Ingelheim Pharma GMBH
& Co. KG, Ingelheim am Rhein, Alemania) y los inhibidores directos del factor X activado rivarozaban (Xarelto® ) y
apixabán (Eliquis® ), que demuestran una relación beneficioriesgo favorable en diversas condiciones clínicas3,4 . Algunas
comunidades autónomas realizan ya ejercicios encaminados a valorar pacientes en los que las ventajas de esta
TAO sea mayor, con un prudente incremento en el volumen de individuos tratados y bajo un exhaustivo control
del impacto presupuestario, especialmente enfocado a
dabigatrán3,5 .
Dabigatrán ----la TAO alernativa al acenocumarol más
aceptada en nuestro país desde su inclusión en el Servicio Nacional de Salud (SNS) el 1 de agosto de 2011---demuestra un perfil favorable para la prevención del ictus
y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, y
al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones
tromboembólicas4---6 . Asumiendo las situaciones clínicas que
justifican su uso en el marco del SNS (tabla 1), se trata
de un agente sin implicación sobre la vía extrínseca de la
coagulación. Ello obliga a efectuar consideraciones clínicas,
en especial cuando su efecto en exceso genera hemorragia: la ausencia de monitorización mediante los tiempos de
coagulación habituales, la falta de respuesta a la administración de vitamina K o los factores dependientes de ella y
la lentitud en revertir el efecto antitrombótico y por tanto
prohemorrágico.
La epistaxis supone una circunstancia potencialmente
anemizante, y en condiciones de manejo de anticoagulantes puede comprometer seriamente el estado general del
paciente. Presentamos la experiencia de este servicio en
el manejo de estas hemorragias desde la instauración de
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348
Tabla 1
F.J. García Callejo et al
Escala HAS-BLED de evaluación del riesgo tromboembólico y hemorrágico
H (hypertension)
A (abnormal kidney
and/or liver function)
S (stroke)
B (bleeding)
L (labile INR)
E (elderly)
D (drugs and/or alcohol)
Descripción
Puntos
Hipertensión no controlada con presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg
Insuficiencia renal (diálisis crónica, trasplante renal o creatinina plasmática
≥ 2,3 mg/dl) o insuficiencia hepatica (cirrosis o datos bioquímicos indicativos de
deterioro hepático, bilirrubina total > 2 veces el límite superior noral, AST-ALT > 3
veces el límite superior normal, etc.)
Historia previa de ictus
Historia de sangrado, anemia o predisposición a cualquier manfestación hemorrágica
INR inestable por excesivo o bajo (< 60% del tiempo dentro de rango terapéutico)
Edad ≥ 65 años
Medicamentos que afectan la hemostasia (antiagregantes, heparinas, trombolíticos)
y/o ingesta de ≥ 8 bebidas alcohólicas a la semana
1
1-2
Puntuación máxima
Fuente: adaptado de Pisters et
1
1
1
1
1-2
9
al.7 .
dabigatrán en el arsenal terapéutico de la TAO en nuestro
país.
Pacientes y métodos
Desde el 1 de agosto de 2011, fecha de la primera autorización en el SNS para dabigatrán, hasta el 31 de diciembre de
2013, se realizó en este centro un seguimiento de todos los
casos que consultaron por epistaxis ----bien en el centro de
especialidades o en el servicio de urgencias---- en el contexto
de estar sometidos a TAO con dabigatrán o acenocumarol.
Esta revisión consistió en anotar las características epidemiológicas de los pacientes, tratamiento de elección en los
casos de asistencia hospitalaria, escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED (tabla 1) y necesidades específicas para los
casos que precisaron ingreso.
La TAO con dabigatrán siguió las indicaciones de la Agencia Española del Medicamento para la prevención del ictus y
embolismo sistémico en sujetos con FA no valvular (tabla 2),
con posología en todos ellos de 220 o 300 mg cada 12 h,
sin requerir control de dosis ajustada por INR. Los pacientes tratados con acenocumarol llevaron dosis entre 8 y
27 mg a la semana, ajustadas conforme a INR para el TP
bajo indicaciones documentadas de prevención de ictus
y embolismo sistémico en sujetos con FA no valvular,
valvulopatías, valvuloplastias, tromboembolismo pulmonar,
trombosis venosa profunda y cardiopatía isquémica. Conociendo el incremento del efecto del anticoagulante no-AVK
frente a desórdenes en la función renal, esta fue medida
mediante la fórmula de Cockgroft-Gauld para el cálculo del
aclaramiento:
(140 − edad [años]) · x · peso [kg] · (x · 0, 85 si es mujer)
72 · x · creatinina sérica [mg/dl]
Existió un grupo de casos formado con sujetos que consultaron por epistaxis en el mismo tiempo sin historial de
TAO.
Se buscaron relaciones de significación estadística entre
pacientes anticoagulados con dabigatrán y acenocumarol y
no anticoagulados mediante la obtención de valores de probabilidad p proporcionados por el t-test de Student para
Tabla 2 Condiciones de autorización y exclusión a la anticoagulación con dabigatrán en la prevención de ictus y
embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no
valvular
Situaciones clínicas
Pacientes con hipersensibilidad conocida o con
contraindicación específica al uso de acenocumarol o
warfarina
Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal
Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios
clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia
intracraneal
Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios
tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen
control de INR
Pacientes en tratamiento con AVK que han presentado
episodios hemorrágicos graves a pesar de un buen control
de INR
Situaciones relacionadas con el control de INR
Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los
que no es posible mantener un control de INR dentro de
rango (2-3) a pesar de un buen control terapéutico
Imposibilidad de acceso al control de INR convencional
Contraindicación o inconveniencias
Pacientes no colaboradores o que no estén bajo
supervisión
Pacientes con caídas frecuentes
Embarazo
Hemorragia aguda al menos durante las 2 primeras
semanas tras el episodio
Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el
sistema nervioso central
Hipertensión grave y/o no controlada
Enfermedades hepáticas o renales graves
Alteraciones de la hemostasia (vasoespasmo,
coagulación, fibrinólisis, función plaquetaria) hereditaria
o adquirida con riesgo clínicamente relevante de
hemorragia
AVK: antagonistas de la vitamina K; INR: cociente internacional
normalizado.
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Epistaxis y dabigatrán
Tabla 3
349
Características epidemiológicas de la epistaxis del paciente con dabigatrán y acenocumarol
Asistencias en centro de
especialidades
Volumen asistencial en
urgencias
Pacientes asistidos en
urgencias
Edad
Sexo
Duración media previa de la
ACO
HTA
Diabetes mellitus
Hepatopatía
Insuficiencia renal
documentada
Comorbilidad (n.◦
diagnósticos/paciente)
Medicamentos asociados
Historial previo de sangrado
sin ACOa
Epistaxis previas con ACOa
Dabigatrán (n = 163)
Acenocumarol (n = 912)
Controles
7 (4,29%)
37 (4,05%)
15
40 (2,10
asistencias/paciente)
19 (7,69%)
106 (1,79
asistencias/paciente)
59 (6,46%)
152 (1,50
asistencias/paciente)
101
70,1 ± 8,4 años
68,4% varones (13 H/6 M)
68,2 ± 10,8
-
7,4 ± 3,2 meses
64,2 ± 7,5 años*
71,1% varones
(42 H/17 M)
28,5 ± 17,1 meses*
13 (7,9%)
14 (8,5%)
9 (5,5%)
2 (1,2%)
183 (20,0%)*
93 (10,1%)
47 (5,1%)
14 (1,5%)
18
9
6
3
6,2 ± 4,1 (rango 1-11)
5,1 ± 3,3 (rango 2-8)
6,1 ± 3,0 (rango 1-9)
3,4 ± 1,1 (rango 0-5)
24 (14,7%)
4,1 ± 1,2 (rango 0-7)*
196 (21,4%)*
3,1 ± 2,8 (rango 0-6)
17
29 (17,7%)
240 (26,3%)*
-
-
ACO: anticoagulación oral.
a Bien con dabigatran bien con acenocumarol.
* p < 0,001.
variables cuantitativas entre 2 poblaciones que admiten distribución normal, y ANOVA-test cuando se trataron 3 grupos,
y del coeficiente de correlación R obtenido de ␸2 para la
comparación de proporciones. Como las muestras de los grupos ingresados fueron más reducidas, los grados de libertad
se limitaron a n-1, siendo n el volumen total de pacientes
implicados en la correlación estadística.
Resultados
Los datos recogidos en este seguimiento de 29 meses se
muestran en las tablas 3 y 4. El total de consultas en
pacientes anticoagulados con acenocumarol fue muy superior en función de su introducción con mayor anterioridad
y experiencia. En urgencias el volumen relativo de visitas
de aquellos tratados con dabigatrán fue mayor, explicable
por el hecho de tratarse de un nuevo agente introducido
en el arsenal terapéutico del SNS, sobre el que la epistaxis como secundarismo necesita ser verificada en intensidad
y frecuencia al no existir documentación previa. El mayor
porcentaje de sujetos con HTA entre anticoagulados con
AVK favorecería un incremento en sus consultas por epistaxis, pero la ratio de la enfermedad mal controlada fue muy
similar entre los tratados con dabigatrán y acenocumarol. El
grupo del dabigatrán mostró menor tendencia al sangrado,
con o sin TAO, de forma estadísticamente significativa.
A ningún paciente atendido en el centro de especialidades se le retiró la TAO. A todos los ingresos se les suspendió,
pasando a tratamiento con heparinas de bajo peso
molecular.
Aunque los ingresos hospitalarios por epistaxis por dabigatrán fueron inferiores a los debidos a acenocumarol el
volumen relativo fue mayor. Además, entre los primeros la
necesidad de administrar concentrado de hematíes fue del
80%, y el volumen necesario del mismo fue superior, ya que la
pérdida media de hemoglobina alcanzó los 4,8 g/dl. En estos
5 pacientes no se detectaron interacciones medicamentosas
ni hepatopatía concomitante que justificaran exceso en la
función anticoagulante, aunque en ellos se apreció desde el
ingreso elevación 3 veces por encima del rango de referencia en la urea, inicialmente justificable por deshidratación
y/o absorción de sangre, y cifras de creatinina entre 1,3
y 3,1 mg/dl. Además del taponamiento posterior adaptado
en Urgencias, 2 pacientes fueron sometidos a cauterización
endoscópica y otros 2 a embolización arterial. El motivo de
obviar la opción endoscópica fue la impresión de hemorragia
en sábana que continuamente proporcionaba la rinoscopia
anterior en ellos.
Entre los casos de epistaxis por acenocumarol la pérdida media de hemoglobina fue menor ----3,1 g/dl----, y las
necesidades de transfusión de hemoderivados y de actuaciones quirúrgicas o embolizantes también significativamente
inferior.
En uno de los 5 ingresos anticoagulados con dabigatrán
se administró complejo de factores vitamina-K dependientes
(Octaplex® , Octapharma, San Fernando de Henares, Madrid,
España), sin ninguna respuesta clínica. En 7 del grupo de
acenocumarol el nivel de hipocoagulabilidad remontó con
complejo en horas.
Los tiempos de coagulación clásicos mostraron una elevación en el INR para el tiempo de trombina (TT) superior a 3
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350
Tabla 4
F.J. García Callejo et al
Características epidemiológicas de la epistaxis del paciente asistido en urgencias con dabigatrán y acenocumarol
Dabigatrán (n = 19)
Acenocumarol (n = 59)
Controles (n = 101)
Ingreso hospitalario
Edad
Sexo
5 (26,3%)
74,2 ± 5,2 años
84,2% varones (16 H/3 M)
Epistaxis previas con esta ACO
Duración media previa de la
ACO
Taponamientos anteriores
1 (5,2%)
6,6 ± 3,4 meses
17 (28,8%)
65,3 ± 7,8 años*
76,4% varones
(44 H/15 M)*
41 (69,4%)*
32,5 ± 18,7 meses*
18 (17,3%)*
60,1 ± 12,8 años*
61,8% varones
(62 H/39 M)*
-
13 en 11 pacientes
(57,8%)
5 (26,3% pacientes)
n=5
4 (80% ingresados)
720 ± 402 cc CH por
paciente
4,8 ± 1,7 g/dl
4 pacientes (80%): 2
cauterizaciones
endoscópicas y 2
embolizaciones
supraselectivas
4 sometidos a diálisis del
anticoagulante
28 en 21 pacientes
(35,5%)*
17 (28,8% pacientes)
n = 17
10 (58,8% ingresados)*
352 ± 304 cc CH por
paciente*
3,1 ± 2,0 g/dl*
6 pacientes (35,2%)* : 4
cauterizaciones
endoscópicas y 3
embolizaciones
supraselectivas
66 en 60 pacientes
(59,8%)
18 (17,3%)*
n = 18
7 (38,3% ingresados)*
150 ± 79 cc CH por
paciente*
2,9 ± 2,1 g/dl*
5 pacientes (27,1%)* : 4
cauterizaciones
endoscópicas y 1
embolización
supraselectiva
0
3
3
3
2
0
0
17 (100%)*
6 (35,2%)*
3 (17,6%)*
11 (64,7%)
2 (11,7%)*
2 (11,7%)*
0 (0%)
0
0
0
8
3
2
0
1,58 ± 0,35 mg/dl
42,5 ± 10,6 ml/min
0,89 ± 0,28 mg/dl*
77,4 ± 18,8 ml/min*
0,77 ± 0,30 mg/dl*
85,2 ± 12,6 ml/min*
74,8 ± 31,4 mg/dl
3,8 ± 2,1 (rango 1-6)
46,1 ± 22,1 mg/dl*
5,4 ± 3,3 (rango 2-8)*
39,0 ± 12,7 mg/dl*
3,0 ± 1,8 (rango 1-5)*
4,1 ± 1,1 (rango 0-5)
0 (0%)
6,2 ± 0,4 (rango 0-7)*
2 (11,7%)*
2,1 ± 1,1 (rango 0-4)*
5 (27,1%)*
1 (20%)
4,9 ± 1,8
5 (29,4%)
5,2 ± 1,6
2,1 ± 1,8*
5,9 ± 1,9 días (4-7)
4,3 ± 1,1 días (3-10)
3,6 ± 2,4 días (2-6)
Taponamientos posteriores
Ingresados
Pacientes con necesidades de
CH
Descenso en la hemoglobina
Otras necesidades
intervencionistas
Tiempos de coagulación
INR de TP ↑x3
INR de TTPA ↑x3
INR de TT ↑x3
HTA mal controlada
Diabetes mellitus
Hepatopatía
Insuficiencia renal
documentada
Creatinina al ingreso
Aclaramiento de creatinina a
las 24 h
Urea al ingreso
Comorbilidad (n.◦
diagnósticos/paciente)
Medicamentos asociados
Historial previo de sangrado
sin ACOa
Epistaxis previas con ACOa
Escala HAS-BLED de riesgo
hemorrágico
Estancia hospitalaria
(0%)
(60%)
(60%)
(60%)
(40%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
(0%)
(44,6%)*
(16,5%)*
(11,1%)*
(0%)
ACO: anticoagulación oral; CH: concentrado de hematíes; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de
tromboplastina parcial activado.
a Bien con dabigatran bien con acenocumarol.
* p < 0,001.
veces la unidad en el 60% de los sujetos ingresados por dabigatrán, y solo en el 17% de los tratados con acenocumarol.
El TP nunca se alteró con dabigatrán y estuvo en niveles de
hipocoagulabilidad terapéutica en todos los atendidos con
AVK.
Aunque la puntuación en la escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED en pacientes bajo TAO con dabigatrán y
acenocumarol fue mayor para los segundos, con diferencias
no estadísticamente significativas, la estancia hospitalaria
media fue un día y medio superior entre los primeros, tanto
por la persistencia de un leve sangrado tras la retirada
del taponamiento que obligó a su observación, como por
el hecho de no disponer de pruebas de coagulación de fácil
acceso que monitorizaran el proceso.
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Epistaxis y dabigatrán
Existiendo un deterioro en el aclaramiento renal de creatinina en estos 5 casos entre 50 y 86 ml/min se optó por
asociar tratamiento mediante diálisis con un flujo de dializado de 700 ml/min, con una duración de 3 h y un flujo
sanguíneo de 200 ml/min. Ello resultó en una eliminación
entre el 45 y 68% de las concentraciones de dabigatrán.
Otras actitudes como la administración de protrombina activada o de concentrado de plaquetas se obviaron, pese a la
impresión de hemorragia en sábana en 2 de ellos, al no existir trombocitopenia en el hemograma ni signos sistémicos
petequiales.
Dentro de la severidad de las pérdidas hemáticas y de
la enfermedad cardiovascular concomitante, cualquier descompensación hemovolémica fue rápidamente solventada y
todos los sujetos fueron finalmente dados de alta. Uno de
los 5 pacientes atendido con dabigatrán fue reanticoagulado
con acenocumarol.
El grupo control de sujetos con epistaxis no anticoagulados durante estos 2 años ascendió a 152 asistencias en 101
individos, con un promedio de 1,52 asistencias en urgencias por paciente. Su edad media fue de 60,1 ± 12,8 años,
siendo el 61,8% de ellos varones. En 66 individuos se aplicaron taponamientos anteriores (65,3%) y solo en 18 se hizo
preciso el taponamiento posterior e ingreso hospitalario (el
17,3%). De ellos 7 precisaron transfusión de concentrado de
hematíes (38,3%) y en 5 fue necesaria la cirugía endoscópica para cauterización o la embolización selectiva (27,1%),
siendo la puntuación del riesgo hemorrágico HAS-BLED de
2,1 ± 1,8 y la estancia hospitalaria de 3,6 ± 2,4 días.
Discusión
En los últimos años se han desarrollado nuevos agentes en
TAO. El inhibidor directo de la trombina dabigatrán etexilato
(Pradaxa® ) y los del factor X activado rivaroxabán (Xarelto® )
y apixabán (Eliquis® ) han venido demostrando un beneficioriesgo favorable en diversas condiciones clínicas en las que
está indicada la hipocoagulabilidad optimizando su efecto
y minimizando secundarismos. Su empleo continuamente se
compara al de AVK, materia de amplia discusión en las respectivas evaluaciones por las agencias reguladoras europeas
para su autorización.
Dabigatrán etexilato ejerce como antitrombina inicialmente aprobada para la prevención del tromboembolismo
venoso en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla en dosis de 220 mg diarios8 , y
posteriormente en sujetos con FA y síndrome coronario
agudo. Se le augura como tratamiento de elección en el tratamiento de la trombosis venosa profunda en los próximos
años9 . En la forma administrada resulta inactivo, pero al presentar absorción intestinal rápida el profármaco se hidroliza
rápido por esterasas en plasma e hígado.
Inhibe la actividad de la trombina libre y unida a fibrina
y de la agregabilidad plaquetar inducida por ellas. En su
tránsito plasmático dabigatrán muestra una baja unión a
proteínas, propiciando una eliminación casi exclusivamente
renal, a la vez que ofrece la posibilidad de retirar la molécula del torrente sanguíneo mediante diálisis. Ello redunda
en que debe asumirse un cuidadoso manejo del paciente con
insuficiencia renal sometido a esta anticoagulación10 y en la
contraindicación a su empleo en individuos con aclaramiento
inferior a 30 ml/min.
351
La epistaxis está contemplada como efecto adverso de
categoría frecuente según la ficha técnica del producto
comercializado en nuestro país, conforme a la escala de
intensidad de reacciones adversas de la clasificación por
órganos y sistemas. Esto es, su incidencia resulta mayor o
igual a uno de cada 100 sujetos tratados, pero inferior a
uno de cada 10. Sin embargo, el primer manual sobre su
manejo clínico a nivel nacional ni siquiera la menciona en
su apartado de secundarismos4 . La base de datos que ofrece
la Food and Drug Administration (FDA) sobre secundarismos por dabigatrán desde 2004 muestra una incidencia del
0,87%, por debajo de la hemorragia gastrointestinal ----la
más frecuentemente documentada (un 3,48%)----, pero más
habitual que la hematuria (0,64%), la hemorragia cerebral intraparenquimatosa (0,57%), la hemoptisis (0,35%), el
hematoma subdural (0,29%) y la gingivorragia (0,27%)11 .
Sin embargo, según esta misma base de datos hasta 1.000
pacientes tratados con dabigatrán fallecieron desde 2004, el
14,8% de ellos con implicación de epistaxis, y en un 15% se
reconoce un riesgo vital serio11 . La dosificación recomendada entre pacientes con FA genera la mayor incidencia
de esta manifestación hemorrágica, un 84% de todas las
indicaciones actuales de dabigatrán, con una progresiva disminución de este dato, coincidiendo con el hecho de la
inclusión de esta TAO en otros desórdenes protrombóticos.
La concomitancia de enfermedades o tratamientos que
aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor
requiere una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa. Evidentemente, dabigatrán solo debe administrarse si el beneficio
supera los riesgos del sangrado. En general, el anticoagulante no requiere monitorización rutinaria de su nivel
de hipocoagulabilidad excepto en sospecha de exposición
excesiva al agente o de presencia de factores de riesgo adicionales. En relación con ello, la determinación del INR para
el TP y tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPA)
ofrece un índice elevado de falsos positivos, no explica bien
la intensidad del efecto antitrombínico y no se ajusta a la
severidad de una hemorragia por dabigatrán o al riesgo de
padecerla. Al respecto solo un artículo de Kim, en 2013,
presenta un caso de coagulopatía durante su uso con elevaciones del INR para TP y TTPA en el contexto de fracaso
renal12 .
De hecho, no existe una determinación específica y estandarizada que oriente sobre el nivel de anticoagulación por
este agente10 . La sensibilidad y especificidad del INR para
el TT ----aun siendo la prueba fisiopatológicamente más
aceptable por valorar la vía común en la cascada de la
coagulación---- no superan el 75%. El tiempo de coagulación
de ecarina (TCE), dentro de las numerosas circunstancias
hemostáticas que lo prolongan, parece correlacionarse bien
con el efecto anticoagulante de dabigatrán13 .
Los medicamentos que pueden incrementar el riesgo
de hemorragia no deben administrarse de forma concomitante con dabigatrán o ser administrados con precaución.
Los agentes fibrinolíticos deberán someterse a controles
mediante TCE y TT, que no excedan en un 1,5 el valor de
su rango de referencia o su INR, respectivamente.
La anamnesis en el paciente con epistaxis en este contexto efectuará especial énfasis en las asociaciones medicamentosas. Los agentes inductores de la glucoproteína-P
(gp-P), como la rifampicina, carbamazepina, fenitoína o
hierba de San Juan (Hypericum perforatum) causan una
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disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, minimizando y anulando su efecto. A la inversa,
dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de
eflujo gp-P. Se espera por ello que el empleo de inhibidores
potentes de la gp-P (tales como amiodarona, verapamilo,
quinidina, ketoconazol, dronedarona y claritromicina) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas del
anticoagulante. El ketoconazol por vía sistémica, la ciclosporina, el itraconazol, el tacrolimus y la dronedarona están
igualmente contraindicados. Esta información viene ampliamente expuesta en la página Web de la Agencia Europea del
Medicamento14 . Las alteraciones dietarias por otro lado apenas influyen en la hipocoagulación obtenida por agentes no
AVK10 .
Dabigatrán etexilato y dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P-450 y no ejercen por
tanto efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P-450
humano. No se prevén pues interacciones medicamentosas
relacionadas con ello.
Es conocido que en eventos quirúrgicos los pacientes con
dabigatrán etexilato tienen mayor riesgo de hemorragia, por
lo que ante estos procedimientos debe discontinuarse el
tratamiento temporalmente sin poder justificarse una monitorización anticoagulante.
Además, el aclaramiento con dabigatrán en pacientes con
insuficiencia renal puede alargarse. El fracaso agudo obliga
a suspender el tratamiento.
De esta forma, en sujetos con un aclaramiento de creatinina superior a 80 ml/min dabigatrán muestra una vida
media de 13 h, por lo que se debería recomendar la retirada
de esta TAO 24 h antes de un procedimiento quirúrgico15 .
Cuando este aclaramiento oscila entre 50 y 80 ml/min la
vida media se prolonga a 15 h y se recomienda su suspensión
hasta 48 h de la intervención. En aclaramientos inferiores a
50 ml/min la vida media varía entre 18 y 24 h, por lo que
debería retirarse durante más de 72 h tras la intervención16 .
La cantidad de fármaco eliminado mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo hasta un máximo de 300 ml/min.
La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó con las
concentraciones plasmáticas decrecientes. En ese tiempo
algunos autores proponen el mantenimiento con HBPM en
los 4 días postoperatorios9 , aunque la introducción de la
TAO debería efectuarse al día siguiente de la intervención,
lo cual en opinión de otras publicaciones no justifica la concomitancia de ambas terapias anticoagulantes15---17 .
La incidencia de sangrados mayores con dabigatrán a
220 mg al día es de un 1,8%, pero del 13,8% para cualquier
manifestación hemorrágica. Los estudios RE-NOVATE y REMODEL consideran la reacción adversa de sangrado mayor
como aquella que cumple alguna de las siguientes 7 características: sangrado mortal, o clínicamente sintomático por
encima de lo esperado y asociado a un descenso en la hemoglobina superior a 2 g/dl, o que precisa transfusión de 2 o
más unidades de concentrado de hematíes por encima de
lo esperado, o sangrado retroperitoneal (con confirmación
ecográfica o mediante TC), intracraneal (con confirmación
mediante TC o RM), intraocular o intraespinal sintomático,
o que precisa el cese del tratamiento y/o actitud quirúrgica.
Los 5 casos que precisaron ingreso por epistaxis con dabigatrán etexilato verificaban 4 de los 7 criterios de la definición
de sangrado mayor. Hasta en 10 casos en nuestro estudio
se cumplían 4 de estos requisitos entre anticoagulados con
F.J. García Callejo et al
dabigatrán ----el 6,1%---- frente a los 39 que los verificaban con
acenocumarol ----el 4,27% del total de este grupo----.
Con un intervalo de confianza del 95%, el cociente de riesgos de sangrado mayor para dabigatrán a 110 mg y 150 mg
2 veces al día frente a AVK, en cualquier función renal controlable, fue inferior de forma no significativa para la TAO
antitrombínica. Para aclaramientos normales, superiores a
80 ml/min, fue de 0,59% para 110 mg 2 veces al día y de
0,84% para 150 mg 2 veces al día. Para aclaramientos entre
50 y 80 ml/min fue de 0,76 y 0,89%, respectivamente. Para
aclaramientos entre 30 y 50 ml/min, de alto riesgo aunque no contraindicados de forma absoluta, fue de 1,00 y
0,94%, respectivamente, sin diferencias con acenocumarol.
Existe de hecho una aceptación general de que el riesgo
hemorrágico de las nuevas AVK resulta muy inferior al de las
cumarinas18,19 .
La agudización de insuficiencias renales larvadas, en
especial en sujetos añosos donde una pérdida hemática
moderada condiciona redistribución de la volemia y la hipoperfusión renal consecuente, son subsidirias de un fracaso
prerrenal con rápida reducción del aclaramiento, que debe
ser rápidamente monitorizado por el facultativo que atiende
una epistaxis por dabigatrán mal controlada.
Sin embargo, en la población de pacientes estudiada en
los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante,
hipertensión (51%), diabetes (9%) y enfermedad arterial
coronaria (9%); el 20% tenía antecedentes de insuficiencia
venosa, pero ninguna de estas enfermedades influyó en los
efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las
tasas de sangrado.
No existiendo ningún antídoto específico sobre dabigatrán puede considerarse en la epistaxis refractaria el uso de
concentrados del complejo de protrombina activado
(FEIBA), factor vii recombinante, plasma fresco congelado
o incluso concentrados de los factores de la coagulación
ii, ix y x. Existe cierta evidencia experimental que apoya
el papel de estos medicamentos en revertir su efecto
anticoagulante20,21 , pero los datos de su utilidad en términos clínicos o fisiopatológicos y también sobre el posible
riesgo clínico de enfermedad tromboembólica de rebote son
muy limitados y poco optimistas22 . En ellos las pruebas de
coagulación resultan poco fiables tras las técnicas de reversión sugeridas, como resultó en nuestros pacientes, si bien
nosotros usamos Octaplex® y no FEIBA.
Ante trombocitopenias o sospecha de desórdenes en la
agregabilidad plaquetar deben valorarse la administración
de concentrados de plaquetas.
Es por ello que los episodios agresivos de hemorragia por
dabigatrán son comúnmente documentados, habida cuenta
de la presunta optimización del balance riesgo-beneficio
sobre las AVK. La mayoría de ellas adoptan actitudes físicas de taponamiento ante pérdidas hemáticas externas23 o
compresión quirúrgica en sus formas internas21 .
Así pues, el hecho de no ser medida resolutiva la adaptación de un taponamiento posterior frente a epistaxis en
anticoagulados con dabigatrán una vez este ha sido retirado durante más de 24 h, obliga a combinar actitudes
terapéuticas médico-quirúrgicas que difieren de otras más
conocidas con acenocumarol. El deterioro en la función
renal como mecanismo fisiopatológico que eleva el tiempo
presencial de dabigatrán activo en suero condiciona la
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Epistaxis y dabigatrán
plausibilidad del dializado del agente en episodios incoercibles de epistaxis24 .
No deja de llamar la atención la poca documentación
encontrada sobre actuaciones en pacientes anticoagulados con dabigatrán y epistaxis. Nuestra experiencia con 19
pacientes atendidos en el servicio de urgencias y 5 de ellos
ingresados desde su inclusión en el SNS enriquece la concienciación sobre el potencial secundarismo que sobre el
especialista genera. Consecuentemente, no se ofrecen guías
de actuación específicas en su manejo, motivo de preocupación entre otros grupos que atienden complicaciones
hemorrágicas25---27 .
Se trata de un agente de reciente introducción en nuestro país, con un mecanismo anticoagulante que impide una
rápida y correcta monitorización, y para el cual no se le
conoce todavía antídoto eficaz. Como resultado de todo
ello encontramos datos epidemiológicos que obligan a ser
prudentes. Nuestros casos atendidos en ingreso hospitalario
llevaban pautas de TAO de reciente instauración, y los procedimientos médico-quirúrgicos superan el ámbito al que
facultativo está acostumbrado. En la epistaxis el otorrinolaringólogo no se encuentra en condiciones de asegurar el
efecto del fármaco ni de mantener su intervalo terapéutico eficaz. La tensión arterial no resulta como un factor de
sesgo en los resultados hallados, habida cuenta del mismo
porcentaje de casos ingresados por cualquiera de los 2 anticoagulantes, aunque existieran de forma estadísticamente
significativa más anticoagulados hipertensos ingresados que
sujetos del grupo control no expuestos a TAO. Coincidimos
con algunos autores al reclamar la necesidad de un sistema
de monitorización analítica del producto28,29 .
Sin embargo, solo hemos detectado 3 publicaciones que
mencionan especialmente la epistaxis como circunstancia hemorrágica seria12,30,31 . La evolución en ambos casos
resultó ominosa, y aunque se recomienda un estricto control de la función renal, su estabilización no es rápida. Por
encima de cualquier comorbilidad llama la atención que
solo uno de los 8 pacientes documentados era menor de
70 años, lo cual condiciona una sospecha razonable no
demostrada de que fracasos renales subclínicos se hacen
patentes ante una pérdida hemática súbita en individuos
añosos. Los hemoderivados y la administración de factores
de coagulación no condicionaron la base del tratamiento tras
los taponamientos nasales, y ligaduras o caustias endoscópicas y embolizaciones arteriales no rentaron el beneficio
esperado. La optimización en el tratamiento se obtuvo en
función de un rápido contacto con la unidad de diálisis,
ya que en ausencia de la eficacia habitual del taponamiento y maniobras invasivas el aspecto fisiopatológico del
mecanismo de actuación del anticoagulante cobró un papel
fundamental en la reversión de la epistaxis, actitud que
probablemente evitó desenlaces fatales.
Conflicto de intereses
353
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
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16.
17.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
18.
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