Anticoagulants orals

Curs de Formació
Continuada en
Digestologia
2014-2015
Sessió:
Hemorràgia digestiva en el pacient anticoagulat.
Impacte dels nous anticoagulants
Anticoagulants orals:
Avantatges i inconvenients
dels clàssics i els nous.
J.C. Reverter
Hospital Clínic Barcelona.
JC Reverter.
Conflictes d’interessos.
Conferències, cursos, assajos clínics.
Bayer
Boehringer Ingelheim
Bristol – Myers Squibb
Daiichi
Leo
Pfizer
Rovi
Sanofi
Evolució de la teràpia anticoagulant
Anti-IIa
Parenterals
HBPM
HNF
Orals
ACO
NACOs
Estandarització
INR
En
teràpia
1,2%
Anticoagulant òptim
1. Administració oral.
2. Inici d’acció ràpid.
3. Finalització d’acció ràpida.
4. Finestra terapèutica amplia entre dosi ineficaç i dosi tòxica.
5. Efecte terapèutic predicible amb dosi fixa o ajustada al pes.
6. Absència d’interaccions amb aliments o d’altres fàrmacs.
7. Monitorització innecessària.
8. Possibilitat de medir el seu efecte, si escau.
9. Farmacocinètica ben definida a la insuficiència renal o hepàtica.
10. Fàcilment reversible.
11. Cost-efectiu.
Ageno W. Korean J Hematol. 2010; 45: 8-13
Nuevos anticoagulantes:
Factores positivos clínicos
Eficacia
Seguridad
No necesidad de monitorización
Pocas interacciones farmacológicas
Ampliación de pacientes potenciales
Suspensiones programadas del fármaco
Rapidez de inicio de su acción
Nuevos anticoagulantes:
Factores negativos clínicos
Eficacia y seguridad en la “vida real”
Reversibilidad / no antídoto
Adherencia al tratamiento
Desconexión con clínicas de anticoagulación
Trivialización del fármaco y de la anticoagulación
Errores de medicación
IAM y sangrado digestivo
Efectos adversos no conocidos o a largo plazo
Farmacocinética
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Gong I. Can J Cardiol 2013; 29: S24-S33
Monitorització / Medició
Monitorización: IDC
• Diana terapéutica única: IIa, Xa
• Farmacocinética predecible
• Farmacodinamia predecible
• Ventana terapéutica amplia
• Vida media corta
• Inicio acción rápida
• Dosis fija únicamente
• No interferencia con alimentos
• Pocas interferencias con medicamentos
No precisan
monitorización
rutinaria
Trombosis
Valorar el efecto anticoagulante
Seguridad para una posible trombolisis
Sangrado
Valorar asociación al anticoagulante
Acumulación del fármaco. Sobredosis
Traumatismo grave /
Intervención quirúrgica
Asegurar una hemostasia suficiente
Edad avanzada
Riesgo de acumulación del fármaco
Insuficiencia renal
Riesgo de acumulación del fármaco
Insuficiencia hepática
Incremento del riesgo hemorrágico
Pesos extremos
Datos clínicos escasos
Población pediátrica
No incluidos en ensayos clínicos
Interacciones medicamentosas
Posible incremento o disminución del
efecto del fármaco
Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en in intervalo
terapéutico
NO
Medición del efecto del NAO para valorar que pacientes están
infra o sobre anticoagulados con el fin de tomar decisiones
terapéuticas en determinadas situaciones.
SÍ
Medición del efecto
anticoagulante
- Pruebas básicas hemostasia
- Disponibles en todos los laboratorios
- Sencillas, rápidas
- Coste asequible
IDC. Efecto sobre las pruebas de rutina
anti-IIa
anti-Xa
Apixabán. Tiempo de protrombina
Douxfils J. Thromb Haemost 2013
16
Utilidad de tests de hemostasia en la
monitorización de anticoagulantes orales
inhibidores directos
Interaccions
Mecanismos de interacción
Farmacocinética
Absorción
Farmacodinámica
Diana(s) terapéutica (s)
Señal
Respuesta
Metabolismo
Transporte
Regulación
Concentración del fármaco
Metabolitos circulantes
Dianas farmacológicas
secundarias
Eliminación
Dianas tisulares no-específicas
Protocol per al control dels
anticoagulants orals
antagonistes de la vitamina K
http://www.gencat.cat/salut/depsalut/pdf/prottao.pdf
Principales fármacos que interaccionan con AVK (en negrita interacciones más intensas)
AAS
Alopurinol
Amiodarona
Cefamandol
Cefmetazol
Cimetidina
Claritromicina
Clindamicina
Clorpromacina
Cotrimoxazol
Danazol
Dipirona
Disulfiram
Estatinas
Fibratos
Imidazoles
Indometacina
Isoniacida
Ketorolaco
Macrólidos
Metamizol
Naproxeno
Litio
Omeprazol
Piroxicam
Propafenona
Quinolonas
Ranitidina
SSRIs
Sulfamidas
Sulfinpirazona
Sulfonilureas
Tamoxifeno
Tetraciclinas
Tiroxina
Aminoglutetimida
Anticoncepivos hormonales
Barbitúricos
Carbamacepina
Ciclosporina A
Clortalidona
Colestiramina
Espironolactona
Fenitoína
Griseofulvina
Rifampicina
Ritonavir
Sucralfato
Vitamina K
Interacciones farmacológicas
Pengo V. Thromb Haemost 2011; 106: 868–876
Interaccions i ACO
ANTAGONISTES DE LA VITAMINA K CUMARÍNICS
414
• Warfarina
• Acenocumarol
INHIBIDOR DIRECTE DEL FACTOR IIa (TROMBINA)
• Dabigatran
65
INHIBIDORS DIRECTES DEL FACTOR Xa
• Rivaroxaban
71
• Apixaban
NACOs con doble antiagregación.
Ensayos clínicos aleatorizados.
RE-DEEM
ATLAS ACS-TIMI 46
ATLAS ACS 2-TIMI 51
APPRAISE
APPRAISE-2
Dabigatrán
Rivaroxabán
Rivaroxabán
Apixabán
Apixabán
The data that are available consistently demonstrate a trend toward increased
major and clinically relevant nonmajor bleeding.
Limit the use of dual antiplatelet agents with concurrent antithrombotics in
patients who are at the highest risk for thromboembolic events and ensure that
these patients are instructed to report any signs and symptoms of bleeding or
recurrent thrombosis
Tsu LV. Ann Pharmacother 2013
Antídot
Antidoto de dabigatrán (aDabi-Fab)
Humanized mice monoclonal against dabidatran. The antidote has an affinity for
dabigatran that is ~350 times stronger than its affinity for thrombin. The antidote does
not bind known thrombin substrates and has no activity in coagulation tests or platelet
aggregation.
Schiele F. Blood 2013
Antidoto de anti-Xa (r-Antidote, PRT064445)
A recombinant protein catalytically inactive and lacking the membrane-binding gcarboxyglutamic acid domain of native fXa but retaining the ability of native fXa to bind
direct fXa inhibitors as well as low molecular weight heparin–activated antithrombin.
Lu G. Nat Med 2013; 19: 446-451.
Reversión de NACOs. Opciones
Thrombosis and Hemostasis Summit of North America
Kaatz S..Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-145.
Reversión de NACOs. Conclusiones
Todavía no hay disponibles antídotos específicos.
El dabigatrán puede eliminarse por hemodiálisis.
El hemoderivado de elección para los anti-Xa son los CCP.
Para dabigatrán podría emplearse aCCP o CCP.
El PFC solo tiene indicación para la coagulopatía dilucional asociada.
La corrección de los parámetros de laboratorio no parece predecir el
volumen de sangrado.
Eficàcia y seguretat
RE-LY: Eficacia y seguridad
Primary Outcome:
Stroke or Systemic
Embolism
Major bleeding
Connolly SJ. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151
ROCKET-AF:
Eficacia y seguridad
Patel MR. N Engl J Med 2011
ARISTOTLE: Eficacia y seguridad
Granger CB. N Engl J Med 2011;365:981-92
A 7% improvement in TTR would lead to a
reduction of 1 major hemorrhage per 100 patientyears,
and a 12% improvement in TTR would lead to a
reduction of 1 thromboembolic event per 100
patient-years.
Dentali F. Circulation 2012; 126: 2381
Eficàcia y seguretat
Ruff CT. Lancet 2014; 383: 995
Riesgo hemorrágico de los AODs
Adam SS, et al.
Ann Intern Med 2012 Dec
4;157(11):796-807.
Holster IL, et al.
Gastroenterology. 2013
Jul;145(1):105-112.e15.
Adherencia
“Los medicamentos no funcionan
en aquellos pacientes que no los toman”
C. Everett Koop
Adherencia
Abandono tras prescripción y antes de inicio
Evans CD. Am J
Hypertens 20111
in press.
Adherencia del 94% en el primer año, del 65% en el segundo y del
34% durante el tercer año.
Discontinuación del fármaco
% Discontinuación
RELY:
110 mg of dabigatran
150 mg of dabigatran
Warfarin
1 year
14.5%
15.5%
10.2%
2 years
20.7%,
21.2%,
16.6%
ARISTOTLE:
Apixaban
Warfarin
Total
21.7%
23.7%
Conolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51
Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92
Resultats vida real
Farmacovigilancia de dabigatrán. Conclusiones generales
del de la Agencia Europea del Medicamento
The Committee found that the frequency of occurrence of fatal bleedings with Pradaxa seen in postmarketing data was significantly lower than what was observed in the clinical trials that supported the
authorisation of the medicine
Revisión del acumulado de todos los informes de hemorragias:
“los índices de notificación de casos espontaneos
son inferiores a los esperados teniendo en cuenta
el estudio RE-LY”
(hay que considerar infra-notificación)
25/05/2012
European Medicines Agency updates patient and prescriber information for
Pradaxa
Data confirm positive benefit-risk balance of anticoagulant medicine
Arguments emocionals
Anticoagulants cumarínics
Primer un verí
Desprès, un medicament
“Els anticoagulants cumarinics
són, juntament amb els
antibiòtics, els medicaments que
han donat més beneficis per la
salut pública al segle XX.”
O.M.S.
Warfarina
Ácido acetil salicílico