OXIDACIÓN ESTEREOSELECTIVA FUENTES DE MOLECULAS

Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologías químicas en el descubrimiento
de nuevos fármacos
OXIDACIÓN ESTEREOSELECTIVA
Juan José Vaquero
1
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Fermentación
Fermentación
QUIRALES
CEP
AQUIRALES
Síntesis
Síntesis
asimétrica
asimétrica
Aislamiento de
de
Aislamiento
fuentes naturales
naturales
fuentes
Semisíntesis
Semisíntesis
2
1
OXIDACION
DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
En química inorgánica se asocia el proceso de oxido-reducción a pérdida y ganancia de
electrones
En química orgánica la definición de oxidación no aparece tan claramente definida y se asocia a:
1.
Pérdida de hidrógenos
2.
Pérdida de hidrógeno y ganancia de oxígeno
3
OXIDACION
DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
3. Modificación del número de oxidación
Emplear el aumento del numero de oxidación puede conllevar situaciones complicadas de encuadrar.
Por ejemplo comparando metano, etano y propano el número de oxidación del C sería:
CH3 (-4)
CH3CH3 (-2.67)
CH3CH2CH3 (-2.5)
Para poder entendernos en términos de oxido-reducción la forma práctica que se emplea en química
orgánica es establecer un “ranking” de grupos funcionales organizados de acuerdo con el estado de
oxidación del carbono
Número oxidación (aprox.):
-4
H
H
-2
0
+2
R
H
O
R
H
C OH
O
HO
O
R
Cl
C O
Cl
R
O
C Cl
C Cl
H2N
Cl
C Cl
Cl
Cl
C Cl
C NH2
Cl
HO
OXIDACIÓN
+4
OH
4
REDUCCIÓN
2
OXIDACION
DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
3. Modificación del número de oxidación
5
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
TIPOS DE OXIDACIONES
H
1. Formación de enlaces C-O
OH
Ox
Procesos radicalicos: Escasos precedentes en estereoselectividad para H
no activados. Hidroxilación asimétrica para enlaces C-H activados
Procesos enzimaticos: Altamente estereoselectivos
2. Epoxidación
R
1
R
R
1
R
O
•Proceso de gran interes sintetico
•Importantes aplicaciones en sintesis asimetrica
•Epoxidacion asimetrica de Sharpless una de las
reacciones mas importante en los ultimos 25 años
3. Dihidroxilacion de olefinas
R
1
R
1
R
R
HO
1
R
R
OH
1
R
R
Proceso de gran interés sintético
Aplicaciones en sintesis asimetrica
O
4. Oxidación de heteroátomos
R
1
S
R
_
+
1 S
R 6 R
Sulfoxidos quirales utiles en sintesis asimetrica
3
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicos
O
O
R
Base
1
X
1
R
OM
1
R
R
R
O
HO
OH
1
R
R
HO+
R
Hidroxilación de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
7
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicos
Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
8
4
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicos
Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
9
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicos
Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
10
5
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicos
Hidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
Micotoxins
Echinosporine
Breinolide
11
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación
1. Peracidos
2. Dioxirano
(Me2CO + KHSO5 (Oxono)
Me2CO2 + KHSO4)
Danishefsky et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6661
12
6
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación
3. Tetrahidrotiopiran-4-ona (cat) + Oxono
Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M. K. Org. Synth. Vol. 78, 225
13
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
4. Epoxidación de alquenoles catalizada por vanadio
Sharpless, K. B.; Verhoeven, T. R. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63)
Epoxidación estereoselectiva: antecedentes
CO2H
En 1965 HENBEST publica el primer intento de epoxidacion
asimetrica empleando un peracido quiral (Chem. Soc., 1965, 83)
CO3H
Con este peracido (percanforico) se obtuvieron ee del 4%.
En 1977 Pirkle publica que el peracido empleado por Henbest estaba
impurificado (JOC, 2080). Despues de purificarlo el exceso enantiomerico
se elevo hasta un 14%
Otros peracidos quirales empleados entre 1968-1978 han conducido
a excesos enantiomericos inferiores al 60%
14
7
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación estereoselectiva: antecedentes
En 1980 WYNBERG emplea por vez primera un catalizador quiral
consiguiendo una epoxidacion asimétrica con un 45 % de ee
J. Org. Chem., 1980, 2448
O
O
Ph
Ph
CAT*
O
H2O2
Ph
Ph
O
O
CAT* = Cloruro de N-bencilquininio
Entre 1977-1980 SHARPLESS describe las pimeras epoxidaciones
estereoselectivas empleando hidroperoxidos y complejos de Mo y V
conteniendo ligandos quirales
Me
Ph
Me
Et
N O
Me
Me
Me
O
O
Me
N
Mo
O O
Me
Me
Me
O
O
V
O
O
Me
Me
15
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Sharpless
Premio Nobel 2001
T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980.
16
8
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Sharpless: selectividad facial
3
R
E
O
2
O
R
RO
RO
E
O
E
O
O
O
O
OR
O
O
Ti
Ti
H
RO
1
O
O
R
H
O
Ti
O
t-Bu
H
RO
Modelo de Sharpless
O
O
Me
H
1
Me
Me
R
Modelo de Corey
T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980.
17
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Sharpless: características
•SENCILLEZ, el proceso emplea reactivos comerciales y baratos
•FIABILIDAD, funciona bien con todo tipo de alcoholes alílicos
•PUREZA OPTICA, los ee conseguidos son en la mayoría de los casos superiores al 95%
•ESTEREOQUIMICA PREDECIBLE, se puede predecir en la mayoría de los casos de forma
absolutamente fiable la estereoquímica del epóxido resultante
•QUIRALIDAD PREEXISTENTE, en alcoholes alílicos con centros estereogénicos preexistentes
la preferencia facial del catalizador quiral es lo suficientemente fuerte como para contrarrestar
la preferencia facial inherente al sustrato
•VERSATILIDAD, se puede acceder a una gran variedad de compuestos enantiómericamente puros
empleando esta metodología combinada con la química de epóxidos.
18
9
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones
1. Apertura inter- e intramolecular del epóxido
Nu
3
R
OH
OH
Nu
Nu
OH
R
1
2
O
Nu
OH
R
OH
La regioselectividad del proceso de apertura de epoxidos esta gobernada por
factores estericos y electronicos tanto a nivel de sustrato como de nucleofilo
Nu
Nu
R
R
OH
O
R
Nu
R
O
HO
O
O
O
O
Nu
R
Nu
R
O
O
OH
O
19
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones
2. Transposición de Payne
O
OH
HO
O
OH
R
R
R
Nu
Nu
OH
La transposición tiene lugar en medio alcalino en el que son incompatibles algunos nucleófilos
(p.e. hidruros, organometálicos, etc). Para evitar estos inconvenientes Sharpless ha desarrollado
una metodología alternativa de obtención de epóxidos terminales
O
R
HO
OH
O
OH
Nu
R
R
S
OH
HO
R
OH
O
R
Me
S+
OH
20
10
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación a simétrica de Sharpless
21
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación a simétrica de Sharpless
1
OR
OH
R
1
OR
I
I: Conversión aldehido en alcohol alílico
R-CHO
R-CH=CH-CH2OH
etc
I
II
1
OR
III: Apertura del epçoxido con el tiolatao
en las condiciones de Payne
IV: Oxidación de Pummerer seguida de
hidrolisis
CHO
R
II: Epoxidación de Sharpless
1
OR
O
OH
R
IV
1
OR
SPh
R
III
1
OR
22
11
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación a simétrica de Sharpless
OH
HO
CHO
CHO
OH
HO
O
HO
O
HO
CHO
HO
HO
OR
HO
OH
HO
OH
CHO
OH
OH
HO
CHO
HO
OH
HO
HO
OH
HO
OH
23
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Sharpless
Total Synthesis of the Microtubule Stabilizing Antitumor Agent Laulimalide and Some Nonnatural
Analogues: The Power of Sharpless’ Asymmetric Epoxidation
Anjum Ahmed, E. Kate Hoegenauer, Valentin S. Enev, Martin Hanbauer, Hanspeter Kaehlig,
Elisabeth hler, and Johann Mulzer* J. Org. Chem. 2003, 68, 3026-3042
24
12
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación a simétrica de Sharpless
25
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Jacobsen
Catalizador de Jacobsen
• Selectividad gobernada por interaciones no enlazantes .
• Las olefinas terminales son sustratos poco adecuados
• Olefinas cis-disustituidas conjugadas se epoxidan con gran enantioselectividad
• Olefinas trans-disustituidas reaccionan más lentamente y con menos
enantioselectividad
McCormick; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5457)
26
13
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Jacobsen
Jacobsen, E. N.; Zhang, W.; Muci, A. R.; Ecker, J. R.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 1991,
113, 7063-7064.
Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 4378-4380.
27
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Jacobsen
Brandes, B. D.; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5123-5126.
28
14
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación
OsO4 (estequiométrica)
1. OsO4/Py 2.NaHSO3
OsO4 (catalítica)
29
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
diastereoselectividad con alcoholes alílicos y éteres
Kishi, Y. Tetrahedron 1984, 40, 2247)
30
15
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
inducción asimétrica
Oppolzer, W.; Barras, J.-P. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1666
Cis-dihidroxilación:
hidroxilación asimétrica
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9243
31
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
dihidroxilación asimétrica de Sharpless
32
16
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
dihidroxilación asimétrica de Sharpless
33
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
dihidroxilación asimétrica de Sharpless
Sharpless et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 4585; 1992, 57, 2768;1993, 58, 3785;
34
17
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
dihidroxilación asimétrica de Sharpless (escalado)
Gonzalez, J.; Aurigemma, C.; Truesdale, L. Organic Syntheses, Vol. 79, pp. 93-103
35
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación:
dihidroxilación asimétrica de Sharpless
Development of Jacobsen Asymmetric Epoxidation and Sharpless Asymmetric Dihydroxylation Methods for the
Large-Scale Preparation of a Chiral Dihydrobenzofuran Epoxide
J. Siva Prasad, Truc Vu, Michael J. Totleben, Gerard A. Crispino, David J. Kacsur, Shankar Swaminathan,
John E. Thornton, Alan Fritz, and Ambarish K. Singh
Org. Process Res. Dev.; 2003; 7(6) pp 821 - 827
36
18
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Aminohidroxilación:
Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless
La amino hidroxilación asimétrica de Sharpless se reconoce como el método directo más eficiente para la
preparación de aminoalcoholes enentiomericamete puros a partir de alquenos ation (AA) usindo cantidades
catalíticas de osmio, ligandos quirales y una fuente de nitrógeno como sulfonamidas, amidas,carbamatos y
aminoheterocycles.
(a)
Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1996, 35, 451-454.
(b)
(b) Kolb, H. C.; Sharpless, K. B. Asymmetric Aminohydroxylation. In Transition Metals for Organic Synthesis:
Building Blocks and Fine Chemicals; Beller, M., Bolm, C., Eds.; Wiley- VCH: Weinheim, 1998; Vol. 2, pp 243-260.
(c)
"Recent Advances in Asymmetric Dihydroxylation and Aminohydroxylation" Bolm, C.; Hildebrand, J. P.; Muniz, K. In
37
Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH, 2000, pp 398-428.
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless. Mecanismo
38
19
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Aminohidroxilación:
Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless
O'Brien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326)
39
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Aminohidroxilación:
Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless
Síntesis multigramo de la cadena lateral del Taxol
Bruncko, M.; Schlingloff, G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1483)
40
20
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1.
H. C. Brown (Purdue University) recibió el
Premio Nobel en Química en 1979
(compartido con G. Wittig) por el
descubrimiento y desarrollo de la reacción
de hidroboración. También introdujo el
borohidruro sodico como reductor y otros
muchos reactivos de boro y alumnio
usados en síntesis organica..
Herbert C. Brown
1912-2004
Georg Wittig
1897-1987
41
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
-reversible
-adición sin
-el boro se une al C menos sustituido
Monoalquil y dialquilboranos
42
21
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Efectos estéricos
Efectos electrónicos
43
Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851.
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1.
H. C. Brown (Purdue University) recibió el
Premio Nobel en Química en 1979
(compartido con G. Wittig) por el
descubrimiento y desarrollo de la reacción
de hidroboración. También introdujo el
borohidruro sodico como reductor y otros
muchos reactivos de boro y alumnio
usados en síntesis organica..
Herbert C. Brown
1912-2004
Georg Wittig
1897-1987
44
22
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
-reversible
-adición sin
-el boro se une al C menos sustituido
Monoalquil y dialquilboranos
45
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Efectos estéricos
Efectos electrónicos
46
Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851.
23
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
R
R
R
H
B
H
R
H
R
R
B
H
BR2
R
CH3
H
CH3
R
BR2
H
Enantiomeros
R
S
R
Se forma una
mezcla racémica
CH3
H
OH
OH
CH3
R
H
47
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
R*
R
R
H
R
B
H
R
H
B
H
R*
R*
BR
R
BR
X
CH3
H
CH3
R
H
R*
Diastereoisomeros
R
S
CH3
H
OH
Puede no formarse
una mezcla racémica
R
OH
CH3
R
H
48
24
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
R*
R
R
H
R
B
H
R
H
B
H
R*
X
R*
BR
R
CH3
H
CH3
R
BR
H
R*
R
S
CH3
H
OH
Puede formarse un
sólo enantiomero
R
OH
CH3
R
H
49
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Boranos quirales
Brown Tetrahedron 1981, 37, 3547; J. Org. Chem. 1981, 46, 2988; 1982, 47, 5065.
50
25
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
51
26