Estereoquímica.

Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 5.
Estereoquímica.
5.1.
Selectividad
5.1.1. Reacciones estereoespecíficas.
5.1.2. Reacciones estereoselectivas.
5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.
Como se observo en el capitulo 2, la reacción entre benzaldehído con el
ion CN- generaría un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin
embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo
presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de
esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habíamos
presupuestado.
O
HO
H
H
H
OH
CN
+ CN
CN
+
(R)
(S)
Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de
ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de
estereoisómeros donde un 50% del total producido será para el isómero R y el
otro 50% para el isómero S, generando lo que se conoce como una mezcla
racémica (representada por el signo ±), incapaz de desviar el plano de luz
polarizada, es decir, sin actividad óptica.
Los estereoisómeros son compuestos que presentan la misma secuencia
de átomos, pero con orientación espacial diferente, por ejemplo dos moléculas que
se diferencian por la configuración del doble enlace Z/E.
Como el isómero R es la imagen especular del isómero S se dice que son
un par de enantioméros, los cuales son muy difíciles de resolver (separar), ya
que generalmente presentan iguales propiedades físicas y químicas (puntos de
ebullición, solubilidad, puntos de fusión, densidad etc.) mas no biológicas. Una vez
separados el par de enantioméros, cada uno de ellos desviara el plano de luz
polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al
enantiómero que rota la luz polarizada a la derecha (rotación positiva) como el (+)enantiómero (o el enantiómero dextrorotatorio) y el enantiómero que rota la luz
polarizada a la izquierda (rotación negativa) como el (-)-enantiómero (o
levorotatorio).
La dirección de rotación de la luz polarizada no depende si la configuración
es R o S, por lo tanto un compuesto de configuración R puede rotar a la derecha
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mientras que otro compuesto con igual configuración lo puede hacer hacia la
izquierda, por supuesto, su enantiómero lo hará en sentido contrario.
Este tipo de descripción fue muy empleada antes de la aparición de la
cristalografía de rayos–x debido a que los químicos aun no conocían la actual
configuración de las moléculas y solo podían distinguir el par de enantioméros por
su signo de rotación específica.
Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2fenilpropanal.
Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoisómeros, pero
en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que
se conocen como diasteroisómeros o diasteroméros (estereoisómeros que no
son enantioméros), los cuales presentan propiedades físicas, químicas y
biológicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente más fáciles de
separar, usualmente por cromatografía. Para determinar si un par de compuestos
son enantioméros o diasteromeros se suele asignar las respectivas
configuraciones, en donde los enantioméros presentan configuraciones opuestas
mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas)
tengan la misma configuración, por ejemplo, el compuesto cuya configuración es
(2R,3R,6R) su enantiómero será el compuesto que tenga la configuración
(2S,3S,6S) y será diasteroméro de los compuestos cuyas configuraciones sean,
por ejemplo la (2S,3R,6R) o la (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y así sucesivamente.
Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es
que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuración del
carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia
para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion “prefiera” atacar el
carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
diasteroméro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo.
Configuración absoluta y relativa.
La rxn del (R)-2-fenilpropanal con el CN- genera un par de diasteroméros,
como lo vimos en el ejemplo anterior, Ahora supongamos que el químico necesita
solo uno de ellos, el “activo” por lo que efectúa una cromatografía de columna en
donde logra separarlos. El compuesto (2R, 3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo se
representa de la siguiente manera:
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Este dibujo muestra la estereoquímica relativa de la molécula con
respecto a cualquiera de sus diasteroméros (2S, 3R) ó al (2R, 3S) y la
información que ofrece solo nos dice cómo los centros estereogénicos dentro de
una molécula se relacionan entre sí. Sin embargo si se compara con respecto a su
enantiómero (2S, 3S), estaremos hablando de estereoquímica absoluta, ya que
por cada diasteromero solo existe un enantiómero.
Determinar a simple vista cual diasteromero se obtendrá de manera
mayoritaria resulta difícil, por lo que se emplea el método de Felkin-anh que se
aplica a carbonilos quirales, en este caso se efectúa una proyección de Newman,
en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a
éste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en
este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3
como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la
configuración del carbono quiral.
Una vez establecida la proyección de Newman se gira el carbono adyacente
al carbonilo 60o y se dibuja la molécula resultante y se repite el procedimiento
hasta obtener los seis confórmeros posibles.
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Se puede observar a partir de los 6 confórmeros que solo dos de ellos
(encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energía, dado
que contienen el grupo más voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del
carbonilo (perpendicular), y por lo tanto serán los que participaran de la reacción
química.
Cuando un nucleófilo ataca un carbonilo, lo hace en un ángulo de 107o
conocido como Bürgui-Dunitz y fue determinado mediante cálculos
computacionales.
De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la más favorable es
la que se señala con la flecha roja, debido a que el nucleófilo (CN-) pasa cerca del
átomo más pequeño (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a
30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el
nucleófilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera
tal, que la cadena mas larga de átomos de carbono quede en el plano y los otros
grupos entren o salgan del mismo según su configuración.
Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con
la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona.
Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación
preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig (capitulo
8) son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:
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Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones
de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de control
cinético:
La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados
de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo
se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es
energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación
de una interacción orbitálica secundaria.
Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la
interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de
transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma
mayoritariamente el producto endo.
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Queda claro en la reacción de Diels-Alder, que el mecanismo de una
reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías alternativas aunque una de ellas
está claramente favorecida.
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de
bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O-bencilado. La reacción
proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros.
Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es
diastereoselectivo.
La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante el
modelo de Felkin-Anh, pero en términos generales es claro que el Grignard
atacara al aldehído por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
compuesto sin.
Ahora quiero mostrarles la representación tridimensional de la molécula:
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Esta imagen nos muestra que realmente quien está ejerciendo el
impedimento estérico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura
bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dará por la cara interna del
aldehído, generando el producto de adición sin:
Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se
habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede
llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica.
Es posible favorecer la estereoquímica del producto con una apropiada
selección del reactivo, como en el siguiente ejemplo, en donde se da una reacción
estereoselectiva sobre la siguiente cetona cíclica, que como sabemos tiene dos
caras susceptibles de ataque nucleofílico (H-) y en principio es de esperarse
mezclas racemicas:
El hidruro proveniente del burohidruro de sodio atacara por la cara axial
favoreciendo la formación del alcohol ecuatorial, termodinámicamente más
estable, a diferencia del ataque ecuatorial que presenta el tri-terc-butoxi hidruro de
litio y aluminio, simplemente por impedimento estérico
Al contrario de una reacción estereoselectiva, la reacción
estereoespecífica es aquella en la que la estereoquímica del reactivo de partida
determina la estereoquímica del producto y esto se da porque el mecanismo no
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ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un solo estereoisómero. El
ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un
mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del
nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del
carbono atacado.
El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la
reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona
únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el
otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo
SN2 lo impide.
En la siguiente eliminación, la estereoquímica del reactivo determina la
estereoquímica del producto:
Recuerde que para que se genere el alqueno, los grupos a ser eliminados
deben estar en posición anti-periplanar, por lo que en el primer ejemplo, uno de los
carbonos que formaran el doble enlace, debe girar 120° permitiendo la formación
del alqueno Z.
La Bromación de un doble enlace también es estereoespecífica:
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Br
Me
H
Me
Br
H
Me
Me
Br2
H
Me
H
Me
Br
Br
dibromo anti
Br
Me
Me
Me
Br
Me
Me
Me
Br2
H
H
H
H
Br
dibromo sin
Br
Veamos algunos ejemplos prácticos, en donde se aplican reacciones
estereoespecíficas:
I
I
O
I2
O
OH-
E
HO
O
O
O
anti
Los epóxidos son importantísimos intermedios en síntesis orgánica y
pueden ser formados a través de reacciones estereoespecíficas, en donde el
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alqueno cis genera epóxidos cis ó sin, y el alqueno trans produce epóxidos trans ó
anti:
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser
enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno
genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el
(2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos
compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de
reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.
La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque
del perácido a las dos caras del doble enlace:
O
Ar
O
O
O
H
H
CH3
H
H
H3C
H3C
CH3
H
(2R,3R)-2,3-epoxibutano
H
H3C
+
H
H
CH3
O
(2S,3S)-2,3-epoxibutano
O
O
O
Ar
Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de
Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la
reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición
que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y
por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros.
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La
reacción
de
epoxidación
del
trans-2-buteno
con
ácido
m-cloroperoxibenzoico
no
puede
seleccionar
enantiómeros
(no
es
enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay una
vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro diastereoisómero: el
(2R,3S)-2,3-epoxibutano.
Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de
alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-BuOOH) en
presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de
dietilo (o su enantiómero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de
epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B.
Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha
sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nóbel de
Química del año 2001.
La epoxidación asimétrica de Sharpless es una de las reacciones orgánicas
más importantes de los últimos 30 años. Esta reacción presenta generalmente una
enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). Esta
poderosa reacción puede ser aplicada a la mayoría de los alcoholes vinílicos.
La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de
Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo,
proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-
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ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).
H
Ph
CH2OH
Ph
a
O
H
Ph
Ph
2%
CH2OH
H
CH2OH
+
Ph
Ph
O
98%
a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo
La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos
pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no
es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica.
Hay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto
ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto
ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de
reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que se genera una
mezcla racémica.
Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa
con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio
(ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un
compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de
quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción.
El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se
puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo.
De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.
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El estado de transición propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el
sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente
quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidación.
Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son
enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El
proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición
que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la
reacción. La siguiente figura predice la orientación del epóxido a formarse:
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