procedimiento de preparacion de comprimidos conteniendo

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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k
ES 2 059 260
kNúmero de solicitud: 9201978
kInt. Cl. : A61K 9/20
11 N.◦ de publicación:
21
5
51
ESPAÑA
A61K 31/195
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SOLICITUD DE PATENTE
A1
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71 Solicitante/s: Fábrica Española de Productos
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72 Inventor/es: Orjales-Venero, Aurelio;
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74 Agente: Isern Cuyas, Marı́a Luisa
22 Fecha de presentación: 06.10.92
Quı́micos y Farmacéuticos, S.A. (FAES)
Máximo Aguirre, 14
48940 Lejona, Vizcaya, ES
43 Fecha de publicación de la solicitud: 01.11.94
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Beascoa-Alzola, Esperanza y
Lucero- De Pablo, M. Luisa
43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:
01.11.94
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54 Tı́tulo: Procedimiento de preparación de comprimidos conteniendo diclofenaco; dispersables en
agua.
k
57 Resumen:
Procedimiento de preparación de comprimidos conteniendo diclofenaco, dispersables en agua.
Se describe un nuevo procedimiento de preparación
de una nueva formulación de comprimidos dispersables de diclofenaco, caracterizado porque se lleva a
cabo en dos fases, en la primera de las cuales se prepara un granulado que, juntamente con diclofenaco
micronizado, como principio activo y otros excipientes, contiene un lubricante hidrófilo y un disgregante,
y a ese granulado, una vez seco, se le agrega un sólido
pulverulento que, juntamente con otros excipientes,
incorpora también un lubricante hidrófilo y un disgregante, y la mezcla ası́ obtenida se comprime. Los lubricantes hidrófilos se encuentran en una proporción
entre 2,5 y el 5% y los disgregantes entre el 13 y el
17% del peso de la formulación.
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 059 260 A1
DESCRIPCION
Desde un punto de vista biofarmacéutico, las
formas farmacéuticas sólidas, como comprimidos
y cápsulas, que se ingieren por vı́a oral mediante
deglución, suministran la dosis del principio activo de forma exacta, pero presentan una velocidad de absorción más lenta que en el caso de
administrarse el principio activo de forma de dispersión, como en suspensiones, polvos o granulados para dispersar en agua, por tener que disgregarse en el tracto gastrointestinal como paso previo a su disolución. Además, algunas personas
presentan dificultad para tragar comprimidos y
cápsulas, por lo que los comprimidos dispersables
son especialmente útiles en el caso de ancianos,
niños, pacientes que presentan dificultades para
tragar y enfermos mentales.
El principio activo de los comprimidos dispersables a que se refiere la presente invención
es el diclofenaco, compuesto antiinflamatorio
no esteroideo que posee también propiedades
analgésicas, en dosis terapéuticas, normalmente
entre 23 y 93 mg por comprimido. Su uso está
indicado en una variedad de procesos que cursan con dolor e inflamación. En muchas especialidades farmacéuticas, ya comercializadas en numerosos paı́ses, se incorpora como sal, por ejemplo diclofenaco sódico o diclofenaco dietilamónico.
Ha probado su utilidad en la terapéutica a largo
plazo de diversas enfermedades con componente
inflamatorio y se recomienda en los procesos
reumáticos, transtornos que son padecidos por un
número importante de personas de edad.
La presentación del diclofenaco bajo la forma
de comprimido dispersable tiene gran interés ya
que, como se señala, el diclofenaco es de utilidad
en el tratamiento de procesos que son padecidos
especialmente por personas de edad. Por otra
parte, la absorción es más rápida y, por tanto,
el efecto terapéutico se percibe antes, siendo esto
muy importante en el caso del dolor.
En la patente europea número 0 365 480 A1,
de Ciba-Geigy AG, se describe una formulación
dispersable para el principio activo diclofenaco,
ası́ como un procedimiento para su preparación.
La presente invención consiste en un nuevo
procedimiento de preparación de una nueva formulación de comprimidos dispersables de diclofenaco, que disgregan en menos de 3 minutos al
ponerlos en contacto con agua a temperatura ambiente, dando como resultado una fina dispersión,
facilitándose ası́ la administración del medicamento por vı́a oral y consiguiéndose una buena
disolución y biodisponibilidad del principio activo. Estos comprimidos dispersables pueden utilizarse asimismo en la forma de los comprimidos
tradicionales, siendo también en este caso la dispersión en el tracto gastrointestinal más rápida
que la de estos últimos. Se emplea diclofenaco
micronizado con un tamaño de partı́cula inferior
a 10 µm, viéndose mejorada de esta forma su disolución y biodisponibilidad con respecto a comprimidos donde el principio activo no está micronizado.
Para la obtención de los comprimidos dispersables a que se refiere esta invención se sigue
un proceso de compresión, tras una granulación
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por vı́a húmeda del 85% de la masa a comprimir, e incorporación posterior del 15% restante
en forma de un sólido pulverulento, que se mezcla con el granulado seco y finalmente se comprime. Los excipientes se han seleccionado cuidadosamente para conferir a la mezcla a comprimir caracterı́sticas adecuadas de compresibilidad,
ası́ como para que los comprimidos que se obtengan sean de inmediata dispersión en agua, con un
tamaño de partı́cula satisfactorio. Estos comprimidos dispersables se disgregan en menos de tres
minutos cuando se someten a la prueba de disgregación para comprimidos y cápsulas del Apéndice
XIIA de la Farmacopea Británica de 1988, ası́
como lo establecido en los ensayos de uniformidad de dispersión y uniformidad de peso.
Como diluyentes, para aumentar el volumen
de la masa a comprimir y obtener el tamaño de
comprimido deseado, se emplean productos habituales en formulaciones sólidas, preferentemente
celulosa microcristalina, almidón de maı́z y lactosa.
Como disgregantes, con el fin de facilitar la
disgregación del comprimido en agua, se emplea
una combinación de polivinilpolipirrolidona y carboximetilalmidón; la cantidad total de disgregantes empleada representa entre un 13 y un 17% del
peso total del comprimido.
La incorporación de los disgregantes a la masa
a comprimir se ha efectuado de la siguiente forma:
Al elaborar el granulado se adicionan la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón de la formulación, con el fin de promover la disgregación directamente en las partı́culas
primarias que forman los gránulos. Se añade al
granulado, antes de la compresión, el resto del
carboximetilalmidón mezclado con el resto de los
excipientes.
En la formulación de estos comprimidos dispersables no se han empleado los lubricantes convencionales de naturaleza hidrófoba, sino que han
sido seleccionados dos productos de naturaleza hidrofı́lica: Polietilenglicol 6000, que se incorpora
disuelto en el lı́quido de granulación, y estearilfumarato sódico, que se incorpora en forma de polvo
fino antes de efectuar la compresión. Se ha preferido emplear el estearilfumarato sódico frente
a otros lubricantes más hidrofóbicos por proporcionar comprimidos de adecuada dureza, uniformidad de contenido, disgregación y velocidad de
disolución. Los comprimidos obtenidos con estearilfumarato sódico han presentado mayor dureza,
menos sensibilidad al tiempo de mezcla y menor
efecto retardante en la velocidad de disolución. El
polietilenglicol 6000 disuelto en el lı́quido de granulación permite obtener un granulado de buenas
caracterı́sticas, nada abrasivo, sufriendo con ello
menos deterioro la máquina empleada y siendo
más cómoda su manipulación. Un aspecto importante de la invención es el empleo de estos lubricantes en la forma señalada.
A la formulación se puede incorporar también
un deslizante, preferentemente dióxido de sı́lice
coloidal, lo que confiere a la mezcla que se va a
comprimir una fluidez adecuada. El deslizante se
incorpora en la proporción de un 0,5% del peso
total del comprimido.
Se han adicionado también un aroma y un
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ES 2 059 260 A1
edulcorante, a fin de proporcionar a la dispersión
unas caracterı́sticas organolépticas que la hacen
más agradable al paladar.
Para ilustrar mejor el alcance de la invención,
sin limitarla, ya que son posibles variaciones diversas dentro de la misma, se detallan los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1
Composición por comprimido dispersable:
Diclofenaco micronizado . . . . . . . . . . . . . . 46,5 mg
Celulosa microcristalina . . . . . . . . . . . . . . 156,5 mg
Almidón de maı́z . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 mg
Polietilenglicol 6000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 mg
Polivinilpolipirrolidona . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 mg
Carboximetilalmidón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 mg
Sacarina sódica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4,5 mg
Aroma de naranja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 mg
Estearilfumarato sódico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 mg
Dióxido de sı́lice coloidal . . . . . . . . . . . . . . . 1,5 mg
Modo de operar:
Se prepara la solución de granulación, consistente en una solución hidroalcohólica de polietilenglicol 6000 al 5%.
Se mezclan el diclofenaco micronizado, la celulosa microcristalina, el almidón de maı́z, la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón, tras haberlos pasado por un tamiz de
abertura de malla de 0,6 mm. Obtenida una mezcla homogénea, se humedece ésta con la solución
hidroalcohólica de polietilenglicol 6000 al 5%. La
masa humedecida se pasa por tamiz de abertura
de malla de 1 mm y el granulado obtenido se seca
y tamiza por tamiz de abertura de malla de 0,6
mm. En un mezclador adecuado se coloca el granulado seco y tamizado y se adiciona el aroma,
el edulcorante y la mitad de carboximetilalmidón
de la formulación, previamente tamizados por tamiz de 0,6 mm. Se incorpora el dióxido de sı́lice
coloidal y el estearilfumarato sódico. Se mezcla
todo hasta obtener una mezcla homogénea, que
se comprime.
Ejemplo 2
Composición por comprimido dispersable:
Diclofenaco micronizado . . . . . . . . . . . . . . 46,5 mg
Celulosa microcristalina . . . . . . . . . . . . . . . 178 mg
Polietilenglicol 6000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 mg
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Polivinilpolipirrolidona . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 mg
Carboximetilalmidón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 mg
Sacarina sódica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 mg
Aroma de naranja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 mg
Estearilfumarato sódico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 mg
Dióxido de sı́lice coloidal . . . . . . . . . . . . . . . 1,5 mg
Modo de operar:
Se mezclan el diclofenaco micronizado, la celulosa microcristalina, la polivinilpolipirrolidona y
la mitad del carboximetilalmidón. obtenida una
mezcla homogénea se humedece ésta con la solución de granulación, consistente en una solución
hidroalcohólica de polietilenglicol 6000 al 5%. Se
granula y el granulado seco se mezcla con la sacarina sódica, aroma de naranja, el resto del carboximetilalmidón, el dióxido de sı́lice coloidal y el
estearilfumarato sódico. La mezcla ası́ obtenida
se comprime.
Ejemplo 3
Composición por comprimido dispersable:
Diclofenaco micronizado . . . . . . . . . . . . . . 46,5 mg
Celulosa microcristalina . . . . . . . . . . . . . . . 143 mg
Lactosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38,5 mg
Polietilenglicol 6000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 mg
Polivinilpolipirrolidona . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 mg
Carboximetilalmidón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 mg
Sacarina sódica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 mg
Aroma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 mg
Estearilfumarato sódico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 mg
Modo de operar:
Se mezclan el diclofenaco micronizado, la celulosa microcristalina, la lactosa, la polivinilpolipirrolidona y la mitad del carboximetilalmidón.
Se humedece la mezcla anterior con solución hidroalcohólica de polietilenglicol 6000 al 5%. El
granulado obtenido se seca y posteriormente se le
adiciona el resto del carboximetilalmidón, la sacarina sódica, el aroma y, por último, el estearilfumarato sódico. obtenida una mezcla homogénea,
ésta se comprime.
Descrita suficientemente la naturaleza del invento, ası́ como la manera de llevarlo a la práctica,
debe hacerse constar que lo anteriormente indicado es susceptible de modificaciones de detalle,
en cuanto no altere su principio fundamental caracterizado por las siguientes:
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ES 2 059 260 A1
REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de comprimidos dispersables de diclofenaco, que disgregan
en menos de tres minutos en contacto con agua,
caracterizado porque se lleva a cabo en dos
fases, en una de las cuales se obtiene por vı́a
húmeda un granulado que contiene el principio
activo y en la otra se añade al granulado, una
vez seco, un sólido pulverulento conteniendo un
lubricante hidrófilo y la mezcla ası́ obtenida se
comprime.
2. Procedimiento según la reivindicación anterior, caracterizado porque el diclofenaco micronizado, tiene un tamaño de partı́cula inferior
a 10 µm, en un porcentaje que oscila entre el 7 y
el 23% del peso de la formulación.
3. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el granulado,
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juntamente con otros excipientes, contiene un lubricante hidrófilo, preferentemente polietilenglicol 6000, y un disgregante, preferentemente una
mezcla de polivinilpirrolidona y carboximetilalmidón.
4. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el sólido pulverulento, juntamente con, otros excipientes, contiene un lubricante hidrófilo, preferentemente estearilfumarato sódico, y un disgregante, preferentemente carboximetilalmidón.
5. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la cantidad total de lubricantes hidrófilos constituye entre el 2,5
y 5% del peso de la formulación.
6. Procedimiento según las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque la cantidad total de disgregantes constituye entre el 13 y el 17%
del peso de la formulación.
kES 2 059 260
kN. solicitud: 9201978
kFecha de presentación de la solicitud: 06.10.92
kFecha de prioridad:
OFICINA ESPAÑOLA
DE PATENTES Y MARCAS
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ESPAÑA
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◦
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INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
k
51 Int. Cl.5 :
A61K 9/20, A61K 31/195
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categorı́a
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
A
ES-A-8702786 (Ciba-Geigy AG)
* Todo el documento *
1-6
A
EP-A-365480 (Ciba-Geigy AG)
* Todo el documento *
1-6
Categorı́a de los documentos citados
X: de particular relevancia
O: referido a divulgación no escrita
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
misma categorı́a
A: refleja el estado de la técnica
de la solicitud
E: documento anterior, pero publicado después de la fecha
de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado
× para todas las reivindicaciones
Fecha de realización del informe
17.08.94
para las reivindicaciones n◦ :
Examinador
M. Novoa Sanjurjo
Página
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