polvos para inhalacion y procedimiento para su fabricacion.

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
kInt. Cl. : A61K 9/00
11 Número de publicación:
6
51
ESPAÑA
k
2 116 353
A61K 47/26
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 92924673.4
kFecha de presentación : 05.12.92
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 663 815
kFecha de publicación de la solicitud: 26.07.95
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Polvos para inhalación y procedimiento para su fabricación.
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73 Titular/es: Boehringer Ingelheim KG
k
72 Inventor/es: Arnold, Klaus;
k
74 Agente: Elzaburu Márquez, Fernando
30 Prioridad: 10.12.91 DE 41 40 689
Postfach 200
55216 Ingelheim, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.07.98
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 116 353 T3
16.07.98
Aviso:
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k
Grass, Peter;
Knecht, Adolf;
Roos, Robert;
Sluke, Gerhard;
Thieme, Herbert y
Wenzel, Joachim
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 116 353 T3
DESCRIPCION
La invención se refiere a polvos para la inhalación de principio activo micronizado y excipientes con determinadas proporciones de partı́culas
finas y gruesas, ası́ como a la optimización o bien
el control de la porción inhalable de principio activo en los polvos para inhalación.
Es conocido mejorar para la práctica importantes propiedades de preparados pulveriformes
para inhalación al combinar el medicamento, con
un tamaño efectivo de partı́cula de aproximadamente 0,01 a 10 µm, con un excipiente soluble en
agua que exhibe un tamaño efectivo de partı́cula
comprendido entre 30 y 80 µm (documento DEA- 1792207.
En los polvos parta inhalación, los coadyuvantes son necesarios sobre todo cuando la actividad
de la sustancia medicamentosa elaborada es demasiado alta, de manera que solamente son necesarias pequeñas cantidades por dosis individual.
En este caso es aconsejable la dilución de la sustancia medicamentosa para conseguir una buena
exactitud en la dosificación.
La proporción, la mayorı́a de las veces relativamente alta, de coadyuvante determina esencialmente las propiedades del polvo. Esto es especialmente cierto en el comportamiento al flujo.
Cuanto más fino es un polvo, tanto peores son, en
general, las propiedades de flujo. Puesto que las
buenas propiedades de flujo son condición previa
para una buena exactitud de la dosificación en
el rellenado de dosis individuales de preparado,
por ejemplo en la preparación de cápsulas para
la inhalación del polvo en máquinas encapsuladoras usuales, el coadyuvante elegido no debe ser
demasiado fino.
Junto a la influencia en la exactitud de la
dosificación, el tamaño de grano del coadyuvante es de gran importancia para el comportamiento en el vaciado de cápsulas en un inhalador para la administración. Se ha demostrado
que la porción de principio activo inhalable extraı́da de un coadyuvante de grano grueso, como
lo propone el documento DE-A 17 92 207, es
influı́da negativamente. Se entienden como “inhalables” aquellas partı́culas que al inhalar son
transportadas profundamente por las ramificaciones pulmonares con el aire de la respiración. El
tamaño de partı́cula necesario para ello está por
debajo de 10 µm, preferiblemente por debajo de
6 µm. La fluidez, extraı́bilidad y dispersabilidad
del polvo son también de considerable importancia en otros tipos de aparatos inhaladores, por
ejemplo en los que la dosis individual se dosifica
desde un depósito de almacenamiento mediante
una cámara medidora (conforme al documento
US-A- 4 570 630, por ejemplo) o la contienen en
oquedades de una placa circular (conforme al documento DE-A 36 25 685, por ejemplo).
Se encontró ahora que puede controlarse entre
amplios lı́mites la porción inhalable de principio
activo de polvos para inhalación, con simultánea
buena exactitud de dosificación, si las partı́culas
de principio activo micronizado inhalables se combinan con cantidades adecuadas de una mezcla de
uno o varios coadyuvantes fisiológicamente tolerables, exhibiendo una de las porciones de la mezcla
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de coadyuvantes un tamaño medio de partı́cula
por debajo de aproximadamente 10 µm, el otro un
tamaño medio de partı́cula por encima de aproximadamente 20 µm, situándose el tamaño medio
de partı́cula, en general, por debajo de 150 µm,
preferiblemente por debajo de 80 µm.
Las relaciones en peso de los coadyuvantes fino
y grueso se sitúan entre 1:99 y 95:5, preferiblemente entre 5:95 y 70:30, sobre todo entre 10:90
y 50:50.
Puesto que la dosis individual de la mayorı́a
de las sustancias medicamentosas indicadas para
inhalación es pequeña, la mayorı́a de las veces
su proporción en la mezcla es muy pequeña, por
ejemplo de 0,01 a 0,1 mg de principio activo por
aprox. 5 mg de mezcla de coadyuvantes. La cantidad de preparado que se administra por proceso de inhalación puede elegirse entre amplios
lı́mites. Para no administrar al paciente innecesariamente demasiada cantidad de coadyuvantes,
el especialista aspira a mantener pequeña la cantidad inhalada. Por otra parte, cantidades extremadamente pequeñas son mal manipulables y
dosificables. En correspondencia con esto, la cantidad de preparado por aplicación se sitúa entre
aproximadamente 1 y 20, preferiblemente entre
2 y 10 mg. Por lo dicho más arriba no está excluido básicamente, sin embargo, rebasar los valores mencionados hacia arriba o hacia abajo.
Como se explicó más arriba, los principios activos administrados por vı́a inhalativa son en general tan fuertemente activos que su cantidad no
codetermina decisivamente la magnitud de la cantidad de preparado. Más bien, el galénico tiene
la posibilidad de controlar la porción de principio
activo inhalable expulsada mediante la variación
de las cantidades de coadyuvante y de su espectro de partı́culas. Esto puede ser necesario, por
ejemplo, cuando debe conseguirse el mismo efecto
que en una forma de administración ya ensayada
clı́nicamente o presente en el comercio.
Los coadyuvantes de partı́cula fina y partı́cula
gruesa pueden estar compuestos de sustancias
quı́micamente iguales o quı́micamente distintas.
Las mezclas de coadyuvantes pueden contener,
por ejemplo, una sustancia quı́mica en calidad del
excipiente fino, otra como el grueso. Sin embargo
los coadyuvantes respectivamente fino y grueso
pueden ser también mezclas entre sı́ de sustancias
distintas. Junto con los principios activos y coadyuvantes mencionados, los preparados conformes
a la invención pueden contener otros aditivos, por
ejemplo correctores de sabor, en cantidades inferiores.
Coadyuvantes farmacéuticamente adecuados
y fisiológicamente inocuos para fines inhalatorios son conocidos. Son ejemplos monosacáridos
(glucosa, arabinosa, por ejemplo); disacáridos
(lactosa, sacarosa, maltosa, por ejemplo); polisacáridos (dextranos, por ejemplo); polialcoholes (sorbita, manita, xilita, por ejemplo); sales
cloruro sódico, carbonato cálcico, por ejemplo) o
también mezclas entre sı́ de estos coadyuvantes.
Son preferidas lactosa y glucosa.
Los siguientes ejemplos muestran cómo distintas relaciones de coadyuvantes influyen en la
porción de principio activo inhalable expulsada.
Como coadyuvantes se emplearon glucosa con un
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tamaño medio de partı́cula de 35 µm (G I) y de
5 µm (G II) o bien de 8 µm (G III). Se rellenaron
cápsulas corrientes para la inhalación de polvos
con porciones de 5 mg de la mezcla de coadyuvantes con el principio activo y se expulsaron de
aquellas por medio de un aparato conforme al documento DE-A- 33 45 722.
En el Ejemplo 1, la mezcla contenı́a 0,1 mg de
fenoterol por cápsula, con un tamaño medio de
partı́cula de <6 µm, y en el Ejemplo 2, 0,04 mg
de bromuro de ipratropio con un tamaño medio
de partı́cula de <6 µm.
“W” es la porción de principio activo inhalable
expulsado en porcentaje de la cantidad contenida
en la mezcla.
Ejemplo 1
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G I (%)
100
96
84
G II (%)
0
4
16
W (%)
14,4
21,7
31,0
G III (%)
0
5
10
25
50
W (%)
15,1
15,7
23,0
33,4
38,3
Ejemplo 2
10
15
G I (%)
100
95
90
75
50
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25
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REIVINDICACIONES
1. Polvos para inhalación de principio activo micronizado y al menos un coadyuvante
fisiológicamente inocuo, que contiene porciones
gruesas con un tamaño medio de partı́cula de 20
µm o más y porciones finas con un tamaño medio de partı́cula de 10 µm o menos, situándose la
relación en peso de las porciones finas de los coadyuvantes a las gruesas entre 1:99 y 95:5 y, eventualmente, otros coadyuvantes, especialmente correctores de sabor, con la condición de que en
una mezcla que se compone de 20 partes en peso
de lactosa cristalina (1-10 µm con el 50 % en
peso, por lo menos, en el intervalo de 2 - 6
µ) como porción fina de los coadyuvantes, 19,9
partes en peso de lactosa cristalina (32-63 µm)
como porción gruesa de los coadyuvantes, como
también, de un principio activo, el principio activo no debe ser 0,1 partes en peso de sulfato de
isoprenalina de 1-10 µm con al menos el 50 % en
peso en el intervalo 2-6 µm.
2. Polvos para inhalación según la reivindicación 1, caracterizados porque la relación en
peso de las porciones finas de los coadyuvantes a
las gruesas se sitúa entre 5:95 y 70:30.
3. Polvos para inhalación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la relación
en peso de las porciones finas de los coadyuvantes
a las gruesas se sitúa entre 10:90 y 50:50.
4. Polvos para inhalación según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque el coadyuvante grueso y el fino se componen de la misma
sustancia quı́mica.
5. Polvos para inhalación según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque el coadyuvante grueso y el fino se componen de sustancias quı́micas distintas.
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20
25
30
35
6
6. Polvos para inhalación según las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, caracterizados porque el
coadyuvante grueso y/o el fino representan, respectivamente, mezclas.
7. Polvos para inhalación según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque los coadyuvantes fisiológicamente inocuos pertenecen al
grupo de los monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, polialcoholes o sales inorgánicas.
8. Procedimiento para el control o bien la
optimización de la porción inhalable de polvos
para inhalación, caracterizado porque se mezcla el principio activo, micronizado a un tamaño
de partı́cula por debajo de 10 µm, preferiblemente por debajo de 6 µm, con coadyuvante,
componiéndose el coadyuvante de una porción
con un tamaño medio de partı́cula <10 µm y una
porción con un tamaño medio de partı́cula >20
µm, y situándose la relación en peso de las clases de partı́cula entre 1:99 y 95:5, preferiblemente
entre 5:95 y 70:30, especialmente entre 10:90 y
50:50, con la condición de que en una mezcla que
se compone de 20 partes en peso de lactosa cristalina (1-10 µm con el 50 % en peso, por lo menos,
en el intervalo de 2 a 6 µ) como porción fina de
los coadyuvantes, 19,9 partes en peso de lactosa
cristalina (32-63 µm) como porción gruesa de los
coadyuvantes, como también, de un principio activo, el principio activo no debe ser 0,1 partes en
peso de sulfato de isoprenalina de 1-10 µm con al
menos el 50 % en peso en el intervalo de 2-6 µm.
9. Procedimiento para la producción de un
aerosol para la inhalación, caracterizado porque
un polvo para inhalación según las reivindicaciones 1 a 7, polvo de inhalación preparado según la
reivindicación 8, se mezcla con el aire respirado
por el paciente por medio de un aparato adecuado
para la inhalación de polvos.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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