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Hacia el diseño de nuevos antibióticos y antitumorales
mediante ingeniería genética
José Antonio Salas
Departamento de Biología Funcional (Area Microbiología)
Universidad de Oviedo
Los microorganismos producen numerosos compuestos que poseen
aplicación terapéutica en el tratamiento de enfermedades infecciosas, en la
quimioterapia contra el cáncer o como inmunosupresores para evitar el rechazo
en el trasplante de órganos. Además, producen también compuestos de interés
en agricultura para combatir plagas de insectos o frenar el desarrollo de malas
hierbas. A todos estos compuestos se les denomina “compuestos bioactivos” e
incluyen
antibióticos,
antifúngicos,
antitumorales,
antiparásitos,
inmunosupresores, insecticidas, herbicidas, etc. Todos ellos son productos del
metabolismo secundario microbiano y, como tales, no son esenciales para el
desarrollo del microorganismo. Clásicamente la industria farmacéutica ha
utilizado grandes programas de búsqueda (“screening”) y mejora por
mutagénesis y selección para el aislamiento y producción de compuestos
bioactivos. Con el desarrollo de la tecnología del ADN recombinante y su
aplicación a los microorganismos productores de estos compuestos, se han
abierto nuevas e importantes perspectivas para la generación de nuevos
derivados mediante la manipulación de la rutas de biosíntesis de estos
compuestos en los microorganismos productores. En los últimos años se han
aislado, identificado y caracterizado un buen número de rutas de biosíntesis de
diferentes
compuestos
bioactivos
producidos
por
microorganismos,
principalmente por actinomicetos. La manipulación de estos genes como medio
de producción de nuevos compuestos, bien en el propio microorganismo
productor ó mediante su expresión en otros productores ha dado lugar a la
“biosíntesis combinatoria”. Existen hoy en día un buen número de nuevos
compuestos generados mediante esta tecnología que son híbridos entre dos
rutas de biosíntesis relacionadas y que pertenecen fundamentalmente al amplio
grupo de compuestos que forman la familia de los policétidos (“polyketides”).
Dentro de este grupo se encuentran compuestos de aplicación clínica como
antibacterianos
(eritromicina,
tetraciclinas),
antifúngicos
(anfotericina
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B,
nistatina),
antiparásitos
(avermectinas),
antitumorales
(doxorubicina,
mitramicina) o agentes inmunosupresores (rapamicina, FK505) asi como
compuestos de aplicación en agricultura como insecticidas (espinosina) o
herbicidas (bialafos).
Muchos compuestos bioactivos poseen azúcares en su estructura que
son importantes, en muchos casos esenciales, para la actividad biológica. La
mayoría de estos azúcares pertenecen a la familia de las 6-desoxihexosas,
habiéndose descrito hasta el momento más de 70 desoxihexosas diferentes.
Uno de los campos más atractivos para la biosíntesis combinatoria es la
alteración del modelo de glicosilación de compuestos bioactivos encaminado ya
sea a incorporar distintos azúcares en una molécula, alterar el orden de adición
de los azúcares en una cadena sacarídica o incorporar un azúcar a una
posición distinta de la molécula. La biosíntesis combinatoria hace uso en estos
casos de la existencia de un cierto grado de flexibilidad de sustrato en las
glicosiltransferasas que participan en la biosíntesis de antibióticos.
Salas,J.A. and C.Méndez (1998). Genetic manipulation of antitumor-agents
biosynthesis: a potential method for developing novel drugs. Trends in
Biotechnology 16: 475-482.
Méndez,C., G.Weitnauer, A.Bechthold and J.A.Salas (2000). Structure
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Current Pharmaceutical Biotechnology 1: 355-395.
Méndez,C and J.A.Salas (2001). Altering the glycosylation pattern of bioactive
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