Biosíntesis de Colesterol Biosíntesis de Colesterol Transporte de

26/04/2009
Biosíntesis de Colesterol
y Una tercera parte del colesterol proviene de la dieta.
y El resto es sintetizado en las células, fundamentalmente del hígado. y A partir de la acetil‐coenzima A y a través de una serie de reacciones se forma la 3‐hidroxi‐3‐metilglutaril‐coenzima reacciones se forma la 3 hidroxi 3 metilglutaril coenzima
A.
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología II
Centro de Farmacoepidemiología y Uso Racional del Medicamento
Biosíntesis de Colesterol
y Esta es metabolizada por la 3‐hidroxi‐3‐metilglutaril‐
coenzima A reductasa (HMG‐CoA reductasa) para formar mevalonato.
y Luego, a través de una cascada de reacciones, se forma el colesterol. Transporte de Colesterol
y Los lípidos (colesterol y TG) son insolubles en agua.
y Se transportan en sangre unidos a proteínas especificas llamadas apoproteínas.
y Las apoproteínas con los lípidos forman macromoléculas esféricas solubles en agua denominadas lipoproteínas.
esféricas solubles en agua denominadas lipoproteínas
y Las apoproteínas:
‐ Aportan estabilidad estructural a la molécula.
‐ Actúan como ligandos al interactuar con receptores específicos.
‐ Son cofactores en el metabolismo lipoproteico.
Transporte de Colesterol
Transporte de Colesterol
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Metabolismo de las lipoproteínas
Metabolismo de las lipoproteínas
MECANISMO DE ACCION
EFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS
y Tienen una afinidad por la enzima que es miles de veces mayor que la de la HMG‐CoA.
y Se comportan como inhibidores competitivos de la síntesis de colesterol. y Reducen la síntesis hepática de colesterol y su deposito celular.
y Este hecho aumenta la expresión de receptores para LDL en la superficie hepatocitaria, lo que incrementa el aclaramiento plasmático de LDL y sus precursores (VLDL, IDL).
y La menor cantidad de colesterol intracelular disponible reduce la síntesis de VLDL y triglicéridos. y Reducen los niveles de LDL entre un 20 y un 55%.
y Este efecto es dosis dependiente, y su máximo se alcanza entre 7 y 10 días luego de comenzar la terapia. y Excepción: Hipercolesterolemia familiar homocigota (codifican LDL‐R defectuosos). Menos eficacia para reducir el col LDL. y En pacientes con TG>250, el porcentaje de reducción es del orden del 40%, también dosis dependiente. y El efecto sobre el colesterol HDL es menos constante.
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EFECTOS “PLEIOTROPICOS”
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
y Mejoran la función endotelial: Incrementan la producción de y
y
y
y
y
ON por el endotelio. Un efecto de las estatinas o de la reducción de LDL?.
Estabilizan la placa ateromatosa: No se conoce la traducción clínica de este efecto.
Disminuyen los niveles de proteína C reactiva, un marcador de inflamación y predictor de alto riesgo cardiovascular (?).
Reducen la oxidación de las LDL: Algún papel en la captación de las LDL por parte de los macrófagos y en la citotoxicidad en las lesiones. Reducen la agregación plaquetaria.
Tienen efectos variables sobre los niveles de fibrinógeno.
EFECTOS ADVERSOS
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE LAS ESTATINAS
CARACTERISTICA
LOVASTATINA SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA ROSUVASTATINA
ABSORCION, %
31
60‐85
35
98
30
EXTRACCION HEPATICA, %
>70
80‐90
66
68
>70
20
90
UNION A PROTEINAS
UNION A PROTEINAS
95
95
50
>99
>98
90
BIODISPONIBILIDAD, %
<5
<5
17
10 a 35
12
75
EFECTO DE LOS ALIMENTOS
SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD
↑50%
No
↓30%
↓30%
↓13%
No
EXCRECION RENAL, %
30
13
60
6
2
10
2,5 a 3
2 a 3
1 a 3
0,5 a 2
11 a 30
20
SEMIVIDA PLASMATICA (h)
METABOLITOS ACTIVOS
Si
Si
No
No
Si
Si
RANGO DE DOSIS (mg)
10 a 80
5 a 80
5 a 40
20 a 80
10 a 80
5 a 80
DOSIS EQUIPOTENTES (mg)
40
20
40
80
10
5 a 10
EFECTOS ADVERSOS
y Mas frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, nauseas, y Miopatía: Baja incidencia (0,01%). El riesgo se incrementa con vómitos. y Menos frecuentes: Cefalea, erupción, vértigo, visión borrosa, disgeusia, insomnio .
cualquier situación que incremente los niveles de la droga en sangre (ancianos, insuficiencia hepática o renal, superficie corporal pequeña, hipotiroidismo no tratado, diabetes mellitus, interacciones con otras drogas, fundamentalmente mellitus, interacciones con otras drogas, fundamentalmente
fibratos). y Puede aparecer meses o incluso años después del inicio de la terapia. y Mialgias y debilidad en las extremidades que se extienden al resto del cuerpo. Puede progresar a rabdomiólisis con mioglobinuria, insuficiencia renal aguda y muerte. CPK > 10 veces LSN (poco frecuente en monoterapia). y Hepatotoxicidad: Manifestada por elevaciones en los niveles de transaminasas (AST y ALT) mayores a 3 veces el LSN. La insuficiencia hepática es infrecuente (1 caso por millón de personas‐año). Dosis dependiente. y Se recomienda dosar transaminasas periódicamente. CONTRAINDICACIONES / INTERACCIONES
y CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia. Niños. Insuficiencia hepática o elevación inexplicada de las transaminasas. Insuficiencia renal severa o hemodiálisis (pueden requerir ajustes de dosis).
(pueden requerir ajustes de dosis)
y INTERACCIONES: Fibratos (gemfibrozil), ciclosporina, digoxina, warfarina, macrólidos, antifúngicos azólicos, niacina, amiodarona, inhibidores de la proteasa. (Incrementan los niveles de droga en sangre).
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MECANISMO DE ACCION
EFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS
y Son macromoléculas que se unen a los ácidos biliares evitando su absorción. y Se incrementa la síntesis hepática de ácidos biliares, reduciendo el contenido hepático de colesterol y por tanto aumenta la expresión de receptores de LDL. aumenta la expresión de receptores de LDL
y Así aumenta el aclaramiento plasmático de LDL. y No obstante hay un aumento de la biosíntesis hepática de colesterol por un incremento compensador en la actividad de la HMG‐CoA reductasa.
y Esto se acompaña de un incremento proporcional en la síntesis hepática de triglicéridos. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
y La reducción del colesterol LDL es dosis dependiente.
y Con dosis habituales es de entre un 12 y un 18%, aunque puede llegar hasta un 60% si se combina con estatinas o niacina. y El HDL se incrementa entre un 4 y un 5%.
y Los TG se elevan transitoriamente. EFECTOS ADVERSOS
y Son drogas muy seguras ya que no se absorben.
y No tienen, porque no se absorben…
y Los efectos adversos son locales y frecuentes.
y Distensión abdominal, dispepsia, constipación. A veces limitan la tolerabilidad de la droga. y Se presenta como polvo que hay que disolver en agua y es desagradable al gusto. y Los efectos adversos pueden reducirse si se ingieren con abundante agua y suspendiendo el polvo varias horas antes de su ingestión. CONTRAINDICACIONES / INTERACCIONES
y CONTRAINDICACIONES: Hipertrigliceridemia.
y INTERACCIONES: Interfieren con la absorción de muchas drogas, por lo que se recomienda administrar cualquier droga una hora antes o 3 – 4 horas después de las resinas. 4
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MECANISMO DE ACCION
EFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS
y Inhibe la lipólisis de triglicéridos en adipocitos, lo que reduce y
y
y
y
la cantidad de ácidos grasos libres hacia el hígado y la síntesis de TG. Reduce la síntesis hepática de TG, al inhibir su síntesis como la esterificación de ácidos grasos. esterificación de ácidos grasos
La menor producción hepática de TG reduce la síntesis de VLDL, lo que contribuye a la disminución de LDL.
Estimula la LPL, que incrementa el aclaramiento de QM y VLDL.
Aumenta los niveles de HDL, al inhibir el aclaramiento hepático de apo A1. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
y Se absorbe casi completamente por vía oral.
y Tiene una vida media de 60 minutos, por lo que se debe administrar 2 o 3 veces por día (hay compuestos de liberación sostenida). t id )
y Se metaboliza en hígado casi completamente y se excreta por orina como un metabolito inactivo.
y A dosis altas, una mayor proporción de la droga se excreta inalterada por orina.
EFECTOS ADVERSOS
y Reduce los TG en un 35 – 50%
y Reduce el colesterol LDL en un 25%.
y Incrementa el colesterol HDL en un 30 – 40%.
y La terapia combinada con estatinas puede reducir el LDL hasta en un 60%.
EFECTOS ADVERSOS
y Flushing: Enrojecimiento y sensación de calor de la cara y la parte superior del tronco, a veces asociado a prurito. Se debe a una liberación brusca de prostaglandinas.
y Aparece al inicio de la terapia o con los incrementos de dosis. Muestra tolerancia con el tiempo. Se puede aliviar dosis Muestra tolerancia con el tiempo Se puede aliviar
con aspirina.
y Otras reacciones frecuentes: Dispepsia, nauseas, vómitos y diarrea. y Puede elevar la uricemia y desencadenar una crisis gotosa.
CONTRAINDICACIONES / INTERACCIONES
y La reacción mas grave es la hepatotoxicidad. y Se manifiesta con elevación de las transaminasas.
p
p
y Se han descripto casos de insuficiencia hepática.
y Es mas frecuente con las formas de liberación sostenida y con dosis mayores a 2 gramos por día. y Puede ocurrir tempranamente o varios años después del inicio de la terapia. y CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia. Insuficiencia hepática. Historia de ulcera péptica (puede reactivarla). Diabetes mellitus. Gota. y INTERACCIONES: Estatinas, por el riesgo de miopatía. 5
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MECANISMO DE ACCION
y Interactúan con el PPAR α, un receptor que estimula la transcripción genética. ‐ Estimulan la oxidación de ácidos grasos.
‐ Incrementan la síntesis de LPL.
‐ Reducen la expresión de apo C III y estimulan la expresión de apo A 1 y apo A 2. y El efecto es una reducción en las cifras de TG y VLDL, y un incremento en las cifras de HDL. EFECTO SOBRE LOS LIPIDOS
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
y Buena absorción vía oral, mejora con los alimentos. y Reduce los triglicéridos hasta en un 50%.
y Incrementa un 20 – 30% los niveles de HDL.
y Los niveles de colesterol LDL pueden permanecer inalterados o elevarse.
y En pacientes con hipertrigliceridemias severas, el colesterol LDL suele descender hasta un 20%. EFECTOS ADVERSOS
Biodisponibilidad 90%.
y Unión a albumina 95% (puede desplazar otras drogas)
y Gran volumen de distribución. y Vidas medias varían entre los compuestos (gemfibrozil 1 hora, fenofibrato 20 horas).
y Metabolismo hepático por glucuronoconjugación.
y Excreción renal entre un 60 – 90%, el resto por materia fecal. CONTRAINDICACIONES / INTERACCIONES
y Las RAM gastrointestinales aparecen hasta en un 5% de los pacientes.
y Enfermedad biliar obstructiva por aumento de la litogenicidad.
y CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia. Niños. Insuficiencia hepática, insuficiencia renal. y Síndrome miopático hasta en un 5% de los pacientes con terapia combinada con estatinas. El riesgo es mayor con gemfibrozil que con los otros fibratos. y Otras RAM menos frecuentes: Rash, urticaria, alopecia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se han reportado casos de elevación de las transaminasas. y INTERACCIONES: Desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a proteínas. Estatinas. 6
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MECANISMO DE ACCION
y Es un inhibidor de un transportador de colesterol en los enterocitos.
y No afecta la absorción de triglicéridos. y El menor aporte de colesterol al hígado estimula la expresión de receptores LDL y la biosíntesis de colesterol. EFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
y Reduce el colesterol LDL hasta en un 20% cuando se utiliza en y Se glucuroniza en epitelio intestinal, es absorbido y entra en monoterapia.
y La combinación con estatinas produce un descenso adicional de un 20%.
y Se elimina por heces, y solo un 10% en orina. REACCIONES ADVERSAS
circulación enterohepática.
CONTRAINDICACIONES / INTERACCIONES
y Reacciones gastrointestinales, cefalea, fatiga.
y Miotoxicidad, mas frecuente en combinación con estatinas.
y Frecuencia de elevación de CPK > 10 veces LSN 0,2%.
y Hepatotoxicidad, también más frecuente en combinación con estatinas.
y Elevación transaminasas > 3 veces LSN 1,3% ezetimibe+estatina versus 0,4% placebo+estatina. y CONTRAINDICACIONES: Embarazo, lactancia. Insuficiencia hepática moderada a severa.
y INTERACCIONES: Estatinas. Fibratos. Ciclosporina (puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ezetimibe). Colestiramina. y Mas raras: Artralgias, pancreatitis, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, rabdomiólisis. (BNF 57)
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