Monitorización y efectos secundarios de la inmunosupresión en el

Monitorización
Monitorización yy efectos
efectos
secundarios
secundarios de
de la
la
inmunosupresión
inmunosupresión en
en el
el
transplante
transplante
Elisa Martínez Alfaro
Septiembre 2008
Introducción
Introducción
Los transplantes de órganos requieren
la utilización de fármacos
inmunosupresores capaces de
controlar la respuesta inmunitaria
desencadenada por la presencia de
antígenos ajenos al propio organismo.
Respuesta
Respuesta inmunitaria
inmunitaria
La respuesta inmunitaria depende del
reconocimiento del antígeno por los
linfocitos T, bien a través de las células
presentadoras de antígeno (monocito,
macrófago, células dendríticas, células B) o
directamente
Los linfocitos T se activan tras este
reconocimiento antigénico, produciendo en
primer lugar IL-2
Respuesta
Respuesta inmunitaria
inmunitaria
Macrófagos y monocitos fagocitan el
antígeno, lo presentan para su
reconocimiento por los linfocitos y liberan
citoquinas (IL-1), facilitando así la
activación de las células T y su
diferenciación a Tc y Th1, que liberan
interferon gamma, factor de necrosis
tumoral (TNF) etc.
Estas citoquinas tienen capacidad
citotóxica directa, estimulan a otras
células (macrófagos, células NK, linfocitos
T citotóxicos) y facilitan la migración de
leucocitos al foco inflamatorio
Respuesta
Respuesta inmunitaria
inmunitaria
Las células B inducen la diferenciación a
Th2, que libera citoquinas (IL-4, IL-5 y IL6), que estimulan a la propia célula B y la
transforma en célula plasmática productora
de anticuerpos.
Los anticuerpos pueden facilitar el
aclaramiento de los antígenos por células
fagocíticas al unirse a ellos o mediante la
estimulación de la citotoxicidad mediada
por anticuerpos, dependiente de las células
NK
Fármacos
Fármacos inmunosupresores
inmunosupresores
La mayoría de los fármacos
inmunosupresores interfiere con los
linfocitos T, células centrales en la
regulación de la respuesta inmunitaria
Se dividen por su mecanismo de
acción en :
Fármacos
Fármacos inmunosupresores
inmunosupresores
Fármacos que interfieren la transmisión del
estímulo al núcleo celular
Corticosteroides
Fármacos que se fijan a las inmunofilinas
• Inhibidores de la calcineurina: Ciclosporina y
Tacrolimus
• Inhibidores de la mTOR: Sirulimus y Everolimus
Fármacos que interfieren la división celular
Azatioprina
Ácido micofenólico
Fármacos que interfieren la acción del
antígeno en el receptor del linfocito T
Acción sobre moléculas situadas en la membrana
celular: Anticuerpos
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Ciclosporina A: es un péptido cíclico compuesto
por 11 aminoácidos, originalmente obtenido de
un hongo denominado Tolypocladium inflatum.
Tacrolimus: es un macrólido, derivado del hongo
Streptomyces tsukubaensis.
El mecanismo de acción fundamental de estos
fármacos es la inhibición de la producción de
linfoquinas, incluida la IL-2, cuyo papel es
fundamental en la diferenciación y proliferación
de los linfocitos T citotóxicos
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Estos fármacos bloquean la transcripción del gen que
codifica la IL-2. La diferencia entre ambos es la
potencia inmunosupresora, mayor en el caso de
Tacrolimus entre 10 y 100 veces superior in vitro
Ambos fármacos pueden administrarse por vía
intravenosa o por vía oral.
La biodisponibilidad oral es baja y variable, porque son
fármacos muy lipofílicos y se metabolizan por enzimas
del citocromo P450
Los alimentos reducen la absorción de Tacrolimus, por lo
que se aconseja separarlo de la ingesta al menos una
hora. Se está desarrollando una forma de Tacrolimus de
liberación sostenida
Mecanismo
Mecanismo de
de acción
acción de
de los
los
inmunosupresores
inmunosupresores
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Circulan por la sangre unidos en un 60% a las
células sanguíneas (principalmente glóbulos
rojos) y el 40% restante se encuentra en el
plasma (más del 90% unido a lipoproteinas).
La difusión a tejidos es elevada
El aclaramiento se realiza principalmente por el
citocromo P450, isoenzima 3A4. Los
metabolitos son eliminados principalmente por
la bilis y algunos de ellos tienen actividad
inmunosupresora
Farmacocinética
Farmacocinética de
de los
los
inmunosupresores
inmunosupresores
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Debido a la gran variabilidad intra e interindividual de
la farmacocinética de estos fármacos y a su estrecho
margen terapéutico, es preciso monitorizar las
concentraciones en sangre para ajustar la posología.
El mejor parámetro para monitorizar estos fármacos es
el área bajo la curva de concentraciones sanguíneas a lo
largo del tiempo (ABC), puesto que representa la
exposición total al fármaco y se relaciona con la
evolución de los pacientes, tanto en la prevención del
rechazo como en la aparición de efectos adversos. Pero
el cálculo del ABC es complicado
En el caso de Tacrolimus hay una buena correlación
entre el ABC y el valor de la concentración mínima
sanguínea
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Para al ciclosporina se recomienda la
determinación dos horas tras la
administración
El rango terapéutico depende del tipo
de transplante, del tiempo
transcurrido y del tratamiento
inmunosupresor concomitante
Ver siguiente tabla
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Efectos
Efectos adversos
adversos
Ambos fármacos pueden dar lugar a efectos
adversos graves, la mayoría dosis dependientes
Nefrotoxicidad es dependiente de la dosis y puede
limitar el uso de estos fármacos y desde luego
contraindica su asociación. Afecta al 25-37% de
los pacientes
HTA se asocia a una retención de sodio y líquidos
que responde a los diuréticos y betabloqueantes,
s/t relacionada con ciclosporina
Síntomas neurológicos se relacionan sobre todo
con Tacrolimus, destacando temblor, parestesias y
menos frecuente cefalea y convulsiones
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Efectos
Efectos adversos
adversos
Disminuyen la secreción de insulina ÆÇ glucemia
Æ Diabetes s/t con Tacrolimus
Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia s/t con
Ciclosporina
Hiperpotasemia, hipermagnesemia
Alteraciones GI: diarrea, elevación de
transaminasas
Hipertricosis e hiperplasia gingival con Ciclosporina
Aumento de infecciones y neoplasias,
principalmente linfomas de células B y tumores
cutáneos (carcinomas y sarcoma de Kaposi)
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la calcineurina
calcineurina
Ciclosporina
Ciclosporina A
A yy Tacrolimus
Tacrolimus
Interacciones
Interacciones farmacocinéticas
farmacocinéticas
Por inhibición o inducción de las enzimas
hepáticas (P450), que pueden llevar a
niveles infraterapéuticos o tóxicos, que
puede poner en peligro la vida del injerto o
del paciente
La toxicidad renal se potencia al asociar
otros fármacos nefrotóxicos como
aminoglucósidos, anfotericina B,
trimetroprim, IECAS
Ciclosporina puede aumentar la toxicidad
muscular de lovastatina y colchicina
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la mTOR
mTOR
Sirolimus
Sirolimus yy Everolimus
Everolimus
Sirolimus o Rapamicina y Everolimus son
macrólidos de estructura similar a
Tacrolimus, sin embargo con mecanismo de
acción diferente
No interaccionan con la calcineurina sino
con una proteína nuclear mTOR, encargada
de regular el ciclo celular
Interfieren en las fases tardías de la
estimulación linfocitaria, bloquean la
proliferación de linfocitos T y la síntesis de
anticuerpos
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la mTOR
mTOR
Sirolimus
Sirolimus yy Everolimus
Everolimus
Son fármacos muy lipofílicos, con una
biodisponibilidad reducida
Se unen mayoritariamente a células sanguíneas y
sólo un 8% circula en plasma unido a
lipoproteinas o como fármaco libre
Se metabolizan a través del citocromo P450,
isoenzima CYP3A4 y presenta múltiples
interacciones con los inhibidores o inductores
de este isoenzima, al igual que ocurre con los
inhibidores de la calcineurina. La ciclosporina
inhibe el metabolismo de sirolimus y everolimus
y da lugar a un incremento de las
concentraciones de estos fármacos
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la mTOR
mTOR
Sirolimus
Sirolimus yy Everolimus
Everolimus
Tienen una semivida larga lo que permite una
única administración diaria
Se monitoriza la concentración predosis en
sangre total.
El rango terapéutico del Sirolimus es de 4-12
mg/ml, de forma concomitante con ciclosporina y
12-20 ng/ml si se administra en monoterapia
Para Everolimus se recomienda mantener
concentraciones predosis por encima de 3ng/ml,
que se asocia con una menor incidencia de
rechazo agudo, y como límite superior
aconsejable 8 ng/ml
Inhibidores
Inhibidores de
de la
la mTOR
mTOR Sirolimus
Sirolimus yy
Everolimus
Everolimus Efectos
Efectos adversos
adversos
Más frecuentes (35%)
Hipertrigliceridemia
Hipercolesterolemia
Mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia,
anemia)
Menos frecuentes
Diarrea
Hepatotoxicidad
Ototoxicidad
Pancreatitis
Reacciones psicóticas
Corticosteroides
Corticosteroides
Su actividad inmunosupresora es el
resultado de la alteración de la función de
los macrófagos y linfocitos sobre
La capacidad quimiotáctica,
El procesamiento y la presentación del antígeno
La síntesis y liberación de IL-1 y otras
citoquinas que activan a los linfocitos
Capacidad del linfocito TH activado para
producir IL-2
Tienen poco efecto sobre la producción de
anticuerpos
Corticosteroides
Corticosteroides
Efectos
Efectos secundarios
secundarios
Intolerancia hidroacrbonada
Atrofia muscular
Osteoporosis
Retraso o alteración del desarrollo
Retención hidrosalina
Hipertensión arterial
Síndrome de Cushing cuando se administra
mucho tiempo a dosis elevadas
Corticosteroides
Corticosteroides
La tendencia actual es la reducción de la
dosis hasta llegar incluso a la suspensión,
lo cual es posible gracias a la asociación
de otros fármacos inmunosupresores. Los
más usados son prednisona o prednisolona
En el rechazo agudo se utiliza
metilprednisolona por vía intravenosa y a
dosis elevadas
Azatioprina
Azatioprina
Es un derivado imidazólico de la 6mercaptopurina perteneciente al grupo
de los análogos de las purinas
Inhibe la síntesis celular y la
proliferación de los linfocitos T y B una
vez activados por la IL-2, porque inhibe
la síntesis de las purinas, de forma no
selectiva sobre todas las células en
replicación
Tiene buena biodisponibilidad vía oral
Azatioprina
Azatioprina
Se metaboliza en hígado y se elimina por
riñón
El Alopurinol inhibe el metabolismo de la
Azatioprina
Efectos secundarios:
Mielotoxicidad principalmente leucopenia dosis
dependiente
Hepatitis
Urticaria
Ácido
Ácido micofenólico
micofenólico
Es un inhibidor de la inosín-monofosfatodeshidrogenasa (IMP), que altera el metabolismo
de las purinas y secundariamente la síntesis de
ADN en los linfocitos B yT
Para aumentar su biodisponibilidad este fármaco
se administra en dos formas galénicas diferentes
como ester micofenolato de mofetilo (MMF) o
como sal sódica (MPS). 1gr de MMF equivale a 720
mg de MPS. Tienen diferente biodisponibilidad y
velocidad de absorción
Se metaboliza por el hígado
Se elimina por vía renal
Farmacocinética
Farmacocinética de
de los
los
inmunosupresores
inmunosupresores
Ácido
Ácido micofenólico
micofenólico
La monitorización no es una práctica
de rutina
Efectos secundarios escasos:
Nauseas, vómitos, gastritis, meteorismo,
anorexia, diarrea
Leucopenia, anemia, pancitopenia
Otros
Otros inmunosupreaors
inmunosupreaors que
que
interfieren
interfieren con
con la
la división
división
celular
celular
Metotrexato y Ciclofosfamida:
Son citostáticos con actividad
inmunosupresora no selectiva
Se utilizan dosis menores que en el
tratamiento de neoplasias
Indicados s/t en la preparación del
transplante de médula ósea y en el
tratamiento de la enfermedad injerto
contra huésped o cuando no se toleran
otros inmunosupresores
Fármacos
Fármacos que
que interfieren
interfieren la
la
acción
acción del
del antígeno
antígeno en
en el
el
receptor
receptor del
del linfocito
linfocito T
T
Anticuerpos monoclonales:
Anticuerpos antiCD25
Anticuerpos anti-CD3 (muromonab)
Otras inmunoglobulinas
Anticuerpos
Anticuerpos antiCD25
antiCD25
La molécula CD25 forma parte del receptor
de la IL-2 en la pared de los linfocitos.
Bloquean la unión de la IL-2 a su receptor y
por tanto la respuesta proliferativa de los
linfocitos
Se han desarrollado dos anticuerpos
monoclonales humanizados:
Daclizumab
Basiliximab
Mecanismo
Mecanismo de
de acción
acción de
de los
los
inmunosupresores
inmunosupresores
Anticuerpos
Anticuerpos antiCD25
antiCD25
No actúan sobre las células en reposo
Son anticuerpos humanizados, por lo
que su inmunogenicidad es mínima
Bien tolerados
Posología:
5 dosis en 8 semanas de Daclizumab
2 dosis en 4 semanas de Baisiliximab
Anticuerpos
Anticuerpos anti-CD3
anti-CD3
Muromonab
Muromonab
Son anticuerpos de origen animal frente a la
glicoproteina CD3, molécula de la superficie de los
linfocitos humanos, asociada al complejo específico
de las células T, capaz de reconocer el antígeno. El
resultado es una disminución inicial importante en
el número de células T circulantes en sangre, que
cuando reaparecen, carecen de esta glicoproteína
CD3 y del complejo específico y por lo tanto son
incapaces de reconocer antígenos y generar
respuesta inmune
Muromonab
Muromonab
Efectos
Efectos adversos
adversos
Fiebre, escalofríos
Disnea, dolor torácico
Nauseas, diarrea
Temblores
Tras la primera dosis de tto se han descrito
efectos adversos graves, aunque poco frecuentes
como EAP y meningitis aséptica
Para disminuir los efectos adversos se recomienda
su administración en bolus y con filtro y la
asociación de un corticosteroide, antihistamínico y
paracetamol, antes de su administración
Tratamiento
Tratamiento inmunosupresor
inmunosupresor en
en
el
el transplante
transplante de
de órganos
órganos
Pauta clásica: Ciclosporina, Azatioprina y Corticoides
Tras la comercialización de Tacrolimus, este sustituyó
en muchos casos a la Ciclosporina, por la mejor
monitorización y menos efectos secundarios estéticos
(hipertricosis)
Azatioprina fue sustituido por Ácido Micofenólico que
no produce mielosupresión
Los nuevos fármacos Everolimus y Sirolimus pueden
sustituir a los inhibidores de la calcineurina
Los anticuerpos se utilizan en la inducción, durante el
transplante
Existe una tendencia clara a la retirada de los
corticoides