FARMACOS INMUNOREGULADORES Fármacos
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Fármacos inmunoreguladores! ! FARMACOS INMUNOREGULADORES! Inmunosupresores! ! Deprimen el sistema inmune! ! !! Trasplantes! !! !! Enfermedades autoinmunes! ! ! Inmunoestimuladores! ! Activan el sistema inmune! Respuesta inmune! Misión: reconocer a los elementos extraños al organismo para posteriormente eliminarlos! ! ! Inmunidad innata ! !! ! actúa desde que el agente extraño ! ! fagocitos, NK, CPA! traspasa la barrera mucocutánea! ! ! ! Inmunidad adquirida! ! genera receptores antigénicos distintos ! linfocitos T y B! con un !alto grado de variabilidad !! ! ! Funcionan de manera sinérgica y coordinada! Respuesta inmune adaptativa! RESPUESTA HUMORAL! RESPUESTA CELULAR! -Responde a gran! variedad de antígenos! de forma específica.! ! -Discrimina entre moléculas! propias y extrañas.! ! -Conserva memoria! inmunológica de los! antígenos que ha! reconocido.! Rang y col. ! Farmacología. 5ª ed! Elementos celulares de la respuesta inmunitaria! Elementos celulares de la respuesta inmunitaria! ! Células específicas del antígeno! ! -Linfocitos T: son los mediadores de la inmunidad celular.! - Linfocitos T-CD8 o citolíticos! - Linfocitos T-CD4 o cooperadores, productores de citoquinas! ! -Linfocitos B: son los mediadores de la inmunidad humoral, mediante la producción de anticuerpos. Poseen receptores para el antígeno: inmunoglobulinas de superficie.! ! Células no específicas del antígeno! ! -Células NK (citotóxicas naturales o natural killer): tienen funciones citolíticas.! ! -Sistema monocito-macrófago: tienen funciones fagocíticas.! ! - Células dendríticas (células de Langerhans): presentadoras de antígenos a los linfocitos T-CD4.! - Leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos): tienen funciones fagocíticas.! Activación de linfocitos T! ! Se caracterizan por contener el receptor antigénico de la célula T (TCR).! ! El TCR está compuesto por dos cadenas " y # que reconocen el antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y un complejo CD3 que transmite al interior del linfocito la señal de reconocimiento del antígeno.! Fármacos inmunosupresores! Fármacos inmunosupresores! ! Dado el papel central de los linfocitos T en la regulación de la respuesta inmunitaria, la mayor parte de los agentes empleados están dirigidos contra estas células.! ! Indicaciones terapéuticas! - Enfermedades autoinmunes.! Artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedades hematológicas autoinmunes, psoriasis.! ! - Trasplante de órganos.! La introducción de la ciclosporina en los años ochenta representó un cambio sustancial que permitió la actual expansión de los programas de trasplante.! • Fijadores de proteínas citosólicas! (inmunofilinas)! ! • Antimetabolitos! ! • Anticuerpos !! ! • Glucocorticoides! ! ! ! ! Afectan especialmente a la fase de inducción! Fármacos inmunosupresores! Fármacos que se fijan a las proteínas intracelulares inmunofilinas! • Fijadores de proteínas citosólicas! (inmunofilinas)! ! - Inhibidores de calcineurina! ! !Ciclosporina! !Tacrólimo! ! - Inhibidores de mTOR! ! !Sirólimo! !Everólimo! ! ! ! - Ciclofilina para la ciclosporina A! - FKBP (FK binding protein) para tacrólimo, sirólimo (rapamicina) y everólimo! La unión del fármaco con su inmunofilina crea un complejo que interacciona con su respectiva diana molecular:! - Calcineurina para ciclosporina A y tacrólimo.! - mTOR (mammalian target of rapamycin) para sirólimo y everólimo! Inhibidores de calcineurina! • Ciclosporina A (CyA)! (Tolypocladium inflatum)! ! ! • Péptido cíclico de 11 aa! ! ! • Uso desde 1983! ! ! ! • Estructura muy lipofílica! Ciclosporina: mecanismo de acción! • Fijación a inmunofilinas citoplasmáticas de linfocitos competentes! (tras unión con MHC)! ! ! Ca2+! Ciclofilina A! Ciclosporina A! CAM! Calcineurina! (fosfatasa)! P! ! penetra el los linfocitos T! ! soluble en solventes orgánicos y lípidos! NFATc -P! NFATc! IL-2, otras citoquinas! NFATc: factor de regulación nuclear c! Fijadores de proteínas citosólicas! • Tacrolimus (FK506)! (Streptomyces tsukuabensis)! ! ! • Macrólido! ! • 10-100 veces más potente! que ciclosporina! ! • Usado desde 1994! ! • Estructura muy lipofílica! ! insoluble en agua! ! ! Tacrolimus: mecanismo de acción! • Similar al de ciclosporina! ! ! ! Ca2+! CAM! FK binding protein! (FKBP12)! Tacrolimus! Calcineurina! (fosfatasa)! P! NFATc -P! NFATc! IL-2, otras citoquinas! NFATc: factor de regulación nuclear c! Ciclosporina y tacrolimus: aspectos farmacocinéticos! • Administración oral (i.v.)! • Absorción ! gran variabilidad interindividual (sustratos de glicoproteína P g.i.)! • Amplia distribución a tejidos! Paso de BHE y placenta! Lipoproteínas! Distribución entre células sanguíneas y plasma! (ciclosporina)! ! ! ! ! ! ! !! ! ! ! ! 99% unión a proteínas!! ! albúmina,! "-glucoproteína! (tacrolimus)! • Biodisponibilidad limitada ! primer paso por CYP3A4 ! • Intenso metabolismo ! metabolitos activos! ¡enfermedad hepática! ! ! !! • Excreción biliar! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Ciclosporina y tacrolimus: efectos adversos! Ciclosporina y tacrolimus: efectos adversos! • No son mielodepresores, ni retrasan el crecimiento óseo! ! Pero:! ! !• Nefrotoxicidad (dependiente de dosis)! ! 25-40%; generalmente reversible! ! !• Hipertensión ! ! 50%; mayor gravedad con ciclosporina! ! ! diuréticos, beta-bloqueantes! ! !• Síntomas neurológicos ! ! Temblor, parestesias, cefalea! ! !• $ de secreción de insulina ! cuadro diabético! ! !• Hepatotoxicidad ! ! !• Hipertricosis (20%), hiperplasia gingival! ! (ciclosporina)! ! !• Linfomas y alteraciones linfoproliferativas (1,5%)! ! !• Embarazo! ! Retraso de CIU, prematuridad, preeclampsia ! !! ! Rango terapéutico estrecho! ! ! + variabilidad interindividual! ! ! !! ¡MONITORIZACION!! Ciclosporina y tacrolimus: interacciones! Ciclosporina y tacrolimus: indicaciones terapéuticas! Generalmente, en combinación con otros inmunosupresores! !! !• Transplantes de órganos! ! ! prevención del rechazo! ! !• Transplantes de médula ósea! ! ! evitar enfermedad injerto contra huésped! ! !• Enfermedades autoinmunes! ! ! !. uveítis! ! ! ! ! !. síndrome nefrótico! !. psoriasis! !. enfermedad inflamatoria intestinal ! ! ! fármacos alternativos! !! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! ! Fármacos inmunosupresores! Inhibidores de mTOR! • Sirólimo (rapamicina)! (Streptomyces higroscopicus)! • Fijadores de proteínas citosólicas! (inmunofilinas)! ! - Inhibidores de calcineurina! ! !Ciclosporina! !Tacrólimo! ! - Inhibidores de mTOR! ! !Sirólimo! !Everólimo! ! ! Everólimo ! derivado semisintético! ! • Macrólidos! ! ! • Uso desde 2000! ! ! ! • Estructura muy lipofílica! ! soluble en solventes orgánicos y lípidos! Sirolimus! Inhibidores de mTOR: mecanismo de acción! IL-2, otras citoquinas! Y FK binding protein! (FKBP12)! PI3K! Sirólimo! Akt/PKB! mTOR! Proteínas ribosómicas! (traducción)! ! Proliferación celular! PI3K: fosfatidil-inositol-3-kinasa; Akt/PKB: proteina kinasa B (serina/treonina kinasa)! Inhibidores de mTOR: efectos farmacológicos! Inhibidores de mTOR: aspectos farmacocinéticos! • Similares a tacrólimo! • Células inmunológicas:! ! No afectan a la transcripción génica de citoquinas! ! ! Impiden la proliferación de linfocitos T! dependiente o independiente de Ca2+! ! Interfieren con las fase G1 a S ! ! ! $ la síntesis de Ac por linfocitos B ! ! ! ! no inmunológicas:! • Células ! ! $ producción de factores de crecimiento! (fibroblastos, endotelio, hepatocitos)! • Administración oral (i.v.)! • Absorción ! gran variabilidad interindividual (sustratos de glicoproteína P g.i.)! • Amplia distribución a tejidos; Paso de BHE y placenta! Distribución entre células sanguíneas y plasma (alta unión a proteínas)! • Biodisponibilidad limitada ! primer paso por CYP3A4 ! • Intenso metabolismo hepático CYP3A4 y CYP3A9! metabolitos inactivos! ¡enfermedad hepática! ! ! !! • Excreción biliar y orina (2%)! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Inhibidores de mTOR: efectos adversos! ! !• Hipertrigliceridemia (51%) ! pravastatina! ! Hipercolesterolemia (44%) ! gemfibrozilo! ! !• Alteraciones hematológicas:! ! Trombocitopenia (37%)! ! Leucopenia (39%)! ! !• Hepatotoxicidad, ototoxicidad, reacciones cutáneas! ! ! Inhibidores de mTOR! ! Interacciones:! ! !• Interacciones similares a inhibidores de calcineurina! ! !• Biodisponibilidad aumentada por ciclosporina! ! ! Indicaciones terapéuticas:! !• Prevención de rechazo en transplante! ! ! . renal (sirólimo, everólimo)! ! . cardiaco (everólimo)! !! MONITORIZACION! ! combinación inicial con ciclosporina y glucocorticoides! !• ¿Prevención de restenosis (“stent” coronario)?! Fármacos inmunosupresores! • Fijadores de proteínas citosólicas! (inmunofilinas)! ! • Antimetabolitos! ! • Anticuerpos !! • Glucocorticoides! ! ! ! ! ! !Interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos! ! menos selectivos que fijadores de inmunofilinas! Antimetabolitos! • Azatioprina ! (profármaco de 6-mercaptopurina)! ! SH! • Análogo de purinas! ! ! ! 6-mercaptopurina! hipoxantina-guanina-! fosforribosiltransferasa! (HGFRT)! Ácido tioinosínico! $ síntesis de adenina y guanina! $ síntesis de ADN! Inhibición de la proliferación de linfocitos! T y B activados por IL-2! ! ! Azatioprina! Aspectos farmacocinéticos: ! • Administración oral ! • Biodisponibilidad (85-90%)! • Metabolismo por !desulfuración! ! ! !metilación! ! ! !oxidación por XO (¡alopurinol!)! Antimetabolitos! • Micofenolato de mofetilo! (profármaco de ácido micofenólico)! ! ! ! ! • Excreción parcial por orina ! ¡insuficiencia renal!! ácido micofenólico! ! Efectos adversos: ! inosina-monofosfato-! deshidrogenasa! (IMPDH)! • Mielodepresión ! • Hepatitis! ! síntesis de novo de! ribonucleótidos de guanina! Indicaciones terapéuticas: ! • Prevención del rechazo en transplante de órganos! • Enfermedades autoinmunes ! (artritis reumatoide, LES, anemias hemolíticas)! Formación de GMP, GTP, dGTP! ! Micofenolato de mofetilo! Otros inmunosupresores (citostáticos)! Aspectos farmacocinéticos: ! • Administración oral rápida y completa (i.v.) ! • Hidrólis rápida a ácido micofenólico! Metotrexato! • Unión a proteínas ~ 97% (desplazamiento por salicilato, furosemida)! • Antimetabolito! • Metabolismo por glucuronación ! !! • Eliminación renal (90%) + biliar! ! Efectos adversos: ! • Efectos gastrointestinales! • Mielodepresión! ! Indicaciones terapéuticas: ! • Prevención y tratamiento del rechazo en transplante de órganos! (en asociación)! ! Ciclofosfamida: ! • Agente alquilante! ! Mitoxantrona: ! • Antibiótico antraciclínico! ! Fármacos inmunosupresores! • Fijadores de proteínas citosólicas! (inmunofilinas)! ! • Antimetabolitos! ! • Anticuerpos! !! • Glucocorticoides! ! ! ! ! !Muy selectivos! ! ! Anticuerpos! Anticuerpos! Anticuerpos monoclonales ! Anticuerpos policlonales ! Producidos por clones múltiples de linfocitos B! ! ! • Inmunoglobulina antitimocítica! Producidos por clones únicos de linfocitos B ! reconocen un único epítopo! ! • Muronomab CD3 (OKT3) i.v.! CD3 presente en todos los linfocitos T ! necesario para la activación !! ! ! lisis de linfocitos T mediada por complemento! • Basiliximab, daclizumab i.v.! !Reacciones adversas por! • Alemtuzumab! Cadena " de receptores de IL-2 (anti-CD25)! ! !. inmunogenicidad! Proteína CD52 !! MHC! +Ag! ! ! fiebre, escalofríos, urticaria, enfermedad del suero! !. inmunodepresión! CD4! ! Y CD3! ! ! infecciones, neoplasias! &% #% "% !En prevención y tratamiento de rechazo postransplante! ! !! IL-2R! TCR! ACTIVACION! Anticuerpos monoclonales! Efectos adversos ! ! • Inmunogenicidad! muronamab (murino) >> basiliximab (quimérico) > daclizumab (humanizado)! ! • Síndrome de liberación de citoquinas (dosis inicial), neurotoxicidad.! ! Indicaciones terapéuticas ! ! • Tratamiento de rechazo (muronamab de elección) : ! • Prevención de rechazo agudo (basilixumab, daclizumab)! ! en combinación con otros fármacos! Fármacos inmunosupresores! ! Otros inmunosupresores! ! Infliximab y etanercept: bloqueantes del TNF", citoquina producida por los monocitos y macrófagos.! Usos clínicos: artritis reumatoide y enfermedad de Crohn.! ! Anakinra: antagonista de los receptores para IL-1. Bloquea al producción de IL-6 e IL-8.! Usos clínicos: artritis reumatoride y enfermedades inflamatorias granulomatosas de intestino y pulmón.! • Fijadores de proteínas citosólicas! (inmunofilinas)! ! • Antimetabolitos! ! • Anticuerpos monoclonales! !! • Glucocorticoides! ! ! ! ! ! Glucocorticoides! • Prednisona,! prednisolona! ! ! • $ citoquinas,! apoptosis! ! ! • Prevención y rechazo de transplantes! ! • Enfermedades! autoinmunes! ! Rang y col. ! Farmacología. 5ª ed! Fármacos inmunoestimuladores e inmunomoduladores! Inmunosupresión en trasplante de órganos.! ! Doble terapia. ! Inhibidor de calcineurina + esteroides.! ! Triple terapia.! Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito.! ! Cuádruple terapia. ! Inhibidor de calcineurina + esteroides + antimetabolito + agente antilinfocitario o anti-interleuquina-2.! ! ! Se utilizan para tratar estados de inmunodeficiencia como: - SIDA - Enfermedades infecciosas crónicas - Cáncer ! Citoquinas (recombinantes)! Citoquinas Table 52-1 Selected Cytokine Effects in the Immune Response Interleukin-1 (IL-1) Stimulation of early bone marrow stem cells and lymphocyte precursors Interleukin-2 (IL-2) T cell proliferation and generation of cytolytic "killer'' cells Interleukin-3 (IL-3) Proliferation of bone marrow lineage cells, B and T cells Interleukin-4 (IL-4) Activation of B and T cells and macrophages Interleukin-5 (IL-5) Generation of eosinophils by bone marrow Interleukin-6 (IL-6) Proliferation of bone marrow and plasma cells Interleukin-7 (IL-7) Stimulation B and T cells; synergistic with IL-2 Interleukin-8 (IL-8) Chemotactic for neutrophils, B and T cells Interleukin-9 (IL-9) Proliferation of mast cells Interleukin-10 (IL-10) Inhibition of T cells Interleukin-11 (IL-11) Synergistic with IL-3 Interleukin-12 (IL-12) Synergistic with IL-2 Alpha interferon Activation of macrophages, T lymphocytes and natural killer cell activity Activation of macrophages and T cells, enhanced Interferon-g (IFN-!) MHC expression Granulocyte macrophage-colony Bone marrow proliferation and activation of stimulating factor (GM-CSF) antigen-presenting cells Cytotoxic effect on tumor cells; stimulation of Tumor necrosis factor (TNF",# ) inflammation • Factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF)! ! estimulan serie blanca (neutrófilos)! ! • Interleukina-2 o aldisleukina ! !! ! • Interferones: tipo I (", #) y tipo II (& ) % ! modifican el metabolismo celular facilitando la producción! de sustancias antivirales y antineoplásicas! ! Efectos adversos:! • Fiebre, escalofríos, eritema (hipersensibilidad)! • Enfermedades autoinmunes (interferones tipo I)! ! lupus, tiroiditis! Citoquinas (recombinantes)! Indicaciones:! ! • Carcinoma renal (IL-2)! • Enfermos neutropénicos (G-CSF)! • Neoplasia: leucemias, linfomas (IFN-")! Inmunoglobulinas! - Purificación a partir de plasma humano obtenido de varios donantes con elevados títulos de Ac frente a a patógenos bacterianos, micóticos o virales comunes.! • Hepatitis B y C (IFN-")! • Esclerosis múltiple (IFN-#)! • Granulomatosis de Wegener (IFN-&)! - Aplicaciones terapéuticas: diversos estados de inmuno-deficiencia (agammaglobulinemia, inmunodefiencia tumoral primaria); cuadros hematológicos (púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica autoinmunitaria), enfermedades infecciosas (sarampión y hepatitis).! ! - Reacciones adversas: anafilaxia! Inmunoestimulantes sintéticos! Levamisol! ! - Antihelmíntico que estimula los precursores de linfocitos T y restablece las funciones de los linfocitos T cuando están deprimidas.! - Utilidad clínica (débil e inconstante): enfermedad de Hodgkin, artritis reumatoide, quimioterapia coadyuvante del cáncer colorrectal, infecciones víricas y bacterianas crónicas y recurrentes.! - Reacciones adversas: sabor metálico, náuseas y nerviosismo! Coadyuvantes naturales Productos bacterianos (Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y muramil dipéptido)! - Mecanismo de acción: estimulan el procesamiento y presentación de los Ag por los macrófagos! - Aplicaciones terapéuticas: cáncer vesical, melanoma metastásico! - Efectos adversos: hipersensibilidad y shock, escalofríos, fiebre, malestar general !
