derivado de indol como 5-ht1a antagonista e inhibidor de la

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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2 160 894
kInt. Cl. : C07D 401/12
11 Número de publicación:
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ESPAÑA
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A61K 31/445
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 97304280.7
kFecha de presentación: 18.06.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 814 084
kFecha de publicación de la solicitud: 29.12.1997
T3
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54 Tı́tulo: Derivado de indol como 5-HT1A antagonista e inhibidor de la reabsorción de la serotonina.
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73 Titular/es: ELI LILLY AND COMPANY
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72 Inventor/es: Koch, Daniel James y
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74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 20.06.1996 US 20131 P
Lilly Corporate Center
Indianapolis, Indiana 46285, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.2001
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 160 894 T3
16.11.2001
Aviso:
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Rocco, Vincent Patrick
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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Derivado de indol como 5-HT1A antagonista e inhibidor de la reabsorción de la serotonina.
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La presente invención se refiere a los campos de la quı́mica farmacológica y médica y proporciona
nuevos agentes farmacéuticos que son útiles para el tratamiento de enfermedades que se deben o están
afectadas por trastornos de los sistemas neurológicos afectados por la serotonina, particularmente los
relacionados con el receptor 1A de la serotonina y los relacionados con la reabsorción de serotonina.
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Los investigadores farmacéuticos han descubierto en los últimos años que las neuronas del cerebro que
contienen monoaminas tienen mucha importancia en muchos procesos fisiológicos que también afectan
en gran medida a muchos procesos psicológicos y que influyen en la personalidad. En particular, se ha
descubierto que la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) es un metabolito clave en un gran número de
procesos que afectan a funciones tanto fisiológicas como psicológicas. Por consiguiente, los fármacos que
influyen sobre la función de la serotonina en el cerebro tienen una gran importancia y actualmente se
usan para un número sorprendentemente grande de terapias diferentes.
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Las primeras generaciones de fármacos que afectan a la serotonina tendı́an a tener una diversidad de
funciones fisiológicas diferentes, consideradas tanto desde el punto de vista mecánico como desde el punto
de vista terapéutico. Por ejemplo, ahora se sabe que muchos de los fármacos antidepresivos tricı́clicos son
activos como inhibidores de la reabsorción de serotonina y también que tienen actividad anticolinérgica,
antihistamı́nica o anti-α-adrenérgica. Más recientemente, ha sido posible estudiar la función de ciertos
fármacos en receptores individuales in vitro o ex vivo, y también se ha reconocido que son ventajosos para
el paciente los agentes terapéuticos sin mecanismos extraños de acción. Por consiguiente, actualmente
el objetivo de la investigación es el descubrimiento de agentes que afectan sólo a las funciones de la
serotonina, por ejemplo, en un solo receptor identificable.
La presente invención proporciona compuestos que tienen una actividad muy selectiva como antagonistas y agonistas parciales del receptor de 1A de la serotonina y una segunda actividad como inhibidores
de la reabsorción de serotonina. El agente farmacéutico mejor conocido con eficacia en esta última función
es la fluoxetina, y la importancia de su uso en el tratamiento de la depresión y de otras afecciones está
extremadamente bien documentado y publicado. Ciertos artı́culos cientı́ficos recientes, por ejemplo, Artigas, TIPS, 14, 262 (1993), han sugerido que la eficacia de un inhibidor de la reabsorción puede reducirse
por la activación de los receptores 1A de serotonina con la reducción resultante en la velocidad de activación de las neuronas de serotoninérgicas. Por consiguiente, la presente investigación sobre el sistema
nervioso central se centra en el efecto de la combinación de inhibidores de la reabsorción con compuestos
que afectan al receptor 5HT-1A.
Se han descrito compuestos que presentan tanto actividad de inhibición de la reabsorción de serotonina como actividad antagonista de 5-HT1A en el documento EP 0722941, que pertenece a la técnica
anterior según el Artı́culo 54(3) EPC, en el que se demuestra que una serie de hetero-oxi alcanaminas
son eficaces como agentes farmacéuticos para el tratamiento de afecciones relacionadas o afectadas por
la reabsorción de serotonina y por el receptor 1A de serotonina. El documento US 5013761 se refiere a
nuevas ariloxipropanolaminas y a un procedimiento para antagonizar selectivamente el receptor 1A de la
serotonina en mamı́feros mediante la administración de ariloxipropanolaminas. Sorprendentemente, se
ha descubierto que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la reabsorción de
serotonina y antagonistas del receptor 5HT-1A , aunque carecen del potencial mutagénico de compuestos
estructuralmente similares medido en ensayos de aberraciones cromosómicas.
La presente invención proporciona una serie de nuevos compuestos, procedimientos para usarlos para
fines farmacéuticos y composiciones farmacéuticas por medio de las cuales pueden administrarse de forma
conveniente los compuestos. La invención proporciona un compuesto que es (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, mediante la administración de compuestos de fórmula I se realizan procedimientos farmacéuticos de uso que combinan la actividad del receptor 1A y la inhibición de la reabsorción de serotonina. Los procedimientos de tratamiento más especı́ficos incluyen un procedimiento para aliviar los
sı́ntomas causados por el abandono o abandono parcial del uso del tabaco o de la nicotina; un procedimiento para tratar la ansiedad; y un procedimiento de tratamiento de una afección elegida entre el grupo
compuesto por depresión, hipertensión, trastornos cognitivos, psicosis, trastornos del sueño, trastornos de
motilidad gástrica, disfunción sexual, traumatismo cerebral, pérdida de memoria, trastornos de la alimentación y obesidad, abuso de sustancias, enfermedad obsesivo-compulsiva, trastornos de pánico y migraña;
procedimientos que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efi2
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caz de (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
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Además, la administración de (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo también proporciona un procedimiento de tratamiento
de una afección elegida entre el grupo compuesto por dolor, particularmente dolor neuropático, bulimia, sı́ndrome premenstrual o sı́ndrome luteal tardı́o, alcoholismo, abuso del tabaco, ansiedad, estrés
post-traumático, demencia senil, fobia social, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos que alteran el comportamiento, trastornos del control de impulsos, trastornos de neurosis liminar,
sı́ndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad de erección, anorexia nerviosa, autismo, mutismo y tricotilomanı́a.
Descripción de las realizaciones preferidas
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En el presente documento, todas las descripciones de concentraciones, cantidades, relaciones y similares se expresarán en unidades de peso a menos que se indique otra cosa. Todas las temperaturas están
en grados centı́grados.
Los compuestos
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En la descripción general, los términos quı́micos generales se usan en sus significados normales y habituales.
Como el compuesto de esta invención es de naturaleza básica, por consiguiente reacciona con varios
ácidos orgánicos e inorgánicos formando sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Como
algunas de las aminas libres de los compuestos de esta invención son tı́picamente aceites a temperatura
ambiente, es preferible convertir las aminas libres en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables para facilitar la manipulación y la administración, ya que estas últimas son sólidas rutinariamente a temperatura ambiente. Los ácidos empleados comúnmente para formar tales sales son ácidos
inorgánicos tales como el ácido clorhı́drico, el ácido bromhı́drico, el ácido yodhı́drico, el ácido sulfúrico,
el ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido p-bromofenilsulfónico, el ácido carbónico, el ácido succı́nico, el
ácido cı́trico, el ácido benzoico, el ácido acético y similares. Por lo tanto, son ejemplos de tales sales
farmacéuticamente aceptables el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato,
tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácido clorhı́drico, ácido
oxálico o ácido maleico.
Sı́ntesis
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La sı́ntesis de los compuestos de la presente invención se realiza por procedimientos que son convencionales para la sı́ntesis de compuestos relacionados conocidos. La sı́ntesis, en general, comprende la
reacción de un intermedio que suministra el grupo indol-4-oxipropano con una piperidina intermedia que
suministra el grupo amino, de fórmula:
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Cuando se prepara un compuesto en el que X es hidroxi, el intermedio más útil es 4-oxiranilalcoxiindol,
que reacciona fácilmente con una piperidina apropiada que proporciona el grupo de fórmula V. El intermedio de oxiranilo se prepara fácilmente por procedimientos conocidos como el racemato o enantiómero.
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El grupo oxiranilo reacciona fácilmente con el nitrógeno de la piperidina apropiada para preparar el
producto deseado con un buen rendimiento. Son satisfactorias condiciones de reacción moderadas, tales
como de la temperatura ambiente a aproximadamente 100◦, y puede usarse cualquier disolvente que sea
inerte a los reactivos y tenga una solvencia adecuada para ellos. Se ha descubierto que una condición
de reacción preferida es la temperatura de reflujo a presión ambiental en un alcohol tal como metanol.
No se necesita ningún catalizador o agente activante y son eficaces los procedimientos de aislamiento
convencionales. Los ejemplos mostrados a continuación ilustran la sı́ntesis de muchos compuestos de la
presente invención por tales procedimientos. Cuando el procedimiento se realiza con intermedios en una
forma asimétrica sencilla, se ha observado que no se produce o se produce poca racemización, de forma
que los productos se obtienen en la forma asimétrica individual deseada.
Otro procedimiento conveniente de sı́ntesis de los presentes compuestos es mediante el uso de un
1-cloro-3-(indol-4-iloxi)propano. Por supuesto, como alternativa pueden usarse otros grupos salientes
aparte del cloro en el 3-(indol-4-oxi)propano, tales como sulfonatos, particularmente metanosulfonato o
toluenosulfonato, bromo y similares. El intermedio de 3-(indol-4-iloxi)propano se hace reaccionar con
la amina apropiada en presencia de cualquier eliminador de ácidos conveniente. Son eliminadores de
ácidos útiles las bases habituales tales como carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metales alcalinos y
alcalinotérreos, ası́ como algunas bases orgánicas tales como trialquilaminas y trialcanolaminas. El medio
de reacción para tales reacciones puede ser cualquier disolvente orgánico conveniente que sea inerte a las
condiciones básicas; acetonitrilo, ésteres tales como acetato de etilo y similares, y son útiles disolventes de
alcano halogenados, como entenderán fácilmente los quı́micos orgánicos. Habitualmente, las reacciones
se realizarán a temperaturas elevadas tales como de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo
de la mezcla de reacción, particularmente de aproximadamente 50◦ a aproximadamente 100◦ .
Los procedimientos de sı́ntesis de los intermedios de indol se encuentran en la bibliografı́a, junto con
procedimientos de preparación de los enantiómeros aislados de los mismos, y el lector no requerirá ayuda
para obtenerlos.
De forma similar, todas las piperidinas requeridas se preparan por procedimientos convencionales que
se encuentran en la bibliografı́a.
Ası́ pues, el procedimiento general para preparar los presentes compuestos puede describirse brevemente como se muestra a continuación:
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En los siguientes Ejemplos y Preparaciones, la abreviatura MS(FD) significa espectroscopı́a de masas
de desorción de campo.
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Preparación I
1-bencil-4-hidroxi-4-(naft-1-il)piperidina
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Una solución de 48,7 ml (63,3 mmol) de sec-butil-litio (1,3 M en tetrahidrofurano) se añadió a una
solución de 10,0 g (42,2 mmol) de 1-bromonaftaleno en 200 ml de tetrahidrofurano a -78◦C. La mezcla
de reacción se agitó a esta temperatura durante 1,5 horas y después se añadió gota a gota una solución
de 8,2 ml (44,3 mmol) de 1-bencil-4-piperidona en 40 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y después se inactivo mediante la adición de hidróxido sódico 2 N.
La mezcla resultante se extrajo bien con éter dietı́lico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografı́a ultrarrápida de gel de sı́lice, eluyendo con diclorometano que contenı́a
un 0-2 % de metanol. Las fracciones que contenı́an el producto se reunieron y se concentraron a presión
reducida proporcionando 4,34 g (32 %) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca.
Preparación II
1-bencil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina
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Comenzando con 6,0 g (29,0 mmoles) de 2-bromonaftaleno, se recuperaron 4,84 g (53 %) del compuesto del tı́tulo en forma de un sólido blanco por el procedimiento descrito en la Preparación I.
Preparación XII
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4-hidroxi-4-(naft-1-il)piperidina
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Una mezcla de 1,5 g (4,7 mmol) de 1-bencil-4-hidroxi-4-(naft-1-il)piperidina y 0,1 g de paladio al 5 %
sobre carbono en 45 ml de metanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 dı́as a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción después se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró
a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografı́a ultrarrápida de gel de sı́lice, eluyendo con
diclorometano que contenı́a metanol al 17 %. Las fracciones que contenı́an el producto se reunieron y se
concentraron a presión reducida proporcionando 0,526 g (49 %) del compuesto del tı́tulo en forma de un
sólido blanco.
AE:
Calculado para C15 H17 NO:
Encontrado:
C, 79,26;
C, 79,18;
H, 7,54;
H, 7,79;
N, 6,16.
N, 6,38.
Las siguientes Preparaciones XIII a XXIII se realizaron por el procedimiento anterior.
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Preparación XIII
4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina
45
Comenzando con 0,600 g (1,8 mmol) de 1-bencil-4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina, se recuperaron 0,262
g (61 %) del compuesto del tı́tulo en forma de una espuma blanca. El compuesto se convirtió en el oxalato
hemihidrato para la caracterización.
AE:
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Calculado para C15 H17 NO·C2 H2 O4 ·0,5H2O:
Encontrado:
C, 62,56;
C, 62,72;
H, 6,14;
H, 6,21;
N, 4,29.
N, 4,03.
Preparación XXIII
(S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol
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Una porción de 3,2 g de 4-hidroxi-1H-indol se disolvió en 31 ml de dimetilformamida en un matraz de
50 ml equipado con un agitador magnético, burbujeador de nitrógeno y termómetro. A este matraz se
añadieron 1,27 g de metóxido sódico y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución de color azul
oscuro. La mezcla caliente se puso al vacı́o durante 5 minutos para retirar la mayor parte del metanol
resultante. A la mezcla se añadieron 6 g de oxiranilmetoxisulfonil-3-nitrobenceno, dando como resultado
una exotermia a aproximadamente 37◦ C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se vertió en un embudo de decantación que contenı́a 55 ml de metil t-butil éter y 80 ml de agua.
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La mezcla se agitó bien y las capas se separaron. La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo
con 2 x 55 ml de metil t-butil éter. Las capas orgánicas se reunieron y se extrajeron de nuevo con 50 ml
de cloruro de litio acuoso al 5 %. Las capas se separaron de nuevo y la capa orgánica se secó con sulfato
de magnesio y se filtró. El filtrado orgánico se concentró al vacı́o a aproximadamente 15 ml de volumen,
y se sembró con el producto deseado puro y se agitó. El producto se cristalizó hasta que se obtuvo una
suspensión espesa a la que se añadieron lentamente 20 ml de heptano. La mezcla se agitó durante una
hora más y se filtró, y la torta de filtro se aclaró con una mezcla 3:1 de heptano:metil t-butil éter y
después con heptano. El producto se secó en una estufa de vacı́o a 40◦ C, obteniéndose aproximadamente
3,5 g de producto.
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Ejemplo 9
(2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4-(naft-1-il)piperidin-1-il]-2-propanol
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Una mezcla de 0,167 g (0,88 mmol) de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol y 0,200 g (0,88 mmol) de
4-hidroxi-4-(naft-1-il)piperidina en 10 ml de metanol se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2
N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y se concentraron a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografı́a ultrarrápida en gel de sı́lice, eluyendo con metanol al 5 % en diclorometano.
Las fracciones que contenı́an el producto se reunieron y se concentraron a presión reducida, proporcionando 0,309 (84 %) del compuesto del tı́tulo en forma de un sólido blanquecino.
MS(FD): m/e = 417 (M+ )
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AE:
Calculado para C26 H28 N2 O3 :
Encontrado:
C, 74,98;
C, 74,62;
H, 6,78;
H, 6,91;
N, 6,73.
N, 7,90.
Ejemplo 10
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Oxalato de (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidin-1-il]-2-propanol
Comenzando con 0,129 g (0,70 mmol) de (S)-(+)-4-(oxiranilmetoxi)-1H-indol y 0,175 g (0,70 mmol)
de 4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidina, se recuperaron 0,199 g (70 %) de (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi4-(naft-2-il)piperidin-1-il]-2-propanol en forma de una espuma blanca por el procedimiento descrito en el
Ejemplo 9. La sal oxalato se preparó para proporcionar el compuesto del tı́tulo.
MS(FD): m/e = 417 (M+ ).
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Actividad del Receptor 1A de la Serotonina
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Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor 1A de la serotonina, particularmente como antagonistas y como agonistas parciales en este receptor, y se distinguen por su selectividad.
Los compuestos conocidos previamente con esta actividad tı́picamente tienen el inconveniente de poseer
otras actividades en el sistema nervioso central no relacionadas con la serotonina. Los farmacólogos y
los médicos actualmente entienden bien que los compuestos farmacéuticos que tienen una sola actividad
fisiológica, o que son mucho más activos en la actividad deseada que en sus otras actividades, son mucho
más deseables para la terapia que los compuestos que tienen actividades múltiples a aproximadamente la
misma dosis.
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Muchos otros antagonistas del receptor 1A de la serotonina tı́picamente también tienen actividad αadrenérgica o β-adrenérgica y, por lo tanto, no son selectivos para la actividad 5HT-1A .
La potencia de unión al receptor 5HT-1A de los presentes compuestos se ha medido por una modificación del ensayo de unión descrito por Taylor, y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, 118-125, 1986); y
Wong y col., Pharm. Biochem. Behav. 46, 173-77 (1993). Se prepararon membranas para el ensayo de
unión a partir de ratas Sprague Dawley (150-250 g). Los animales se sacrificaron por decapitación y los
cerebros se congelaron rápidamente y se diseccionaron para obtener los hipocampos. Las membranas de
los hipocampos se prepararon el mismo dı́a o los hipocampos se almacenaron congelados (a -70◦C) hasta
el dı́a de la preparación. Las membranas se prepararon por homogeneización del tejido en 40 volúmenes
de tampón Tris-HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7,4 a 22◦) usando un homogeneizador durante 15 segundos, y el homogeneizado se centrifugó a 39800xg durante 10 minutos. El sedimento resultante después
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se resuspendió en el mismo tampón y el proceso de centrifugación y de resuspensión se repitió tres veces
más para lavar las membranas. Entre el segundo y el tercer lavado, las membranas resuspendidas se incubaron durante 10 minutos a 37◦ C para facilitar la eliminación de los ligandos endógenos. El sedimento
final se resuspendió en Tris-HCl 67 mM, pH 7,4, a una concentración de 2 mg de peso húmedo de tejido
original/200 µl. Este homogeneizado se almacenó congelado (a -70◦) hasta el dı́a del ensayo de unión.
Cada tubo para el ensayo de unión tenı́a un volumen final de 800 µl y contenı́a lo siguiente: Tris-HCl (50
mM), pargilina (10 µM), CaCl2 (3 mM), [3 H]8-OH-DPAT (1,0 nM), diluciones apropiadas de los fármacos
de interés y resuspensión de membrana equivalente a 2 mg de peso húmedo de tejido original, para un
pH final de 7,4. Los tubos de ensayo se incubaron durante 10 minutos o durante 15 minutos a 37◦ , y el
contenido después se filtró rápidamente a través de filtros GF/B (pretratados con un 0,5 % de polietilenimina), seguido de cuatro lavados de un ml con tampón enfriado con hielo. La radiactividad atrapada por
los filtros se cuantificó por espectrometrı́a de centelleo lı́quido y la unión especı́fica de [3 H]8-OH-DPAT
a los sitios 5-HT1A se definió como la diferencia entre [3 H]8-OH-DPAT unido en presencia y ausencia de
5-HT 10 µM.
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Los valores de CI50 , es decir, la concentración necesaria para inhibir el 50 % de la unión, se determinaron a partir de curvas de competición de 12 puntos usando una regresión no lineal (SYSTAT, SYSTAT,
Inc., Evanston, Il).
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Los ensayos de unión adicionales de algunos de los presentes compuestos se han realizado por un procedimiento de ensayo que usa una lı́nea de células clonadas que expresa el receptor 1A de la serotonina
en lugar de las membranas del hipocampo. Tales lı́neas de células clonadas se han descrito por Fargin,
y col., J. Bio. Chem., 264, 14848-14852 (1989), Aune y col., J. Immunology, 151, 1175-1183 (1993), y
Raymond y col., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 346, 127-137 (1992). Los resultados del ensayo de lı́neas celulares están sustancialmente de acuerdo con los resultados del ensayo de las membranas
del hipocampo.
La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la reabsorción de serotonina se ha determinado por un ensayo de unión de paroxetina, cuya utilidad se indica por Wong, y col., Neuropsychopharmacology, 8, 23-33 (1993). Se obtuvieron preparaciones sinaptosómicas a partir de corteza cerebral de rata
de los cerebros de ratas Sprague-Dawley de 100-150 g que se sacrificaron por decapitación. La corteza
cerebral se homogeneizó en 9 volúmenes de medio que contenı́a sacarosa 0,32 M y glucosa 20 µM. Las
preparaciones se resuspendieron después de la centrifugación mediante homogeneización en 50 volúmenes
de medio de reacción frı́o (cloruro sódico 50 µM, cloruro potásico 50 µM, pH 7,4) y centrifugación a 50.000
g durante 10 minutos. El proceso se repitió dos veces con una incubación de 10 minutos a 37◦C entre el
segundo y el tercer lavado. Los gránulos resultantes se almacenaron a -70◦ C hasta el uso. La unión de
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H-paroxetina a los sitios de absorción 5-HT se realizaron en un medio de reacción de 2 ml que contenı́a
la concentración de fármaco apropiada, 3 H-paroxetina 0,1 nM, y la membrana cortical cerebral (50 µg de
proteı́na/tubo). Las muestras se incubaron a 37◦ C durante 30 minutos; las que contenı́an fluoxetina 1 µM
se usaron para determinar la unión no especı́fica de 3 H-paroxetina. Después de la incubación, los tubos
se filtraron a través de filtros Whatman GF/B que se sumergieron en polietilenimina al 0,05 % durante 1
hora antes del uso, usando un recolector de células y añadiendo aproximadamente 4 ml de tampón Tris
frı́o (pH 7,4), aspiración y aclarado de los tubos tres veces más. Los filtros después se pusieron en viales
de centelleo que contenı́an 10 ml de fluido de centelleo y la radiactividad se midió por espectrofotometrı́a
de centelleo lı́quido.
Los resultados de los compuestos representativos de ensayo de la invención por el procedimiento anterior mostraron una actividad de absorción potente, en muchos casos la actividad en el intervalo de bajo
nM.
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Las actividades farmacológicas que se acaban de describir proporcionan la base mecánica para la utilidad farmacéutica de los compuestos descritos en este documento. A continuación se describirán varias
utilidades farmacéuticas.
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A lo largo de todo este documento, la persona o animal a tratar se describirá como el “sujeto”, y se
entenderá que el sujeto más preferido es el ser humano. Sin embargo, debe indicarse que el estudio de
afecciones adversas del sistema nervioso central en los animales no humanos sólo está comenzando, y que
algunos casos de tales tratamientos se están empezando a usar. Por ejemplo, la fluoxetina, y quizás otros
inhibidores de la reabsorción de serotonina, se están usando en animales de compañı́a tales como perros
para el tratamiento de problemas de comportamiento y similares. Por consiguiente, se contempla el uso
de los presentes compuestos en animales no humanos. Se entenderá que los intervalos de dosificación para
otros animales necesariamente serán bastante diferentes de las dosis administradas a los seres humanos,
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y por consiguiente que los intervalos de dosificación descritos más adelante en la sección sobre la adicción
al tabaco tienen que recalcularse. Por ejemplo, un perro pequeño puede ser sólo 1/10 del tamaño humano tı́pico y, por lo tanto, será necesario usar una dosis mucho más pequeña. La determinación de una
cantidad eficaz para un cierto animal no humano se realiza de la misma manera descrita más adelante en
el caso de los seres humanos, y los veterinarios están muy acostumbrados a tales determinaciones.
La actividad de los compuestos en el receptor 1A de la serotonina proporciona un procedimiento para
afectar al receptor 1A de la serotonina que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las razones de la necesidad de afectar al receptor 1A
se describirán con detalle más adelante, pero en todos los casos el efecto sobre el receptor 1A de la serotonina se calcula a través de la potencia de los compuestos como antagonistas o agonistas parciales
en ese receptor. Un sujeto en necesidad de modificación de los efectos del receptor 5HT-1A es uno que
tiene una o más de las afecciones y problemas especı́ficos a describir adicionalmente, o una afección o
problema que aún no se ha reconocido como creado por un desequilibrio o malfuncionamiento del receptor
5HT-1A, ya que la investigación sobre el sistema nervioso central actualmente está en curso en muchos
campos y continuamente se están descubriendo nuevas relaciones entre los receptores y las necesidades
terapéuticas. Sin embargo, en todos los casos, es la capacidad de los compuestos para afectar al receptor
1A de la serotonina la que crea sus efectos fisiológicos o terapéuticos.
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Una cantidad eficaz de un compuesto para afectar al receptor 1A de la serotonina es la cantidad o
dosis del compuesto que proporciona el efecto deseado en el sujeto bajo diagnosis o tratamiento. La cantidad es una determinación individualizada, y los médicos están muy acostumbrados a ajustar cantidades
eficaces de compuestos farmacéuticos basándose en las observaciones del sujeto. La cantidad eficaz de los
presentes compuestos se discute con algún detalle más adelante, en la discusión acerca del tratamiento
de los sı́ntomas de abandono del tabaco, y esa discusión es aplicable a la determinación de la cantidad
eficaz en todos los procedimientos de tratamiento.
Además, la actividad del (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o de
sus sales farmacéuticamente aceptables en la inhibición de la reabsorción de la serotonina proporciona
un procedimiento para inhibir la reabsorción de la serotonina que comprende administrar a un sujeto en
necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de esa fórmula. Ahora se sabe que
se obtienen numerosas ventajas fisiológicas y terapéuticas mediante la administración de los fármacos
que inhiben la reabsorción de serotonina. El tratamiento de la depresión con fármacos de la clase de la
que el lı́der es la fluoxetina quizás ha proporcionado el mayor avance médico de la última década. Más
adelante se indicarán con detalle numerosos procedimientos de tratamiento distintos realizados por la
administración de los compuestos de Fórmula XIII. De nuevo, la cantidad eficaz de un compuesto para la
inhibición de la reabsorción de serotonina, o para un procedimiento terapéutico especı́fico que depende de
la inhibición de la reabsorción, se determina de la manera descrita más adelante bajo el encabezamiento
de adicción al tabaco.
La combinación única de la actividad del receptor 5HT-1A y la inhibición de la reabsorción de serotonina poseı́da por los compuestos de la invención produce un procedimiento para proporcionar a un
sujeto las dos actividades fisiológicas con una sola administración de un compuesto de esa fórmula. Como
se discute en la sección de Antecedentes de este documento, el valor de combinar los dos efectos se ha
discutido en la bibliografı́a, y se cree que los presentes compuestos son ventajosos, ya que proporcionan
los dos efectos fisiológicos en un solo fármaco mientras que provocan sólo un bajo grado de aberraciones
cromosómicas en el sujeto. Actualmente se cree que el resultado de la administración de (2S)-(-)-1(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o sus sales farmacéuticamente aceptables es
proporcionar procedimientos de tratamiento fisiológicos y terapéuticos que son tı́picos de los proporcionados por los inhibidores de la reabsorción de serotonina conocidos actualmente, pero con una mayor
eficacia y un inicio de la acción más rápido. Además, por supuesto, todos los procedimientos fisiológicos
y terapéuticos proporcionados por compuestos que afectan al receptor 1A de la serotonina también se
proporcionan por los compuestos de Fórmula I.
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Las actividades del (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo en el receptor 5HT-1A y en la inhibición de la reabsorción son
de potencias comparables, de forma que una sola cantidad eficaz es eficaz para los dos fines.
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A continuación se proporciona una discusión adicional de procedimientos terapéuticos especı́ficos
proporcionados por la actividad dual del (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2propanol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y las enfermedades y afecciones tratadas
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ventajosamente con el mismo.
Abandono del tabaco o de la nicotina
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Es bien conocido que la administración crónica de nicotina produce tolerancia y, finalmente, dependencia. El uso de tabaco se ha extendido extremadamente en todos los paı́ses a pesar de los efectos
adversos bien conocidos del uso del tabaco en todas sus formas. Ası́ pues, es evidente que el uso del tabaco crea un hábito, si no es adictivo, y que su uso proporciona al usuario sensaciones que son agradables
y gratas, aunque el usuario sepa los efectos drásticos a largo plazo de su uso.
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Bastante recientemente, se han realizado campañas vigorosas contra el uso del tabaco y es de conocimiento común que dejar de fumar lleva asociados numerosos sı́ntomas de abandono de la adicción
desagradables que incluyen irritabilidad, ansiedad, nerviosismo, falta de concentración, mareos, insomnio,
temblores, aumento del apetito y aumento de peso y, por supuesto, un deseo de fumar.
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En el momento actual, probablemente la terapia usada más ampliamente para ayudar a abandonar el
uso de tabaco es el reemplazo de nicotina mediante el uso de chicles de nicotina o parches transdérmicos
que proporcionan nicotina. Sin embargo, es bien conocido que el reemplazo de nicotina es menos eficaz
sin un tratamiento y entrenamiento psicológico que modifique el hábito.
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Ası́ pues, el presente procedimiento para prevenir o aliviar los sı́ntomas causados por el abandono o
abandono parcial del uso del tabaco o de la nicotina comprende el procedimiento discutido previamente
de afectar al receptor 1A de la serotonina, ya que el procedimiento de tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo al sujeto. El procedimiento de la presente invención es
muy útil para ayudar a personas que desean dejar o reducir el uso del tabaco o de la nicotina. Más
comúnmente, la forma de uso del tabaco es fumar, más comúnmente fumar cigarrillos. Sin embargo, la
presente invención también es útil para ayudar a romper el hábito de todos los tipos de tabaco que se
fuman, ası́ como el uso de tabaco aspirado por la nariz, tabaco masticable, etc. El presente procedimiento
también es útil para los que han reemplazado, o han reemplazado parcialmente, el uso de tabaco por el
uso de una terapia de reemplazo de nicotina. Ası́ pues, puede ayudarse a tales sujetos a reducir e incluso
eliminar totalmente su dependencia de la nicotina en todas las formas.
Un efecto beneficioso particular de la terapia con los presentes compuestos es la eliminación o reducción del aumento de peso que a menudo se debe a la reducción o abandono del uso del tabaco o la
nicotina.
Se entenderá que la presente invención es útil para prevenir o aliviar los sı́ntomas de abandono de la
adicción que afectan a sujetos que están intentando eliminar o reducir el uso del tabaco o de la nicotina.
Los sı́ntomas de abandono de la adicción comunes de tales personas incluyen, al menos, irritabilidad,
ansiedad, nerviosismo, falta de concentración, insomnio, temblores nerviosos, aumento del apetito y aumento de peso, mareos y un deseo de consumir tabaco o nicotina. La prevención o alivio de tales sı́ntomas,
cuando se deben o se producen junto con el cese o reducción del uso del tabaco o la nicotina por parte
del sujeto, es un resultado deseado de la presente invención y un aspecto importante de la misma.
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La invención se realiza mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula
I a un sujeto que necesita o está realizando una reducción o cese del uso del tabaco o de la nicotina.
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La cantidad eficaz de compuesto a administrar, en general, es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dı́a; como es habitual, la dosis diaria puede administrarse en un solo bolo, o en dosis
divididas, dependiendo del criterio del médico a cargo del caso. Un intervalo de dosificación más preferido
es de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/dı́a; otros intervalos de dosificación que pueden
preferirse en ciertas circunstancias son de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/dı́a; de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/dı́a; de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/dı́a;
y un intervalo particularmente preferido es de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/dı́a. Se
entenderá que la cantidad eficaz para un sujeto dado siempre debe establecerse por el criterio del médico
correspondiente, y que la dosis está sometida a modificaciones basándose en el tamaño del sujeto, la
naturaleza grasa o magra del sujeto, las caracterı́sticas del compuesto particular elegido, la intensidad del
hábito al tabaco del sujeto, la intensidad de los sı́ntomas de abandono de la adicción del sujeto y factores
psicológicos que pueden afectar a las respuestas fisiológicas del sujeto. Ası́ pues, la cantidad eficaz es la
cantidad necesaria para prevenir o aliviar los sı́ntomas de abandono o abandono parcial en el sujeto bajo
tratamiento.
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El efecto de los compuestos para aliviar los sı́ntomas de la adicción de la nicotina se evalúa en ratas
por un ensayo de sobresalto auditivo que se realiza como se indica a continuación.
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Procedimientos para los Estudios de abandono de la nicotina
Animales: Se encerraron ratas Long Evans macho en un medio controlado en un ciclo de luz-oscuridad
de 12 horas y recibieron acceso libre al alimento (Purina Rodent Chow) y al agua. Todos los grupos de
tratamiento contenı́an 8-10 ratas.
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Tratamiento Crónico de Nicotina: Las ratas se anestesiaron con halotano y se implantaron minibombas osmóticas Alzet (Alza Corporation, Palo Alto, CA, Modelo 2ML2) subcutáneamente. Se disolvió
ditartrato de nicotina en solución fisiológica salina. Las bombas se rellenaron con ditartrato de nicotina
(6 mg/kg de base/dı́a) o solución fisiológica salina. Doce dı́as después de la implantación de las bombas,
las ratas se anestesiaron con halotano y se retiraron las bombas.
Respuesta a Sobresalto Auditivo: Las reacciones motoras sensoriales [respuesta a sobresalto auditivo
(Vmáx. de amplitud del pico)] de las ratas individuales se registraron usando cámaras de sobresalto de San
Diego Instruments (San Diego, CA). Las sesiones de sobresalto constaban de un periodo de adaptación
de 5 minutos a un nivel de ruido de fondo de 70 ± 3 dBA seguido inmediatamente de 25 presentaciones de
estı́mulos auditivos (ruido 120 ± 2 dBa, duración 50 ms) presentados a intervalos de 8 segundos. Después
se calcularon los promedios de las amplitudes de los picos de sobresalto para las 25 presentaciones de
estı́mulos para cada sesión. Las respuestas de sobresalto auditivo se evaluaron diariamente a intervalos
de 24 horas en los dı́as 1-4 siguientes al abandono de la nicotina.
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La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de
Fórmula I y un procedimiento de tratamiento de una afección patológica que se crea o depende de la
menor disponibilidad de serotonina, dopamina o norepinefrina, procedimiento que comprende administrar
la misma terapia auxiliar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
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Se entenderá que, aunque los compuestos de Fórmula I proporcionan individualmente las ventajas
de la combinación de los inhibidores de la reabsorción de serotonina y los antagonistas 1A de la serotonina, es totalmente posible administrar un compuesto de Fórmula I en combinación con un inhibidor de
la reabsorción de serotonina convencional para obtener resultados aún mejores en la potenciación de la
inhibición de la reabsorción de serotonina.
La fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina, se comercializa en la forma de
la sal clorhidrato y como la mezcla racémica de sus dos enantiómeros. La Patente de Estados Unidos
4.314.081 es una referencia previa sobre el compuesto. Robertson y col., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988),
enseñaron la separación de los enantiómeros R y S de fluoxetina y demostraron que su actividad como
inhibidores de la reabsorción de serotonina es similar. En este documento, el término “fluoxetina” se
usará para hacer referencia a cualquier sal de adición de ácidos o a la base libre, y para incluir cualquier
mezcla racémica o cualquiera de los enantiómeros R y S.
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La duloxetina, N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, normalmente se administra en
forma de la sal clorhidrato y el enantiómero (+). Primero se enseñó por la Patente de Estados Unidos 4.956.388, que muestra su alta potencia. La palabra “duloxetina” se usará en este documento para
hacer referencia a cualquier sal de adición de ácidos o la base libre de la molécula.
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La venlafaxina se conoce en la bibliografı́a y su procedimiento de sı́ntesis y su actividad como un
inhibidor de la reabsorción de la serotonina y norepinefrina se enseñan en la Patente de Estados Unidos
4.761.501. La venlafaxina se identifica como el compuesto A en esa patente.
55
El milnacipran (N,N-dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropanocarboxamida) se enseña por la Patente de
Estados Unidos 4.478.836, que preparó milnacipran como su Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antidepresivos. Moret, y col., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985), describe sus actividades
farmacológicas.
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El citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, se
describe en la Patente de Estados Unidos 4.136.193 como un inhibidor de la reabsorción de serotonina.
Su farmacologı́a se describió por Christensen y col., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977), y pueden encontrarse informes de su eficacia clı́nica en la depresión en Dufour, y col., Int. Clin. Psychopharmacol. 2,
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225 (1987), y Timmerman, y col., ibid., 239.
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La fluvoxamina, O-(2-aminoetil)oxima de 5-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1-pentanona, se enseña
por la Patente de Estados Unidos 4.085.225. Se han publicado artı́culos cientı́ficos acerca del fármaco
por Claassen, y col., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); y De Wilde, y col., J. Affective Disord. 4, 249
(1982); y Benfield y col., Drugs 32, 313 (1986).
La sertralina, 1-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminotetralina, se describe en la Patente de Estados Unidos
4.536.518.
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La paroxetina, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina puede encontrarse en las Patentes de Estados Unidos 3.912.743 y 4.007.196. Se encuentran informes de la actividad
del fármaco en Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hassan y col., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19,
705 (1985); Laursen y col., Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985); y Battegay, y col., Neuropsychobiology
13, 31 (1985).
En general, se prefieren las combinaciones y procedimientos de tratamiento que usan fluoxetina o
duloxetina como SRI.
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Los lectores especialistas entenderán que todos los compuestos usados en la presente invención pueden
formar sales, y que comúnmente se usan las formas de sales de los compuestos farmacéuticos, a menudo
porque cristalizan y se purifican más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, en la descripción
de este documento se contempla, y a menudo se prefiere, el uso de los compuestos farmacéuticos descritos
anteriormente en forma de sales, y las sales farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos se
incluyen en los nombres de los mismos.
Las dosis de los fármacos usados en la presente combinación, en el análisis final, deben establecerse
por el médico a cargo del caso, usando el conocimiento de los fármacos, las propiedades de los fármacos
en combinación como se determina en ensayos clı́nicos, y las caracterı́sticas del sujeto, incluyendo enfermedades distintas de aquellas para las que el médico está tratando al sujeto. Las directrices generales de
las dosis, y algunas de las dosis humanas preferidas, pueden proporcionarse y se proporcionarán en este
documento. Las directrices de dosificación para algunos de los fármacos primero se proporcionarán por
separado; para crear una pauta para cualquier combinación deseada, se deben elegir las directrices para
cada uno de los fármacos componentes.
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Fluoxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, una vez/dı́a; preferida, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg una vez/dı́a; preferida para bulimia y enfermedad obsesivocompulsiva, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg una vez/dı́a;
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Duloxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg, una vez/dı́a; preferida, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg una vez/dı́a;
Venlafaxina: de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg, de una a tres veces/dı́a; preferida,
de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 mg tres veces/dı́a;
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Milnacipran: de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de una a tres veces/dı́a; preferida,
de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg dos veces/dı́a;
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Citalopram: de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg una vez/dı́a; preferida, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg una vez/dı́a;
Fluvoxamina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg una vez/dı́a; preferida, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg una vez/dı́a;
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Paroxetina: de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg una vez/dı́a; preferida, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg una vez/dı́a;
En términos más generales, se podrı́a crear una combinación de la presente invención eligiendo una
dosis de SRI de acuerdo con el espı́ritu de las directrices anteriores, y eligiendo una dosis del compuesto
de Fórmula I en los intervalos enseñados anteriormente.
Las afecciones patológicas preferidas a tratar por los presentes procedimientos de tratamiento incluyen
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depresión, bulimia, enfermedad obsesivo-compulsiva y obesidad. Otra afección preferida más especı́fica
para las combinaciones que incluyen preferiblemente duloxetina pero también venlafaxina y milnacipran
es la incontinencia urinaria.
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La depresión en sus muchas variaciones recientemente se ha hecho mucho más visible para el público
general que antes. Ahora se ha reconocido como un trastorno extremadamente dañino y que afecta a
una fracción sorprendentemente grande de la población humana. El suicidio es el sı́ntoma más extremo
de la depresión, pero millones de personas, no afligidas tan drásticamente, viven con sufrimiento y en
la inutilidad parcial o completa, y afligen a sus familias también por su aflicción. La introducción de
fluoxetina fue un avance en el tratamiento de la depresión, y ahora existe una probabilidad mucho mayor
de diagnosticar y tratar la depresión que hace una década. La duloxetina está en ensayos clı́nicos para el
tratamiento de la depresión y probablemente será un fármaco comercializado para este fin.
La depresión a menudo está asociada con otras enfermedades y afecciones, o se debe a otras afecciones.
Por ejemplo, está asociada con la enfermedad de Parkinson; con VIH; con la enfermedad de Alzheimer;
y con el abuso de esteroides anabolizantes. La depresión también puede asociarse con el abuso de cualquier sustancia, o puede asociarse con problemas de comportamiento resultantes o que se producen en
combinación con lesiones de cabeza, retraso mental o apoplejı́a. La depresión en todas sus variaciones es
un objetivo preferido de tratamiento con el presente procedimiento y composiciones de terapia auxiliar.
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La enfermedad obsesivo-compulsiva aparece en una gran diversidad de grados y sı́ntomas, generalmente asociados con el deseo incontrolable de la vı́ctima de realizar actos rituales innecesarios. Los actos
de adquirir, ordenar, limpiar y similares, más allá de cualquier necesidad racional o base lógica, son
caracterı́sticas exteriores de la enfermedad. Un sujeto gravemente afligido puede ser incapaz de hacer
nada pero realizar los rituales requeridos por la enfermedad. La fluoxetina está aprobada en los Estados
Unidos y en otros paı́ses para el tratamiento de la enfermedad obsesivo-compulsiva y se ha considerado
eficaz.
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La obesidad es una afección frecuente en la población americana. Se ha descubierto que la fluoxetina
permitirá que un sujeto obeso pierda peso, produciendo un efecto beneficioso sobre la circulación y el
estado del corazón, ası́ como un bienestar general y energı́a.
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La incontinencia urinaria se clasifica generalmente como incontinencia de esfuerzo o de impulso, dependiendo de si su causa principal es la incapacidad de los músculos del esfı́nter de mantener el control o
un exceso de actividad de los músculos de la vejiga. La duloxetina controla los dos tipos de incontinencia,
o los dos tipos de una vez, y de esta manera es importante para las muchas personas que padecen este
trastorno embarazoso y discapacitante.
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Los presentes procedimientos de tratamiento también son útiles para tratar muchas otras enfermedades, trastornos y afecciones, como se indica a continuación. En muchos casos, las enfermedades mencionadas en este documento se clasifican en la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9a¯ Edición (ICD),
o en el Manual de Diagnóstico y Estadı́stico de Trastornos Mentales, 3a¯ Versión Revisada, publicada por
la Asociación Psiquiátrica Americana (DSM). A continuación se suministran los números de código ICD
o DSM para tales casos, para comodidad del lector.
depresión, ICD 296.2 y 296.3, DSM 296, 294.80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00
migraña
dolor, particularmente dolor neuropático
bulimia, ICD 307.51, DSM 307.51
sı́ndrome premenstrual o sı́ndrome de fase luteal tardı́a, DSM 307.90
alcoholismo, ICD 305.0, DSM 305.00 y 303.90
abuso del tabaco, ICD 305.1, DSM 305.10 y 292.00
trastorno de pánico, ICD 300.01, DSM 300.01 y 300.21
ansiedad, ICD 300.02, DSM 300.00
sı́ndrome post-traumático, DSM 309.89
pérdida de memoria, DSM 294.00
demencia senil, ICD 290
fobia social, ICD 300.23, DSM 300.23
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trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ICD 314.0
trastornos que alteran el comportamiento, ICD 312
trastornos del control de impulsos, ICD 312, DSM 312.39 y 312.34
trastorno de neurosis liminar, ICD 301.83, DSM 301.83
sı́ndrome de fatiga crónica
eyaculación precoz, DSM 302.75
dificultad de erección, DSM 302.72
anorexia nerviosa, ICD 307.1, DSM 307.10
trastornos del sueño, ICD 307.4
autismo
mutismo
tricotilomanı́a
Además, el (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para aliviar los sı́ntomas del abandono del hábito de fumar o
de la nicotina cuando se administran solos o en combinación con un inhibidor de la reabsorción de la
serotonina. Los SRI a usar en este procedimiento de tratamiento y los procedimientos y formulaciones de
administración son como se han descrito anteriormente. El uso de los presentes compuestos con SRI en
sujetos que intentan abandonar el uso del tabaco o de la nicotina proporciona un alivio sorprendentemente
completo de los sı́ntomas habituales angustiosos y perjudiciales de tales sujetos, incluyendo nerviosismo,
irritabilidad, ansia, apetito excesivo, ansiedad, depresión en muchas formas, incapacidad de concentrarse
y similares. Ası́ pues, el control o la eliminación del aumento de peso en el sujeto que ha abandonado o
ha reducido el uso del tabaco o la nicotina es un efecto beneficioso particularmente valioso y preferido
del uso de un presente compuesto en combinación con un SRI.
Aplicaciones terapéuticas
El (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-(4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidinil)-2-propanol o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para otros fines terapéuticos importantes, ası́ como en combinación con
SRI y en el abandono de la nicotina o cuando se deja de fumar.
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En particular, los compuestos son valiosos para unir, bloquear o modular el receptor 1A de la serotonina y para el tratamiento o profilaxis de afecciones causadas o influenciadas por una función defectuosa
de ese receptor. En particular, los compuestos son útiles para antagonizar el receptor 1A de la serotonina
y por consiguiente se usan para el tratamiento o prevención de afecciones causadas o afectadas por una
actividad excesiva de ese receptor.
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Más particularmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión, hipertensión, trastornos cognitivos, psicosis, trastornos del sueño, trastornos de motilidad gástrica, disfunción
sexual, trauma cefálico, pérdida de memoria, trastornos del apetito y obesidad, abuso de sustancias,
enfermedad obsesivo-compulsiva, trastorno de pánico y migraña.
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La ansiedad y su frecuente trastorno concomitante, el trastorno de pánico, puede mencionarse particularmente en relación con los presentes compuestos. El sujeto se clasifica cuidadosamente por el Manual de
Diagnóstico y Estadı́stico de Trastornos Mentales, publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana,
que clasifica la ansiedad con su categorı́a 300.02. Otro trastorno indicado particularmente es la depresión
y el grupo de trastornos relacionados con la depresión, que se han discutido anteriormente en la discusión
de la terapia auxiliar con SRI.
La combinación única de propiedades farmacológicas que poseen los compuestos de Fórmula I permite
usar esos compuestos en un procedimiento para tratar simultáneamente la ansiedad y la depresión. Se
cree que la porción de ansiedad del sı́ndrome combinado se ataca por la propiedad de afectar al receptor
5HT-1A de los compuestos, y se cree que la porción de depresión de la afección se trata por la propiedad
de inhibición de la reabsorción. Ası́ pues, la administración de una cantidad eficaz, como se ha discutido
anteriormente, de un compuesto de Fórmula I proporcionará el tratamiento de la afección combinada.
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Composiciones farmacéuticas
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Es habitual formular compuestos farmacéuticos para la administración, para controlar la dosificación
y la estabilidad del producto en el transporte y en el almacenamiento, y los procedimientos habituales de
formulación son totalmente aplicables a los compuestos de Fórmula I. Tales composiciones, que comprenden al menos un vehı́culo farmacéuticamente aceptable, son nuevas y valiosas debido a la presencia de
los compuestos de Fórmula I de este documento. Aunque los quı́micos farmacéuticos conocen muchas de
las formas eficaces para formular compuestos farmacéuticos, cuya tecnologı́a es aplicable a los presentes
compuestos, en este documento se proporcionará alguna discusión del tema para comodidad del lector.
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Pueden usarse los procedimientos habituales de formulación usados en la ciencia farmacéutica y los
tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pulverizaciones intranasales o polvos, trociscos, supositorios, parches
transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen de aproximadamente un 0,5 %
a aproximadamente un 50 % del compuesto en total, dependiendo de la dosis deseada y del tipo de composición a usar. Sin embargo, la cantidad del compuesto se define de la mejor manera como la cantidad
eficaz, es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al sujeto en necesidad
de tal tratamiento. La actividad de los compuestos no depende de la naturaleza de la composición, de
forma que las composiciones se eligen y formulan únicamente por conveniencia y economı́a. Cualquier
compuesto puede formularse en cualquier forma de composición deseada. A continuación se proporcionará alguna discusión de las diferentes composiciones seguida de algunas formulaciones tı́picas.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado e introduciendo la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo
tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles
similares.
Los comprimidos se preparan por compresión directa, por granulación en húmedo o por granulación
en seco. Sus formulaciones normalmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes,
ası́ como el compuesto. Los diluyentes tı́picos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa,
manitol, caolı́n, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo.
También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos tı́picos son sustancias tales como el almidón, la gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares.
También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo la goma arábiga, alginatos, hipromelosa, polivinilpirrolidona y similares. También pueden servir como aglutinantes el polietilenglicol, la
etilcelulosa y las ceras.
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En una formulación de comprimidos se necesita un lubricante para impedir que se adhieran el comprimido y los punzones en la matriz. El lubricante se elige entre sólidos deslizantes tales como talco,
estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
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Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se mojan para romper el
comprimido y liberar el compuesto. Éstos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más
particularmente, pueden usarse, por ejemplo, almidón de maı́z y de patata, hipromelosa, agar, bentonita,
celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algı́nico, goma guar,
pulpa de cı́tricos y carboxihipromelosa, ası́ como lauril sulfato sódico.
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A menudo se usan formulaciones entéricas para proteger a un ingrediente activo del contenido fuertemente ácido del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de dosificación sólida con
una pelı́cula de un polı́mero que es insoluble en medios ácidos y soluble en medios básicos. Son pelı́culas
ilustrativas el acetato ftalato de celulosa, el acetato ftalato de polivinilo, el ftalato de hidroxipropil hipromelosa y el acetato succinato de hidroxipropil hipromelosa.
Los comprimidos a menudo se recubren con azúcar como aromatizante y sellante, o con agentes protectores formadores de pelı́cula para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos
también pueden formularse como comprimidos masticables usando grandes cantidades de sustancias de
sabor agradable tales como manitol en la formulación, como es una práctica bien establecida. Las formulaciones semejantes a comprimidos de disolución instantánea también se usan frecuentemente en la
actualidad para asegurar que el sujeto consume la forma de dosificación y para evitar la dificultad de
tragar objetos sólidos que molesta a algunos sujetos.
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Cuando se desea administrar la combinación como un supositorio, pueden usarse las bases habituales.
La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional que puede modificarse por adición de ceras
para elevar su punto de fusión ligeramente. También se usan ampliamente bases de supositorios miscibles
con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
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Los parches transdérmicos se han hecho populares recientemente. Tı́picamente, comprenden una composición resinosa en la que se disolverán o se disolverán parcialmente los fármacos, que se mantiene en
contacto con la piel por medio de una pelı́cula que protege a la composición. Recientemente han aparecido muchas patentes en este campo. También se usan otras composiciones de parches más complicadas,
particularmente las que tienen una membrana perforada con poros a través de los cuales se bombean los
fármacos por acción osmótica.
Las siguientes fórmulas tı́picas se proporcionan en interés y para la información del cientı́fico farmacéutico.
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Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
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Ejemplo 10
Almidón, seco
Estearato de magnesio
Total
Cantidad
(mg/cápsula)
——————
20 mg
200 mg
10 mg
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230 mg
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REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es (2S)-(-)-1-(4-indoliloxi)-3-[4-hidroxi-4-(naft-2-il)piperidin-1-il]-2-propanol o
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
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2. Una composición farmacéutica que comprende un vehı́culo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
3. El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor 5-HT1A y la inhibición de la
reabsorción de la serotonina.
4. El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la ansiedad, o para aliviar los sı́ntomas causados por el abandono o
el abandono parcial del uso del tabaco o la nicotina.
5. El uso como se reivindica en la reivindicación 4 para aliviar los sı́ntomas causados por el abandono
o el abandono parcial del uso del tabaco o la nicotina, en el que al sujeto también se le administra un
inhibidor de la reabsorción de la serotonina.
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6. El uso como se reivindica en la reivindicación 5, en el que el inhibidor de la reabsorción de la
serotonina es la Fluoxetina o la Duloxetina.
7. El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección elegida entre el grupo compuesto por hipertensión, trastornos
cognitivos, psicosis, trastornos del sueño, trastornos de motilidad gástrica, disfunción sexual, traumatismo
cerebral, pérdida de memoria, trastornos de la alimentación y obesidad, abuso de sustancias, enfermedad
obsesivo-compulsiva, trastornos de pánico y migraña.
8. El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección elegida entre el grupo compuesto por enfermedad
obsesivo-compulsiva, obesidad, migraña, dolor, particularmente dolor neuropático, bulimia, sı́ndrome
premenstrual o sı́ndrome luteal tardı́o, alcoholismo, abuso del tabaco, trastorno de pánico, ansiedad,
sı́ndrome post-traumático, pérdida de memoria, demencia senil, fobia social, trastorno de hiperactividad
con déficit de atención, trastornos que alteran el comportamiento, trastornos del control de impulsos,
trastornos de neurosis liminar, sı́ndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad de erección,
anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo y tricotilomanı́a.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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