resum per penjar a web ICAAC2013final

53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy.
Denver, CO., September 10-13, 2013.
Glòria Molas y Montse Tuset. Servicio de Farmacia. Hospital Clinic
Resumen.
•
En la administración secuencial de una pauta antirretroviral con nevirapina
seguida de una pauta con rilpivirina, nevirapina presenta un efecto inductor
limitado sobre el metabolismo de rilpivirina. El cambio de nevirapina a
rilpivirina se considera seguro en pacientes con supresión virológica.
•
En la administración secuencial de una pauta antirretroviral con efavirenz
seguida de una pauta con elvitegravir/cobicistat, efavirenz no produce una
disminución importante de la exposición a elvitegravir.
•
El nuevo antidiarreico no absorbible aprobado por la FDA, crofelemer, no
presenta interacción significativa con ritonavir, tenofovir, emtricitabina,
lamivudina, lopinavir o efavirenz.
•
Según un estudio en voluntarios sanos, no se requiere ajuste de dosis
cuando se administra elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir junto a
telaprevir.
•
En voluntarios sanos, no se observó interacción entre lopinavir/ritonavir y
fenofibrato.
•
En
voluntarios
sanos,
no
se
detectó
interacción
significativa
entre
darunavir/ritonavir y pitavastatina, ni entre efavirenz y pitavastatina.
•
Las concentraciones plasmáticas de lopinavir y ritonavir no se modifican si
se administra concomitantemente con el producto natural Panax ginseng.
•
Las concentraciones de MK-1439, un nuevo inhibidor de la transcriptasa
inversa no nucleósido metabolizado por CYP3A4, se elevan durante la
administración concomitante con ritonavir. En cambio, no se modifican en
presencia de tenofovir.
•
Dolutegravir no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal
grave.
1
RESUMEN
DE
LAS
PRINCIPALES
COMUNICACIONES
SOBRE
INTERACCIONES
Resumen de interacciones de los antirretrovirales entre sí y/o con nuevos
potenciadores farmacocinéticos
•
Nevirapina – Rilpivirina (administración secuencial)
C. Allavena, E. Dailly, V. Reliquet, A. Rodallec, E. André-Garnier, B. Bonnet, et al.
Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtricitabine (TDF/FTC) +
Nevirapine (NVP) to TDF/FTC/Rilpivirine Single Tablet Regimen (STR) in
Virologically Suppressed, HIV-1 Infected Subjects [Abstract H-657]. 53rd
ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Resumen: Allavena et al. evaluaron la farmacocinética e implicaciones virológicas
del cambio de un tratamiento con emtricitabina/tenofovir + nevirapina a la
combinación en un solo comprimido de emtricitabina/tenofovir/rilpivirina en
pacientes con carga viral indetectable. Concluyeron que nevirapina presenta un
efecto inductor limitado sobre el metabolismo de rilpivirina, ya que todos los
sujetos se mantuvieron con carga viral indetectable durante 12 semanas.
Se trata de un estudio abierto unicéntrico que incluyó 32 pacientes (26 hombres, 6
mujeres) VIH+ con carga viral indetectable durante mínimo los últimos 6 meses, en
tratamiento estable con emtricitabina/tenofovir + nevirapina, y que aceptaron
cambiar a emtricitabina/tenofovir/rilpivirina. En la semana 12 tras el cambio, todos
los sujetos mantenían el RNA del virus <50 copias/ml. Sólo un sujeto abandonó el
estudio por insomnio relacionado con rilpivirina en la semana 1. La Cmin media de
rilpivirina fue de 82ng/ml en la semana 1, 113ng/ml en la semana 2, 131ng/ml en
la semana 4 y 150ng/ml en la semana 12. La Cmin de rilpivirina fue <50ng/ml en
el 16.1% de los pacientes en la semana 1, 3,2% en la semana 4 y 0% en la
semana 12. Veintisiete pacientes presentaban concentraciones indetectables de
nevirapina tras 2 semanas del cambio de tratamiento.
•
Efavirenz – Elvitegravir/Cobicistat (administración secuencial)
C. Cohen, R. Elion, P. Ruane, D. Shamblaw, E. DeJesus, B. Rashbaum, et al.
Switch
from
Elvitegravir/Cobicistat
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir
/Emtricitabine/Tenofovir
DF:
DF
Efficacy
to
and
2
Pharmacokinetics [Abstract H-658]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 1013, 2013.
Resumen: Cohen et al. evaluaron la farmacocinética (en voluntarios sanos) y
eficacia (en pacientes con infección por el VIH) de Stribild® (elvitegravir 150mg,
cobicistat 150mg, emtricitabina 200mg y tenofovir disoproxil fumarato 300mg) tras
el cambio de tratamiento desde Atripla® (emtricitabina 200mg, tenofovir disoproxil
fumarato 300mg y efavirenz 600mg) a Stribild®. Los sujetos mantuvieron altas
tasas de supresión virológica y la exposición a efavirenz y elvitegravir fue correcta.
La eficacia se evaluó en 14 pacientes VIH que cambiaron el tratamiento de Atripla®
a Stribild®. A las dos semanas tras el cambio, todos los pacientes presentaban
carga viral indetectable. Tras 24 semanas, 12 de 14 pacientes mantenían la
supresión virológica, un paciente había sido perdido durante el seguimiento y el
restante presentaba una carga viral de 54 copias/ml. La farmacocinética se estudió
en 32 voluntarios sanos que recibieron: Stribild® durante 1 semana, una semana
de lavado, Atripla® durante las 2 semanas siguientes y luego cambio a Stribild®
durante 5 semanas. La exposición a elvitegravir dos semanas tras el cambio de
tratamiento era menor a la exposición durante la primera fase de tratamiento con
Stribild®. Sin embargo, en la semana 1 y 2 la Cmin media de elvitegravir todavía
era 3-5 veces mayor a la concentración inhibitoria del 95% (IC95) ajustada por
unión a proteínas plasmáticas. La Cmin de efavirenz era >20 veces mayor a la IC90
en la semana 1 y 2.
Resumen de interacciones de los antirretrovirales con otros grupos de
fármacos
Antidiarreicos
•
Crofelemer – ritonavir, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir y
efavirenz
P. L. Golden, A. Mathis, H-M. Chu, E. Ette, P. Clay, C. Paterson, et al. Population
Pharmacokinetic (PK) Analysis Demonstrates No Drug-Drug Interactions
between Crofelemer, a Novel Treatment for Noninfectious Diarrhea in
HIV+ Individuals, and Antiretroviral Therapy [Abstract A-1577]. 53rd ICAAC.
Denver, CO., September 10-13, 2013.
3
Resumen: Crofelemer es un nuevo antidiarreico no absorbible aprobado por la FDA
para la diarrea no infecciosa en pacientes VIH+ en tratamiento antirretroviral. No
se encuentra comercializado en España a Octubre de 2013. Golden et al. evaluaron
las interacciones entre crofelemer y los fármacos antirretrovirales más utilizados y
concluyeron que no existe alteración ni de la farmacocinética ni de la eficacia de
estos fármacos cuando se administran junto a crofelemer.
En un estudio fase III con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de
crofelemer, se evaluó la farmacocinética de los fármacos antirretrovirales (ritonavir,
tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir y efavirenz) y de crofelemer en
pacientes VIH+ que recibían crofelemer (125, 250 ó 500 mg c/12h) o placebo. Para
todas las dosis, crofelemer no produjo un efecto significativo en la farmacocinética
de ritonavir, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, lopinavir o efavirenz. Tampoco se
observó efecto sobre el recuento de CD4 ni en la carga viral. En >96% de sujetos,
las concentraciones plasmáticas de crofelemer estaban por debajo del límite de
cuantificación.
Antivirales
•
Telaprevir – Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir
J. M. Custodio, S. Guo, E. Lawson, H. Cao, A. Silva, B. P. Kearney, et al. Lack of
Clinically
Relevant
Drug
Interactions
Between
Elvitegravir/Cobicistat
/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate and Telaprevir [Abstract A1576]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Resumen: Custodio et
al. evaluaron
la
farmacocinética
y las potenciales
interacciones entre Stribild® (elvitegravir 150mg/cobicistat 150mg/emtricitabina
200 mg/tenofovir 300mg) y telaprevir en voluntarios sanos y concluyeron que no
se requiere ajuste de dosis.
Se incluyeron 16 voluntarios sanos que recibieron los siguientes tratamientos, en
régimen abierto, secuencialmente: telaprevir 750mg c/8h + Stribild® una vez al
día durante 10 días; Stribild® una vez al día durante 10 días; y telaprevir 750 mg
c/8h durante 10 días. Tras el tratamiento combinado Stribild® + telaprevir, no se
observaron cambios en la farmacocinética de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina,
tenofovir ni telaprevir, comparado con Stribild® o telaprevir solos. La Cmin de
4
elvitegravir, el parámetro mejor relacionado con la actividad antirretroviral, fue más
de 10 veces superior al IC95 ajustado por unión a proteínas plasmáticas.
Hipolipemiantes
•
Fenofibrato – Lopinavir/ritonavir
L. A. Gordon, C. Y. Malati, C. Hadigan, M. McLaughlin, R. M. Alfaro, M. M. Calderon,
et
al. Influence
of
Lopinavir/ritonavir
and
Ritonavir
Alone
on
the
Pharmacokinetics of Fenofibric Acid in Healthy Volunteers [Abstract A1575]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Resumen: Gordon et al. evaluaron la influencia de lopinavir/ritonavir y ritonavir
solo en la farmacocinética del ácido fenofíbrico (AFF) (metabolito activo del
fenofibrato) en voluntarios sanos. El ácido fenofíbrico se elimina por vía renal.
Concluyeron que no había interacción entre estos fármacos.
Se trata de un estudio abierto en que los sujetos recibieron una dosis única de 145
mg de ácido fenofíbrico solo (fase 1). En la fase 2, recibieron una segunda dosis
única de AFF después de 2 semanas de ritonavir 100mg c/12h. En la fase 3,
recibieron la dosis única de AFF después de 2 semanas de lopinavir/ritonavir
400/100mg c/12h. No se observaron cambios significativos entre fase 1 y 2 y entre
fase 1 y 3. La razón de medias geométricas para AUC, Cmax y tiempo de semivida
de FFA fueron de 0,89, 0,99 y 1,00 (comparando fase 1 y 2) y 0,86, 0,97 y 0,94
(comparando fase 1 y fase 3).
•
Pitavastatina – Darunavir/ritonavir y efavirenz
C. D. Malvestutto, Q. Ma, G. D. Morse, C. Sturm-Reganato, J. A. Underberg, J. A.
Aberg. Pharmacokinetic Study Assessing Drug interactions of Pitavastatin
with Darunavir/Ritonavir and Pitavastatin with Efavirenz in Healthy
Volunteers [Abstract A-1577c]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13,
2013.
Resumen:
Malvestutto
Pitavastatina
et
al.
se
metaboliza
investigaron
las
principalmente
interacciones
por
glucuronidación.
farmacocinéticas
entre
darunavir/ritonavir y efavirenz con pitavastatina, y no encontraron interacción
5
clínicamente relevante. Las concentraciones de pitavastatina, darunavir y efavirenz
no se modificaron significativamente.
En este estudio abierto se incluyeron 28 voluntarios sanos, que recibieron 2mg de
pitavastatina c/24h (días 1-4 y 15-18). En los días 5-18, 14 sujetos recibieron
darunavir/ritonavir 800/100mg c/24h y otros 14 sujetos recibieron efavirenz 600
mg c/24h. La razón de medias geométricas para pitavastatina + darunavir/ritonavir
respecto a pitavastatina sola fue de 0,91 (0,78 – 1,06) para AUC de pitavastatina y
0,93 (0,72-1,19) para Cmax de pitavastatina. La razón de medias geométricas para
pitavastatina + darunavir/ritonavir respecto a darunavir/ritonavir solo fue de 1,08
(0,96 – 1,22) para AUC de darunavir y 1,03 (0,91-1,15) para Cmax de darunavir.
La razón de medias geométricas para pitavastatina + efavirenz respecto a
pitavastatina sola fue de 0,89 (0,73 – 1,09) para AUC de pitavastatina y 1,20
(0,79-1,83) para Cmax de pitavastatina. La razón de medias geométricas para
pitavastatina + efavirenz respecto a efavirenz solo fue de 0,90 (0,75 – 1,06) para
AUC de efavirenz y 0,90 (0,66-1,22) para Cmax de efavirenz. Dos sujetos
abandonaron el estudio a causa de un rash maculopapular en el grupo de
darunavir/ritonavir. Tres sujetos en tratamiento con efavirenz abandonaron el
estudio a causa de náuseas y mareo.
Productos naturales
•
Panax ginseng – Lopinavir/ritonavir
M. Calderon, C. Chairez, L. Gordon, R. Alfaro, J. Kovacs, S. Penzak. The Influence
of Panax
ginseng
on
the
Steady
State
Pharmacokinetic
Profile
of
Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in Healthy Volunteers [Abstract A-1574]. 53rd
ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Resumen: Calderon et al. evaluaron la influencia de Panax ginseng en la
farmacocinética de lopinavir/ritonavir en voluntarios sanos. Las concentraciones
plasmáticas de lopinavir y ritonavir no se vieron modificadas por la administración
de Panax ginseng.
En este estudio abierto se incluyeron 13 voluntarios sanos que recibieron
lopinavir/ritonavir 400/100mg c/12h durante 30 días. El día 16 se añadió Panax
ginseng al tratamiento, a una dosis de 500mg c/12h, durante 2 semanas. Se
extrajeron muestras para análisis el día 15 y 30. La razón de medias geométricas
para lopinavir/ritonavir + Panax ginseng respecto a lopinavir/ritonavir solos fue de
6
0,95 (0,85 – 1,05) para AUC de lopinavir, 0,94 (0,84-1,04) para Cmax de lopinavir,
1,19 (0,92 – 1,46) para tiempo de semivida de lopinavir, 0,95 (0,80 – 1,09) para
AUC de ritonavir, 0,92 (0,70 – 1,14) para Cmax de ritonavir y 1,02 (0,60 – 1,44)
para tiempo de semivida de ritonavir. No existen diferencias significativas para
ninguno de los parámetros.
Resumen de interacciones de los antirretrovirales en investigación
•
MK-1439 – Ritonavir y Tenofovir
M. S. Anderson, J. Gilmartin, A. Mitselos, T. Laethem, L. Van Bortel, W. K. Kraft, et
al. Effect of Ritonavir (RTV) and Tenofovir (TDF) on the Pharmacokinetics
of MK-1439, a Novel HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
(NNRTI) [Abstract H-1462]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Resumen: MK-1439 es un nuevo inhibidor de la transcriptasa inversa no
nucleósido, metabolizado por CYP3A4. Anderson et al. evaluaron el efecto de
ritonavir y tenofovir en la farmacocinética de MK-1439. Ritonavir aumentó las
concentraciones plasmáticas de MK-1439: aumentó 3,5 veces el AUC, 2,9 veces
C24h y el 30% la Cmax. No se ha establecido el ajuste de dosis que permita
compensar esta interacción. Tenofovir no modificó los niveles de MK-1439.
Se trata de dos estudios abiertos y de dos periodos que incluyeron 8 voluntarios
sanos (hombres) cada uno. En el periodo 1, los sujetos recibieron una dosis única
de
50
o
100
mg
MK-1439
en
los
estudios
con
ritonavir
y
tenofovir,
respectivamente. Tras 7 días de lavado, en el periodo 2, los sujetos recibieron
ritonavir 100 mg c/12h durante 20 días o tenofovir 300mg c/24h durante 18 días,
junto con una dosis única de 50 o 100 mg MK-1439 el día 14. La razón de medias
geométricas para MK-1439 + ritonavir respecto a MK-1439 solo fue de 3,54 (3,05
– 4,12) para AUC, 1,31 (1,17-1,46) para Cmax y 2,91 (2,33-3,62) para C24h. La
razón de medias geométricas para MK-1439 + tenofovir respecto a MK-1439 solo
fue de 0,97 (0,82 – 1,15) para AUC, 0,82 (0,66-1,02) para Cmax y 0,95 (0,811,13) para C24h.
7
AJUSTE DE DOSIS DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN INSUFICIENCIA RENAL
Y HEPÁTICA
•
Dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal
S. Weller, J. Borland, S. Chen, M. Johnson, P. Savina, B. Wynne, et al.
Pharmacokinetics (PK) and Safety of Dolutegravir (DTG) in Subjects with
Severe Renal Impairment and Healthy Controls [Abstract A-1571]. 53rd
ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Resumen: Dolutegravir se metaboliza por UGT1A1 y secundariamente por CYP3A.
La eliminación renal del fármaco inalterado es de <1%. Weller et al. investigaron si
la insuficiencia renal afecta a la farmacocinética de dolutegravir. Concluyeron que
no se requiere ajuste de dosis.
En este estudio abierto 8 sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina
<30ml/min)
y
8
voluntarios
sanos
(aclaramiento
de
creatinina
>90ml/min) recibieron 50mg de dolutegravir oral. La razón de medias geométricas
para los sujetos con insuficiencia renal respecto a los voluntarios sanos fue de
0,774 (0,532 – 1,13) para la Cmax, 0,601 (0,370 – 0,975) para AUC y 0,818
(0,639 – 1,05) para el tiempo de semivida de dolutegravir. Respecto al metabolito
por glucuronidación de dolutegravir, la razón de medias geométricas fue de 3,07
(1,60 – 5,89) para la Cmax, 4,30 (2,11 – 8,76) para AUC y 0,989 (0,724 – 1,35)
para el tiempo de semivida. La insuficiencia renal no afectó a la fracción de
dolutegravir no unida a proteínas plasmáticas. Aunque no hay datos en pacientes
en diálisis, se espera que debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas, la
farmacocinética de dolutegravir no se modifique.
•
Fosamprenavir en pacientes con insuficiencia hepática
P. Nasta, D. Salmon, A. D'Arminio Monforte, J. Pimenta, C. Cerini, E. Chiari, et al.
Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/r) in Hepatically Impaired Subjects: an
Observational Multi-Cohort Study [Abstract H-660]. 53rd ICAAC. Denver, CO.,
September 10-13, 2013.
Resumen: Nasta et al. presentan un análisis retrospectivo multicohorte con el
objetivo de evaluar la seguridad de fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) en pacientes
VIH con insuficiencia hepática. No se observó que el riesgo de elevación de alanin-
8
transaminasa (ALT) fuera diferente entre los pacientes en tratamiento con FPV/r y
los pacientes con lopinavir/ritonavir (LPV/r). Se recogieron datos de 3 cohortes
europeas (MASTER. ICONA, HEPAVIH). Los sujetos en tratamiento con FPV/r se
clasificaron en 5 grupos según la dosis de FPV/r y la escala APRI (ASP to platelet
ratio). Se incluyeron 1096 pacientes en tratamiento con FPV/r y 1941 pacientes en
tratamiento con LPV/r. No se observaron diferencias entre los grupos con FPV/r y el
grupo de LPV/r en cuanto a elevación de ALT. En general, los pacientes con FPV/r
presentaban mayor riesgo de abandono del tratamiento que los pacientes con
LPV/r.
OTROS ESTUDIOS
•
Tenofovir en pacientes de bajo peso
D. Mizushima, J. Tanuma, F. Kanaya, H. Gatanaga, Y. Kikuchi, N. V. Kinh, et al.
WHO antiretroviral therapy guidelines 2010 and impact of tenofovir on
chronic kidney disease In Vietnamese Hiv-infected patients [Abstract H667]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Tras la publicación en 2010 de las guías de la OMS, el uso de tenofovir ha
aumentado. Mizushima et al. evaluaron la toxicidad renal de tenofovir en pacientes
vietnamitas VIH+ de 55kg de media de peso corporal. Se midió la creatinina sérica
de 771 pacientes en octubre de 2011 y en abril de 2012 y se definió enfermedad
renal crónica (ERC) como una tasa de filtración glomerular estimada <60ml/min en
las dos determinaciones. El uso de tenofovir se incrementó desde 11,9% en abril
2011 a 40,3% en abril 2012. Los factores de riesgo para ERC en octubre de 2011
fueron la edad, el peso y la exposición a tenofovir. La incidencia de ERC se
incrementó desde 9,6% en octubre de 2011 a 14,4% en abril 2012. Los factores de
riesgo del descenso del 25% en la tasa de filtración glomerular estimada fueron el
peso y el inicio de tenofovir después de octubre 2011. Es importante tener en
cuenta el riesgo de ERC relacionada con tenofovir en pacientes de bajo peso.
9
•
Antirretrovirales en pacientes con cáncer
H. A. Torres, V. Rallapalli, A. Saxena, B. Granwehr, G. Viola, E. Ariza, et al.
Efficacy and Safety of Antiretrovirals in HIV-Infected Patients with Cancer
[Abstract H-1255]. 53rd ICAAC. Denver, CO., September 10-13, 2013.
Torres et al. describen los regímenes antirretrovirales de los pacientes con VIH y
cáncer de los últimos 10 años en un hospital. Incluyeron 134 pacientes, la mayoría
hombres (81%) y caucásicos (52%). Principalmente presentaban neoplasias
hematológicas. Aparte de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa
(ITIAN), los inhibidores no nucleosídicos (ITINN) eran los fármacos más empleados
en los pacientes hematológicos y aquellos en tratamiento con esteroides,
inhibidores de la topoisomerasa o antimetabolitos. La eficacia antirretroviral fue
similar entre ITINN e inhibidores de la integrasa (IInt) (100% vs 96%), pero era
significativamente superior respecto a los inhibidores de la proteasa (IP) (62%).
Sólo se observaron interacciones clínicamente relevantes en los pacientes con IP
(7%). Aparecieron reacciones adversas en el 32% de los pacientes con IP, 16% de
los con ITINN y 5% de los con IInt. El tratamiento antirretroviral con IInt parece el
de elección en pacientes con cáncer, sobretodo hematológico.
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