modulación del sistema opioide en el efecto antinociceptivo de la

UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE KINESIOLOGIA
“MODULACIÓN DEL SISTEMA OPIOIDE EN
EL EFECTO ANTINOCICEPTIVO DE LA
NIMESULIDA Y DEL METAMIZOL”
Autores:
Daniel Enrique Díaz Guzmán
Juan Carlos Vogel Alvarez
2005
“MODULACIÓN DEL SISTEMA OPIOIDE EN EL
EFECTO ANTINOCICEPTIVO DE LA
NIMESULIDA Y DEL METAMIZOL”
Tesis
Entregada a la
UNIVERSIDAD DE CHILE
En cumplimiento parcial de los requisitos
para optar al grado de
LICENCIADO EN KINESIOLOGIA
FACULTAD DE MEDICINA
Por:
Daniel Enrique Díaz Guzmán
Juan Carlos Vogel Alvarez
2005
Director de Tesis: Prof. Asist. Fernando Sierralta García
Patrocinante de Tesis: Sra. Silvia Ortiz
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE CHILE
INFORME DE APROBACION
TESIS DE LICENCIATURA
Se informa a la Escuela de Kinesiología de la Facultad de Medicina que la Tesis de
Licenciatura presentada por el candidato:
DANIEL ENRIQUE DÍAZ GUZMÁN
JUAN CARLOS VOGEL ALVAREZ
Ha sido aprobada por la Comisión Informante de Tesis como requisito para optar al
grado de Licenciado en Kinesiología, en el examen de defensa de Tesis rendido el
día 23 de Diciembre del 2005.
DIRECTOR DE TESIS
Prof. Asist. Fernando Sierralta García
____________________________________
COMISION INFORMANTE DE TESIS
Nombre:
Firma:
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
“Dedicada a mi familia y amigos, especialmente
a la Carmen y a mi Abuelita Blanca”
Daniel
“Dedico esta tesis a toda mi familia, y en especial
a mis padres por todo su apoyo y amor incondicional”
Juan Carlos
Agradecimientos
Damos las gracias al Doctor Fernando Sierralta, principal responsable del
desarrollo de este trabajo, por su apoyo, comprensión, paciencia y amistad. Además a
los Doctores Hugo Miranda y Gianni Pinardi, por el valioso apoyo y ayuda en este
trabajo.
Al personal de Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Chile, en especial al Profesor José López, y a Alejandro Correa, por su
valor humano y colaboración en este trabajo.
ÍNDICE
Resumen
Abstract
Abreviaturas
Páginas
i
ii
iii
Introducción
1
Marco Teórico
I.- Receptores Sensoriales
II.- Transmición del impulso nervioso a la médula espinal
III.- Modulación de la transmisión del dolor en la médula espinal
i.- La inhibición de la nocicepción.
ii.- Sistema inhibitorio descendente
IV.- Neuronas de Tercer Orden
V.- Sistema Opioide
i.- Péptidos opioides
ii.- Tipos de receptores
iii.- Activación de receptores: consecuencias moleculares
VI.- Analgesicos anti inflamatorios no esferoidales
i.- Mecanismo de acción de los AINES
ii.- Papel fisiológico de las isoformas de la ciclooxigenasa
iii.- Antiinflamatorios no esteroideos e inhibición
de la ciclooxigenasa
iv.- Consecuencias de la inhibición selectiva de la COX-2
v.- Efectos adversos de los Aines
VII.- Nimesulida
VIII.- Metamizol
IX.- Naltrexona
4
Hipótesis
Objetivo general
Objetivos Específicos
Materiales y métodos
Tipo de Investigación
Obtención de la muestra
Variables
Variables dependientes
Variables independientes
Resultados
Discusión
Proyecciones
Conclusiones
Bibliografía
5
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8
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10
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25
26
27
Lista de Figuras
Figura 1. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de metamizol en el test de la formalina durante los
primeros
5
minutos.
Página 18
Figura 2. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de metamizol en el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
Página 19
Figura 3. Histograma de dosis-respuesta del metamizol i.p. tratado previamente con
naltrexona en el test de la formalina durante los primeros 5 minutos.
Página 20
Figura 4. Histograma de dosis-respuesta del i.p. tratado previamente con naltrexona en
el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
Página 20
Figura 5. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de nimesulida en el test de la formalina durantre los primeros 5
minutos.
Página 21
Figura 6. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de nimesulida en el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
Página 22
Figura 7. Histograma de dosis-respuesta de la nimesulida i.p. tratada previamente con
naltrexona en el test de la formalina durante los primeros 5 minutos.
Página 23
Figura 8. Histograma de dosis-respuesta de la nimesulida i.p. tratada previamente con
naltrexona en el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
Página 23
Resumen
Los AINEs producen sus actividad antinociceptiva primariamente por
bioinhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COXs) a lo cual se agrega la modulación
del efecto analgésico por agentes adrenérgicos, colinérgicos, serotonérgicos,
nitridérgicos y opioides. Entre los AINEs se encuentra el metamizol, un AINEs no
selectivo de COX-1 y COX-2 y nimesulida, clasificado como inhibidor selectivo de
COX-2 (Warner, 2004). Los AINEs, producen varios efectos entre los cuales se
encuentra la antinocicepción y su actividad antiinflamatoria.
En este estudio del tipo explicativo con un diseño experimental de laboratorio
con post-prueba solamente y grupo control, se evalúa la actividad tanto antinociceptiva
como antiinflamatoria de nimesulida y de metamizol. Para ello se utilizó el método
algesiométrico agudo de la formalina en ratones de la cepa CF/1 (Mus musculus).
Al analizar los resultados se comprobó que tanto el metamizol como la
nimesulida administradas por via i.p. presentan un efecto antinociceptivo dosis
dependiente.
El pretratamiento de los animales con naltrexona (antagoniosta opiode) no
modificó significativamente la actividad antinociceptiva del metamizol ni de la
nimesulida en la administración por via i.p.
Los resultados anteriores permiten sugerir que el efecto antinociceptivo del
metamizol y de nimesulida no estarían relacionados con la activación de receptores
opiodes neuromoduladores.
i
Abstract
Antinociceptive activity of NSAIDS is primarily due to bioinhibition of the
cyclooxygenases (COXs) enzimes to which the modulation of the analgesic effect by
andrenergic, colinergic, serotenergic, nitredergics and opioides agents is added. Among
NSAIDS there is the metamizol, a non selective of COX-1 and COX-2, and nimesulide
classified as a COX-1 selective inhibitor (Warner, 2004). NSAIDS produces several
effects, namely antinociception and its anti-inflammatory activity.
In this explanatory-type study with based on an experimental laboratory design
with only post test and control group, antinociceptive activity as well as nimesulide
anti-inflammatory and metamizol has been assessed. Formaline acute algesiometric
method was used on rats of CF/1 strain (Mus musculus).
After analyzing the results it was proven that metamizol as nimesulide given via
i.p way show a dosage dependent antinociceptive effect.
The animal pretreatment with naltrexone (opioidergic antagonist) neither
modified significantly the antinociceptive activity of metamizol nor nimesulide
administered via i.p way.
The previously described results may suggest that the anticinoceptive effects of
nimesulide and metamizol would not be related to the activation of neuromodulators
opioids receptors.
ii
Abreviaturas
COX:
enzima ciclo-oxigenasa
AINE`s:
antiinflamatorios no esteroidales
SNC:
Sistema Nervioso Central
i.p:
intra peritoneal
T.T.L:
tiempo total de lamido
iii
Introducción
Definición del problema en estudio
¿El efecto antinociceptivo del metamizol y de nimesulida está mediado por el sistema
opioide?
Importancia del problema y posibles limitaciones
En los últimos 30 años, el estudio sobre el dolor se ha convertido en el campo de
la investigación neurológica de más rápido desarrollo, lo cual ha tenido profundas
implicancias clínicas en el tratamiento de los pacientes que sufren de este mal
(Bernucci, 1994). El dolor está considerado en la gran mayoría de los casos entre los
síntomas más importantes que integran la estructura general de lo que consideramos
como una enfermedad. Su importancia se va configurando a partir de un saber intuitivo,
producto de la experiencia sensorial que la gran mayoría de los seres humanos vamos
acumulando momento a momento (Paeile y cols, 1997).
En 1900, Sherrington estuvo entre los primeros científicos neurales que definió el
dolor como una ayuda psíquica para un imperativo reflejo protectivo. Esta es una
definición concisa que subraya la primitiva dimensión de urgencia que tiene el dolor,
pues origina respuestas motoras orientadas a remover los tejidos de potenciales noxas.
Más recientemente, el tema se ha expandido para abarcar los componentes subjetivos,
emocionales y motivación afectiva del dolor.
De muchas formas, el dolor trasciende el intento de definirlo, y es mejor
considerado como una experiencia que involucra una sensación fisiológica y emocional
o, como en el caso de los animales, reacciones conductuales para esa sensación (Lamont
y cols, 2000).
La IASP (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor) define al dolor
como una “experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un daño tisular
actual o potencial “(Merskey, 1994). A lo largo de las últimas décadas del siglo XX se
han logrado avances significativos en la comprensión de los mecanismos del dolor y su
tratamiento. En el seno de los sistemas sensoriales, el dolor constituye una señal de
alarma para intentar proteger al organismo. Esto desencadena una serie de reacciones
con la finalidad de disminuir la causa, y así limitar las consecuencias de la agresión
1
(Bataille, 1997). Dichos mensajes nociceptivos son transmitidos, modulados e
integrados en diferentes niveles del sistema nervioso, los cuales, iniciados en la
periferia, serán conducidos hacia el asta dorsal de la médula y de ahí a diversas
estructuras hasta llegar a centros superiores (tálamo, corteza).
Durante los años 1970s y 1980s se acumuló evidencia sobre la existencia de un
sistema de analgesia endógeno originado en el tronco encefálico, capaz de controlar
mediante vías descendentes la transmisión del dolor en las astas dorsales de la médula
espinal. Al respecto, se ha demostrado que la estimulación del cerebro medio en la
sustancia gris periacueductal, rafe magno pontomedular y el núcleo reticular
magnocelular produce una potente analgesia, donde los receptores opioides y sus
ligandos (encefalinas y endorfinas) fueron identificados como los responsables. Estos
descubrimientos han soportado 20 años de progreso en el campo del entendimiento del
dolor y de los sistemas de analgesia, con la consecuente innovación en la terapia del
dolor (Mason, 1999; Carstens, 1987).
Esta modulación explica el desacoplamiento respuesta-estímulo, que se manifiesta
en circunstancias emocionales intensas, como los soldados heridos en una batalla y los
deportistas en competencia, algunos de los cuales no manifiestan dolor ante lesiones
traumáticas extensas. De esta forma el momento psicológico en que se presenta la
lesión, tendrá que ver también en la manera como se va a manifestar el dolor (Bernucci,
1994; Ortega, 1995).
Hoy en día existe creciente evidencia de que los antiinflamatorios no esteroidales
(AINEs) producen algunas de sus acciones analgésicas en el SNC. Esto se hace evidente
ya desde sus reacciones adversas centrales observadas en su uso clínico, además de
existir evidencia directa para este componente central en la analgesia de los AINEs. Los
AINEs pueden influir indirectamente en la función neuronal alterando la hemodinámica
neuronal; indometacina, a diferencia de diclofenaco y naproxeno, reduce el flujo
sanguíneo cerebral de mamíferos en aproximadamente un 30 %. Los AINEs tienen un
efecto inhibitorio en la síntesis central de prostaglandinas que podría ser relevante
también en esta analgesia central. Además puede ser necesaria una neurotransmisión
serotonérgica y catecolaminérgica intacta para la antinocicepción mediada por AINEs.
Otros estudios indican la acción de opioides centrales en la antinocicepción mediada por
AINEs. De esta manera una conclusión razonable sería decir que a lo menos existen tres
sistemas principales involucrados en el efecto antinociceptivo central de los AINEs:
2
sistema serotonérgico, sistema de opiodes endógenos y sistema óxido nítrico, por
separado o en combinación (Bjorkman, 1995; Cashman, 1996).
Desde los primeros reportes clínicos se reconocen los selectivos y poderosos
efectos analgésicos de la administración neuroaxial de opioides. Sin embargo las
limitaciones de los opioides por la vía espinal son considerables e incluyen una gran
variedad de efectos adversos tales como prurito, nauseas, emesis, retención urinaria,
hipotensión, depresión respiratoria y además desarrollo de tolerancia analgésica en la
administración crónica. Además de los opioides, drogas de otras clases farmacológicas
también producen analgesia espinal tales como drogas alfa adrenérgicas, serotonérgicas,
colinérgicas, agonistas del receptor GABA y antagonistas del receptor NMDA, sin
embargo estas drogas también cuentan con efectos colaterales. Para esto, una alternativa
a la terapia con fármacos aislados es el uso de múltiples drogas de diferentes clases
farmacológicas en forma concomitante. De esta forma la dosis de cada droga puede ser
limitada para disminuir los efectos colaterales, mientras que el efecto deseado se
mantiene o se mejora. Estos resultados sugieren que la coadministración de drogas
produce efectos antinociceptivos mediante distintos mecanismos, lo cual viene a
presentarse como una efectiva estrategia para mejorar el manejo del dolor en una gran
variedad de escenarios (Solomon y cols, 1994).
3
Marco Teórico
I.- Receptores Sensoriales
Se han descrito tres tipos de receptores para el dolor:
a) Receptores en las terminaciones nerviosas libres o nociceptores: asociadas
con fibras C no mielinizadas. Cuando se encuentran en estructuras profundas, como es
el caso de la córnea, pulpa dentaria y periostio, son receptores unimodales respondiendo
tan sólo al dolor.
b) Mecanoreceptores de umbral elevado: responden a presiones lesivas para los
tejidos y transmiten a través de fibras Aδ mielinizadas. Son responsables del dolor
inicial agudo, punzante o primer dolor.
c) Receptores polimodales en la piel: responden a una serie de estímulos como
calor, tacto superficial, acción de sustancia química, y dolor (Burgués, 1967).
Corresponden en su mayoría a fibras C y son responsables de la disestesia ardiente
consecutiva o segundo dolor. (Dray, 1995; Raja, 1988).
Las sustancias liberadas por los tejidos como respuesta al dolor serán las mismas
que las que se liberan ante una alteración o daño tisular: desde los tejidos lesionados se
liberaran iones de potasio (k+) e hidrógeno (H+), histamina, serotonina, prostaglandinas
y leucotrienos. Desde la circulación sanguínea se liberan bradicinina y sustancia P desde
las terminaciones nerviosas libres (Mayer, 1976). El resultado de la liberación de estas
sustancias será el inicio de impulsos nerviosos con el fin de disminuir (en condiciones
normales) el umbral de otras fibras nerviosas locales, y así evitar un incremento en la
actividad primaria de las fibras nerviosas.
II.- Transmisión del impulso nervioso a la médula espinal
La médula espinal constituye la primera estación sináptica y el filtro que permite
eliminar los mensajes innecesarios así como amplificar aquéllos más importantes. Las
fibras nerviosas aferentes llegan al asta dorsal de la médula hasta conectar con neuronas
o interneuronas. Estas neuronas denominadas laminae se encuentran a cualquier nivel
del asta dorsal. Las fibras A δ contactarán con neuronas de la lámina I y II, y de ahí
partirán por tractos espinotalámicos y espinorreticulares hasta centros superiores:
tálamo y corteza sensorial.
4
Las fibras C conectan con estas neuronas, con interneuronas, con motoneuronas,
y con neuronas simpáticas produciendo reflejos espinales y las manifestaciones
simpáticas del dolor agudo y crónico. Ascienden por los mismos tractos pero de forma
lenta, traduciendo una sensación difusa del dolor. Por los tractos espinorreticulares
llegan a la formación reticular y de allí al sistema límbico e hipotálamo. Las fibras A γ
(gamma) terminan en las neuronas laminae más profundas IV y VII, y ascienden por
tractos distintos.
III.- Modulación de la transmisión del dolor en la médula espinal
Las neuronas de la sustancia gelatinosa de la médula son capaces de transmitir
información desde fibras somatosensitivas aferentes primarias y de proyectar esta
información transformada hacia otros centros. Es bien conocido que la aplicación de
estímulos diversos al mismo tiempo que el estímulo doloroso, puede influir
profundamente en la percepción del dolor.
i.- La inhibición de la nocicepción.
La inhibición de la nocicepción mediante estímulos como presión y tacto, ya fue
descrita por Melzack y Wall (Melzac y col, 1965) en su teoría: “Gate Control ”. Esta
teoría suponía que la transmisión sináptica de una señal dolorosa desde la primera
neurona (en la raíz dorsal del ganglio) hasta la segunda neurona (en el asta dorsal)
podría ser inhibida por una neurona inhibitoria actuando presinápticamente.
Diversos neurotransmisores han sido encontrados en las raíces dorsales y en el
asta dorsal. La sustancia P se encuentra en las raíces dorsales, en el ganglio de la raíz
dorsal, y en la lámina I a IV del asta dorsal. Ha sido reconocido como el
neurotransmisor de las pequeñas fibras aferentes nociceptivas primarias. Los opiáceos
endógenos y las encefalinas, involucrados en el sistema de modulación descendente y
local (Clancy, 1995), también están en la lámina I y II.
ii.- Sistema inhibitorio descendente
Estructuras espinales como es la sustancia gris periacueductal, la formación
reticular, y el núcleo magno del rafe son zonas donde se originan las vías descendentes.
Es bien conocido que la estimulación de la sustancia gris periacueductal produce una
analgesia extensa en humanos. Los axones de estos tractos actúan presinápticamente en
las neuronas aferentes primarias y postsinápticamente en las neuronas de segundo orden
5
o en las interneuronas. Estas vías median su acción antinociceptiva por mecanismos
alfa-2- adrenérgicos, serotoninérgicos, y mediante receptores opioides (µ, δ y K). Más
adelante se hablará con mayor especificidad sobre la actuación del sistema opioide en la
regulación del dolor.
IV.- Neuronas de Tercer Orden
Desde el tálamo se envían haces de fibras hacia las áreas somatosensitivas I y II
y en dichas áreas tiene lugar la percepción y la localización concreta del dolor. En el
caso de que las fibras procedan del núcleo medial e intralaminar en proyección hasta el
giro cingular se informará de los aspectos emocionales y del sufrimiento del dolor.
V.- Sistema Opioide
i.- Péptidos opioides
La capacidad de inducir analgesia por estimulación eléctrica de determinados
núcleos del neuroeje, permitió el hallazgo de sustancias endógenas opiodes: dos
pentapéptidos, Met-encefalina y Leu-encefalina y un péptido de 31 aminoácidos
denominado β-endorfina, los tres péptidos son capaces de ocupar selectivamente los
receptores opioides, de inducir las acciones farmacológicas propias de la morfina y de
ser antagonizados por el antagonista naltrexona. Estos péptidos son denominados
péptidos opioides por su capacidad de imitar a los fármacos opiáceos.
ii.- Tipos de receptores
Tanto los opioides endógenos como los fármacos opiáceos pueden interactuar
con diversos tipos de receptores. Se diferencian 3 tipos básicos de receptores opioides:
el µ activado por la morfina, el κ activado por la ketociclazocina, y el σ activado por la
N-alilnormetazocina. La aparición de los opioides endógenos Met-encefalina y Leuencefalina indujo la descripción de otro receptor δ, por el cual estos péptidos mostraban
mayor afinidad que por el receptor µ.
En cuanto a la selectividad de los antagonistas, la naloxona se comporta como
antagonista a nivel de todos los receptores, pero con afinidades diferentes; en general es
mayor su afinidad por los receptores µ que por los receptores δ y K. La técnica de
autorradiografía demuestra que los diversos tipos de receptores se distribuyen de
manera irregular por los núcleos y las áreas del SNC y por los tejidos periféricos.
6
iii.- Activación de receptores: consecuencias moleculares
Con extraordinaria frecuencia la respuesta de una neurona a la acción de un opioide
se caracteriza por:
a) inhibición de la actividad bioeléctrica, e
b) inhibición de la liberación del neurotransmisor en el que esa neurona se ha
especializado, sea cual fuere su naturaleza (acetilcolina, noradrenalina, etc.).
Aunque todavía no se ha identificado la secuencia de los receptores opioides ni se ha
conseguido su clonación, se sabe que su activación esta asociada a las proteinas G, Los
sistemas efectores intracelulares puestos en marcha por la activación de estas proteínas
G son las siguientes: inhibición de la adenililciclasa, apertura de canales de Ca²+. La
consecuencia es una clara inhibición de la actividad bioeléctrica de la neurona y, en la
terminación nerviosa, una reducción en la capacidad de liberar el neurotransmisor.
VI.- Analgesicos anti inflamatorios no esteroidales
Los antiinflamatorios no esteroidales corresponden a un grupo muy diverso de
sustancias que en su mayoría son ácidos orgánicos débiles derivados en general de los
ácidos carboxílico y enólico. Sin embargo el motivo que los convoca bajo la sigla de
AINEs es el hecho de tener un mecanismo de acción común capaz de entregarles ciertas
características terapéuticas y efectos adversos
que les son similares (Insel, 1996;
Cashman, 1996).
i.- Mecanismo de acción de los AINES
El mecanismo de acción íntimo común a todo el grupo de los antiinflamatorios
no esteroideos (AINEs), es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Como
consecuencia se inhibe la formación de prostaglandinas particularmente PGE2 y PGI2 a
partir del ácido araquidónico membranario de distintos tipos celulares. Un paso adelante
en el conocimiento de las acciones de los AINEs y de la fisiopatología de la
inflamación, se produjo cuando diversos investigadores con Needleman a la cabeza,
publicaron los primeros datos que sugerían la existencia de dos tipos diferentes de
ciclooxigenasa (COX) (O’Bannion, 1991). Así, hoy sabemos que existen dos isoformas
de esta enzima con distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a genes presentes
en distintos cromosomas.
7
La diferencia más importante entre ambas desde el punto de vista farmacológico
estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima
constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el riñón y en el tracto
gastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas y
los tromboxanos en el control de funciones fisiológicas; así, es responsable de proteger
el epitelio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las plaquetas. La
COX-2, por el contrario, parece expresarse en algunas células bajo el efecto inductor de
determinados estímulos como algunos mediadores químicos de la inflamación; por
tanto, mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que
surgen en las áreas de inflamación.
La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la
pretensión de lograr fármacos específicos con acciones limitadas pasa, en el caso de la
inflamación, por la síntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al
ser ésta la que resulta inducida en circunstancias patológicas. De esta forma, podrían
evitarse efectos asociados a la inhibición de la COX-1 que no participan en el espectro
terapéutico (cuando de inflamación se trata) y sí en las reacciones indeseables, muy
particularmente, en los efectos gastrointestinales. Así, la inhibición de la COX-2 se ha
constituido en el objetivo de una nueva generación de fármacos AINEs, como el
parecoxib,
que
conservando
las
propiedades
terapéuticas,
particularmente
antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad reducido, particularmente digestivo
(Vane, 1994).
ii.- Papel fisiológico de las isoformas de la ciclooxigenasa
A pesar de cuanto hemos dicho anteriormente, debemos subrayar, para no
inducir a confusión, que ambas isoformas de la ciclooxigenasa se expresan en
circunstancias fisiológicas y que la COX-2 también es constitutiva en ciertos tejidos,
pero ante la existencia de diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2
aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX-1 no lo hace o en menor grado.
La expresión constitucional de la COX-1 en la mayoría de las células sugiere su
responsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por las
prostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediación de la
agregación plaquetaria (Funk, 1991), la fisiología reproductora (Zuo, 1994), la
protección de la mucosa gástrica (Whittle, 1980) y, posiblemente, funciones centrales.
8
También la COX-2 tiene numerosas funciones fisiológicas en la que pueden contribuir
tanto la enzima constitucional como la inducida, así participa en la respuesta del epitelio
digestivo a bacterias patógenas o diversas lesiones, el mantenimiento de la función renal
(particularmente en la perfusión), en el embarazo y el parto, y posiblemente con
procesos integradores centrales y la nocicepción (Furst, 1998).
iii.- Antiinflamatorios no esteroideos e inhibición de la ciclooxigenasa
La inmensa mayoría de los AINEs actualmente disponibles inhiben, de manera no
selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en mayor medida la de la COX1, aunque los mecanismos de inhibición no sean idénticos para todos los miembros de
este numeroso grupo farmacológico. Así, el acido acetil salicílico (AAS) es un inhibidor
irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero prácticamente la totalidad
del resto de los AINEs inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y
reversible, aunque no selectiva. Excepciones singulares a la acción más común de
inhibición indistinta de ambas isoformas la constituyen nabumetona, nimesulida y
meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para
inhibir la COX-2 frente a la 1. La nimesulida también presenta mayor selectividad por
la COX-2 y ha mostrado su eficacia en diversas situaciones clínicas, sin embargo, su
tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros AINEs. De esta forma, hemos
llegado hasta la introducción de los primeros fármacos considerados antagonistas
selectivos de la COX-2: Celecoxib y Rofecoxib. A pesar de todo, se ha discutido la falta
de limpieza total en sus acciones, ya que pueden también inhibir a la isoforma 1, es
decir, su selectividad es relativa.
iv.- Consecuencias de la inhibición selectiva de la COX-2
Los inhibidores selectivos de la COX-2 también han recibido la denominación
de "aspirinas mejoradas" y no están asociadas a los efectos colaterales de los AINEs
convencionales (Vane, 1994)
Esta afirmación se basó en la premisa de que los
inhibidores selectivos de la COX-2 no interferirían con las funciones fisiológicas
relacionadas con la COX-1. La toxicidad asociada con la terapéutica con AINEs se
debe, principalmente, a la inhibición de la COX-1, mientras que los efectos terapéuticos
beneficiosos derivan de la inhibición de la enzima inducible COX-2. Los compuestos
que inhiben de manera selectiva a la COX-2 son analgésicos y anti-inflamatorios, y
9
presentan menor toxicidad gástrica y renal, las que normalmente se asocian al uso de los
AINEs.
Existe considerable evidencia con respecto a que los inhibidores selectivos
COX-2 causan significativamente menos complicaciones gastrointestinales que los
AINEs no selectivos (McMurray, 2002). Asimismo, debido a que la única isoforma
presente en las plaquetas es la COX-1, los inhibidores selectivos de la COX-2 no
tendrían que tener implicancias sobre la hemostasia.
Hasta hoy no existe evidencia sólida en humanos sobre los efectos renales
adversos con los AINEs inhibidores selectivos de la COX-2 que se disponen
actualmente (Brater, 2001).
v.- Efectos adversos de los Aines
Además de compartir muchas actividades terapéuticas, los AINEs comparten
también varios efectos colaterales. La tendencia a producir manifestaciones tóxicas
puede diferir en gran medida entre los distintos AINEs y varias especies (Insel, 1996;
Jenkins, 1987).
a) Ulceración gastro-intestinal
Es la más común de las complicaciones y frecuentemente se acompaña de anemia
secundaria e hipoproteinemia debido a la perdida sanguínea y plasmática
respectivamente. Los AINEs varían considerablemente en cuanto a la capacidad de
generar este tipo de problema.
b) Bloqueo de la agregación plaquetaria
Tromboxano y prostaciclina son dos sustancias que pertenecen a la cascada de
eicosanoides generada por COXs. La administración de AINEs debilita la adhesión
plaquetaria mediante la disminución del Tromboxano A2 plaquetario, generándose así
una tendencia al sangrado (Jenkins, 1987).
c) Inhibición de la motilidad uterina
El retraso del parto por parte de los AINEs si bien es cierto se describió como una
posibilidad terapéutica, también puede ser considerado como un efecto adverso en
circunstancias particulares. El mecanismo que fundamenta este proceso es la habilidad
10
de los AINEs para inhibir la síntesis de prostaglandinas, particularmente la PGF2ª,
(Jenkins, 1987; Vane, 2000).
d) Nefropatía
El uso crónico de AINEs sumado a los factores predisponentes puede traer como
consecuencia el desarrollo de necrosis papilar o de la cresta renal y nefritis interticial
crónica (Jenkins, 1987).
e) Reacciones de hipersensibilidad
Los síntomas clínicos más frecuentes incluyen shock anafiláctico, broncoespasmo,
urticaria, angioedema y erupciones cutáneas (Szczeklik, 1987).
f) Discracias sanguíneas
Las discrasias sanguíneas pueden ser inducidas por drogas y comprenden
alteraciones hematológicas tales como agranulocitosis, anemia aplásica, anemia
hemolítica y trombocitopenia (Bottiger y cols, 1979). La agranulocitosis es una reacción
adversa potencialmente letal de dipirona (metamizol) y en suiza se estima que la
incidencia es de a lo menos 1:1439 casos. Además el 92 % de las discracias sanguíneas
ocurren durante los dos primeros meses de tratamiento con dipirona (Hedenmalm y
cols, 2002).
VII.- Nimesulida
La nimesulida es AINEs, con un grupo funcional sulfonamida y similitud
estructural al fenoprofeno. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, a través de
un bloqueo de la ciclooxigenasa (COX). Presenta un cierto grado de selectividad hacia
la COX-2 (inducible), en relación a la COX-1 (constitucional) (Van Steenbergen, 1998).
La nimesulida ha mostrado una eficacia similar a otros AINEs, aunque los estudios
disponibles son insuficientes para establecer su seguridad comparada con los demás
AINEs, especialmente a largo plazo.
El uso de nimesulida se asocia a un mayor riesgo (en términos de frecuencia y
gravedad) de inducir lesiones hepáticas, en relación con otros AINEs (Sbeit y cols,
2001). Además, la evidencia científica disponible no demuestra que nimesulida pueda
considerarse un AINEs con un menor potencial de producir hemorragias y perforaciones
gastrointestinales.
11
Precauciones de uso.
Los pacientes que presenten resultados previos de laboratorio anormales en
parámetros de la función hepática no deben ser tratados con nimesulida y a aquellos
pacientes que desarrollen síntomas compatibles con una alteración hepática durante el
tratamiento con nimesulida (p.e. anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga,
oscurecimiento de la orina o ictericia) se les suspenderá el tratamiento y serán
cuidadosamente vigilados. Estos pacientes no deben volver a ser tratados con
nimesulida. Algunos casos de hepatotoxicidad han aparecido tras tratamientos de
duración inferior a un mes.
Además, como ocurre con otros AINEs, nimesulida no debe utilizarse en
pacientes con historial clínico de úlcera péptica y enfermedad inflamatoria intestinal. En
las raras ocasiones en que los pacientes tratados con nimesulida presenten hemorragia
gastrointestinal o ulceraciones, debe interrumpirse la administración del fármaco.
VIII.- Metamizol
El metamizol es un AINEs con claras acciones analgésicas. Se sabe que los
efectos analgésico y antiinflamatorio de la mayoría de los AINEs son debidos a la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin embargo, se ha
demostrado que para el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que
el metamizol también activa la vía óxido nítrico-GMP (Ortiz, 2003). Se tiene entonces
que el metamizol produce analgesia a nivel periférico por dos mecanismos diferentes: la
inhibición de la síntesis de PGs y la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclicocanales de potasio. Además, existe evidencia de que el metamizol actúa a nivel del
sistema nervioso central, tanto por la inhibición de la síntesis de PGs, como por la
activación de fibras inhibitorias descendentes y de sistemas opioidérgicos. Estos
mecanismos producen analgesia independientemente de su acción antiinflamatoria. Para
el efecto antipirético, la inhibición de la síntesis de PGs a nivel central es el principal
mecanismo de acción del metamizol. Por otro lado, se ha observado que el efecto
antiinflamatorio del metamizol no es significativo a las dosis usadas en humanos.
(Ortiz, 2003)
La mayor preocupación con el uso de metamizol son algunos reportes en la
literatura médica sobre casos de agranulocitosis y otras discracias sanguíneas asociados
con el uso de este medicamento.
12
IX.- Naltrexona
Acciones farmacológicas
Es un antagonista no selectivo de los receptores opioides, pero tiene mayor afinidad
por el receptor µ, por lo tanto, revierte todos los efectos producidos por los fármacos
opioides debido a la activación de receptores del subtipo µ. Se usa principalmente en el
tratamiento por intoxicación inducida por los opioides y el alcohol. Su mayor eficacia se
encuentra a nivel oral que parenteral, alcanzando su concentración máxima a las 2
horas, con una vida media de catorce horas (Flores, 1974).
Antagoniza tanto la acción de los fármacos opiáceos como la de los péptidos
opioides endógenos y exógenos: analgesia, depresión respiratoria, miosis, coma,
hipotensión, picor, hipertensión en vías biliares, bradicardia, estreñimiento, retención
urinaria, convulsiones. También antagoniza la analgesia inducida por maniobras
capaces de elevar la liberación de opioides endógenos (por ejemplo, la inducida por
ciertas formas de estrés, acupuntura y electroacupuntura, etc…) y la depresión
respiratoria en la que existe un componente de hiperfunción opioide (por ejemplo,
ciertas formas de apnea del sueño, tanto en recién nacidos como en adultos). En sujetos
con dependencia producen síndrome de abstinencia.
El estudio de la interacción analgésica entre los AINEs no ha sido muy extenso,
refiriéndose fundamentalmente a la interacción sinérgica entre ketorolaco y tramadol en
ratas artríticas. Igual efecto sinérgico ha sido demostrado entre tramadol y metamizol y
entre paracetamol y codeína.
Sin embargo, un estudio pormenorizado entre otros
AINEs no ha sido realizado (Flores, 1974). Por ello en el presente trabajo se evaluará la
interacción entre metamizol y nimesulida en un modelo de dolor agudo, como es el test
de la formalina y su posible modulación con el sistema opioidérgico.
13
HIPÓTESIS
La acción antinociceptiva del metamizol y/o de la nimesulida tiene relación con
el sistema opioide en el ensayo algesiométrico agudo experimental de la formalina en
ratones.
OBJETIVO GENERAL
Evaluar la actividad antinociceptiva de nimesulida y metamizol en el ensayo
algesiométrico experimental de la formalina y estudiar la participación del sistema
opioide en dicha actividad.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Evaluar la antinocicepción inducida por la administración nimesulida y metamizol en
el test de la formalina.
- Caracterizar la naturaleza de la potencia antinociceptiva de nimesulida y metamizol.
- Evaluar la interacción del sistema opioide, por el pretratamiento con naltrexona, en la
actividad de nimesulida y metamizol en el test de la formalina.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se usaron ratones de la cepa CF/1 (Mus musculus) tanto machos como hembras,
de 28 a 30 gramos de peso, los que fueron aclimatados al ambiente del laboratorio al
menos dos horas antes de la experimentación, la cual se realizó de acuerdo a un
protocolo aprobado por la Comisión de Etica de la Facultad de Medicina (cada animal
recibió solamente una dosis de las drogas, las observaciones fueron efectuadas en forma
randomizada, ciega y controladas con salino). Los animales fueron sacrificados
inmediatamente después del experimento mediante dislocación cervical.
El número total de la muestra fue de 108 ratones separados en 18 grupos de 6
ratones cada uno.
La evaluación de la actividad antinociceptiva se efectuó utilizando el método
14
de la formalina. Para ello se administró una inyección subcutánea de 20 mL de una
solución de formalina al 5 % en la superficie dorsal de la pata izquierda del animal.
Los ratones se colocaron en un cilindro especialmente diseñado para la observación y
se contó el tiempo total que ellos se lamieron la pata inyectada durante los 5 minutos
inmediatos a la inyección, que corresponde a la fase nociceptiva. Luego se contó por
10 minutos, a partir de los 20 minutos de la inyección y hasta los 30 minutos, el tiempo
total durante el cual los animales se lamen la pata inyectada y que corresponde a la
fase inflamatoria. No se contabilizó el tiempo entre la fase nociceptiva y la
inflamatoria, debido a que el ratón se encuentra en un período de quietud o de no
actividad.
Los animales controles fueron inyectados con solución salina al 0.9 % y la
evaluación fue idéntica a la de los animales tratados. Estos se inyectaron por vía
intraperitoneal (i.p), con nimesulida 1, 3, 10 y 30 mg/kg, o con metamizol 3, 10, 30 y
100 mg/kg, 30 minutos antes de la administración de la formalina, tiempo que ha sido
determinado previamente y en el cual se obtiene el efecto máximo del fármaco.
Para evaluar el efecto del sistema opioide, se pretrataron los animales con 1
mg/kg de naltrexona, por via intraperitoneal (i.p.) 35 minutos antes de la inyección de
formalina, y se repetieron las dosis de metamizol y nimesulida, usadas previamente.
Para la evaluación de las drogas, se comparó el efecto del fármaco antes y
después de la administración de naltrexona y la significación estadística fue
determinada por análisis de varianza y pruebas t de Student. La significación será
considerada a un nivel de p < 0,05.
TIPO DE INVESTIGACIÓN
El presente proyecto usará un estudio del
tipo explicativo con un diseño
experimental de laboratorio con post-prueba solamente y grupo control.
15
OBTENCION DE LA MUESTRA
La selección de los animales se realizó en forma randomizada o al azar, por lo
tanto la muestra es del tipo probabilística.
VARIABLES
Variable independiente
La administración de nimesulida y/o metamizol produce actividad analgésica y
antiinflamatoria y tiene relación con el sistema opioide en el ensayo agudo experimental
de la formalina en ratones.
Definición conceptual: expresada como “la relación del sistema opioide con la
administración de nimesulida y metamizol”.
Definición operacional: La variable independiente se medirá a través del efecto de los
fármacos antes y después del pretratamiento con naltrexona.
Variable dependiente
Definición
conceptual:
Está
expresada
como
el
“efecto
antinociceptivo”,
entendiéndose por efecto antinociceptivo a la disminución del tiempo de lamido,
inducida al animal
por la administración subcutanea de dosis preevaluadas de
formalina.
Definición operacional: Este efecto se medirá utilizando el test algesiométrico de la
formalina.
16
Resultados
1.- Grupo Control:
1.1.- Grupo control inyectado solo con formalina:
La administración de una solución de formalina al 5% vía subcutánea, produjo los
siguientes resultados en los grupos controles inyectados con solución salina, los cuales
fueron usados para el cálculo del porcentaje de nocicepción:
El tiempo de lamido en los primeros 5 minutos fue de 139,71 ± 5,60 segundos (n=34), y
en el periodo entre 20 y 30 minutos fue de 169,0 ± 8,01 segundo (n=41) durante el test.
Estos resultados se pueden apreciar en las figuras 1 y 2, respectivamente.
1.2.- Grupo control previo tratamiento con naltrexona:
La administración de una solución de formalina al 5% vía subcutánea, previo
tratamiento con naltrexona, dio como resultado durante los primeros 5 minutos un
promedio de 126,38 ± 8,48 segundos (n=24), y en el período final entre los 20 y 30
minutos un promedio de 155,65 ± 10,20 segundos (n=20). Dicho resultado es
comparado con el grupo control sin pretratamiento con naltrexona, en las figuras 3, 4, 7
y 8.
2.- Grupo tratado con metamizol:
2.1.- Grupo tratado con metamizol solo:
La administración de metamizol, 3 mg/kg, por vía i.p, tiene un efecto antinociceptivo en
el tiempo de lamido de los animales, los que presentaron un promedio en los primeros 5
minutos de 80,24 ± 28,80 segundos (n=5), y de 93,6 ± 22,36 segundos (n=5) en los
últimos 20 a 30 minutos del test en cuestión.
Con la administración de 10 mg/kg de metamizol i.p, el efecto antinociceptivo fue
significativo (p< 0.05) en el tiempo de lamido en los dos períodos evaluados, los que
presentaron un promedio de 46,2 ± 15,26 segundos (n=5), para los primeros 5 minutos y
de 92,8 ±16,52 segundos (n=5) en los 10 minutos finales del test.
17
La administración de metamizol, 30 mg/kg por vía i.p, tiene un efecto antinociceptivo
estadísticamente significativo (p< 0.05) tanto en los primeros 5 minutos (29 ± 10,67
segundos con un n=5), así como en los últimos 10 minutos con un promedio de 66,8 ±
11,43 segundos (n=5).
Finalmente, la administraión de metamizol, 100 mg/kg por vía i.p, tiene un efecto
antinociceptivo en los animales que es estadísticamente significativo (p< 0.05), los que
presentaron un promedio durante el tiempo de lamido en los primeros 5 minutos de 6,33
± 1,71 segundos (n=6), y de 8,33 ± 5,27segundos (n=6) en los últimos 10 minutos del
test.
Todos estos resultados pueden visualizarse en las figuras 1 y 2.
Figura 1. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de metamizol en el test de la formalina durantre los primeros 5
minutos.
18
Figura 2. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de metamizol en el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
2.2.- Grupo tratado con metamizol ip, previo tratamiento con naltrexona:
La administración previa de 1 mg/kg de naltrexona i.p (n=6) no modificó
significativamente la acción antinociceptiva del metamizol i.p 3 mg/kg, en el tiempo de
lamido durante los primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 65 ± 12,30
segundos y de 116,17 ± 22,59 segundos, en los últimos 10 minutos del test.
El pretratamiento con naltrexona, 1 mg/kg i.p (n=6) no modificó significativamente la
acción antinociceptiva del metamizol, 10 mg/kg i.p, en el tiempo de lamido durante los
primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 64,17 ± 11 segundos y de 98,17 ±
15,36 segundos, en los últimos 10 minutos del test.
La administración previa de 1 mg/kg de naltrexona vía i.p, no modificó
significativamente la acción antinociceptiva del metamizol ip, 30 mg/kg, en el tiempo
de lamido durante los primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 38 ± 9,91
segundos (n=6), y de 75,5 ± 19,61 segundos (n=4), en los últimos 10 minutos del test.
El pretratamiento con naltrexona, 1 mg/kg i.p, no modificó significativamente la acción
antinociceptiva del metamizol, 100 mg/kg i.p, en el tiempo de lamido durante los
primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 32,17 ± 10 segundos (n=6), y de
16,4 ± 7,17 segundos (n=5), en los últimos 10 minutos del test.
19
Estos resultados se pueden observar en las figuras 3 y 4.
Figura 3. Histograma de dosis-respuesta del metamizol i.p. tratado previamente con
naltrexona en el test de la formalina durante los primeros 5 minutos.
Figura 4. Histograma de dosis-respuesta del i.p. tratado previamente con naltrexona en
el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
3.- Grupo tratado con nimesulida:
3.1.- Grupo tratado con nimesulida sola:
La administración de nimesulida, 1 mg/kg, por via i.p, tiene un efecto antinociceptivo
significativo en los primeros 5 minutos del tiempo de lamido de los animales (p< 0.05),
los que presentaron un promedio de 94,6 ± 7,91 segundos (n=5), pero no fue
significativo en los últimos 10 minutos del test, donde presentaron un promedio de
114,4 ± 20,92 segundos (n=5).
20
Con la administración de 3 mg/kg de nimesulida vía i.p, el efecto antinociceptivo fue
significativo (p< 0.05) en el tiempo de lamido en los primeros 5 minutos del test, los
que presentaron un promedio de 76,8 ± 4 segundos (n=5), pero no fue significativo en
el segundo periodo cuantificado del test, donde presentaron un promedio de 106,45 ±
24,45 segundos (n=5), en los 10 minutos finales del test.
La administración de nimesulida, 10 mg/kg por vía i.p, tiene un efecto antinociceptivo
estadísticamente significativo (p< 0.05) tanto en los primeros 5 minutos (48,83 ± 13,79
segundos con un n=6), así como en los últimos 10 minutos con un promedio de 45,5 ±
13,98 segundos (n=5).
Finalmente, la administración de nimesulida, 30 mg/kg por via i.p, tiene un efecto
antinociceptivo en los animales estadísticamente significativo (p< 0.05), los que
presentaron un promedio durante el tiempo de lamido en los primeros 5 minutos de 45,2
± 28,40 segundos (n=5), y de 44,16 ± 22,18 segundos (n=5), en los últimos 10 minutos
del test.
Todos estos resultados pueden visualizarse en las figuras 5 y 6.
Figura 5. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de nimesulida en el test de la formalina durantre los primeros 5
minutos.
21
Figura 6. Histograma de dosis-respuesta de la antinocicepción producida por la
administración i.p de nimesulida en el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
3.2.- Grupo tratado con nimesulida ip previo tratamiento con naltrexona:
La administración previa de 1 mg/kg de naltrexona ip (n=6) modificó significativamente
la acción antinociceptiva de nimesulida i.p, 1 mg/kg, en el tiempo de lamido durante los
primeros 5 minutos (p< 0.05), obteniéndose un promedio de 44,17 ± 15,81 segundos,
pero no fue significativo este cambio durante el segundo periodo evaluado, donde se
obtuvo un promedio de 192,83 ± 22,44 segundos, en los últimos 10 minutos del test.
El pretratamiento con naltrexona, 1 mg/kg vía i.p (n=6) no modificó significativamente
la acción antinociceptiva de nimesulida, 3 mg/kg i.p, en el tiempo de lamido durante los
primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 86,17 ± 7,51 segundos y de 76,5 ±
22,55 segundos, en los últimos 10 minutos del test.
La administración previa de 1 mg/kg de naltrexona i.p, no modificó significativamente
la acción antinociceptiva de nimesulida i.p, 10 mg/kg, en el tiempo de lamido durante
los primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 69 ± 14,37 segundos (n=5), y de
126,5 ± 26,71 segundos (n=6), en los últimos 10 minutos del test.
El pretratamiento con naltrexona, 1 mg/kg via i.p, no modificó significativamente la
acción antinociceptiva de nimesulida, 30 mg/kg i.p, en el tiempo de lamido durante los
22
primeros 5 minutos, obteniéndose un promedio de 78 ± 24,90 segundos (n=5), y de
125,2 ± 38,83 segundos (n=4), en los últimos 10 minutos del test.
Estos resultados se pueden observar en las figuras 7 y 8.
Figura 7. Histograma de dosis-respuesta de la nimesulida i.p. tratada previamente con
naltrexona en el test de la formalina durante los primeros 5 minutos.
Figura 8. Histograma de dosis-respuesta de la nimesulida i.p. tratada previamente con
naltrexona en el test de la formalina entre los 20 y 30 minutos.
23
Discusión
Los resultados obtenidos del presente estudio, usando como test algesiométrico
el de la formalina, indican que tanto la administración del metamizol como de la
nimesulida tienen un efecto antinociceptivo y ambas poseen un efecto dosisdependiente.
El efecto inhibitorio de la biosíntesis de las prostaglandinas producido por el
bloqueo de las isoenzimas COX`s es diferente según el tipo de AINE`s, ya que los
fármacos utilizados en este estudio tienen una potencia antinociceptiva diferente, porque
para producir porcentajes similares de antinocicepción, las dosis utilizadas fueron
diferentes (30mg/kg para la nimesulida, y de 10 mg/kg para el metamizol).
El efecto antinociceptivo se debe tanto a la neuromodulación sobre la activación
de los nociceptores periféricos (controles segmentarios), como a la neuromodulación
supraespinal de la transmición de los mensajes nociceptivos, a través de las vías
descendentes. Esta modulación de la actividad analgésica puede ser por liberación de
neurotransmisores y/o neuromoduladores, o por aumento de la actividad de la COX-1 o
bien de la COX-2.
El metamizol es un AINE`s que solamente posee acciones analgésicas, efecto
claramente demostrado en este estudio, sobre todo viendo su acción antinociceptiva
dosis dependiente en los primeros 5 minutos del test de la formalina, en cambio la
segunda fase del test de la formalina mide el efecto inflamatorio debido a la liberación
preferentemente de neuromediadores, y la respuesta del metamizol es menos notoria en
este aspecto, lo que concuerda con los conocimientos farmacológicos que se tienen de
esta molécula.
La nimesulida es un fármaco AINE`s cuyo mecanismo de acción esta dado
principalmente por la inhibición selectiva de la enzima COX-2, lo que se encuentra
ampliamente documentado (Van Steenbergen,1998). Esta característica es la que la hace
diferente a otros fármacos AINE`s, y su gran ventaja radica en la significativa
disminución de las reacciones adversas (RAM) más severas.
Los resultados obtenidos en el presente estudio con nimesulida producen un
efecto antinociceptivo dosis dependiente menor en su efecto al obtenido con metamizol,
pero en cambio en la segunda fase del test su acción inhibitoria es mayor que la
24
obtenida con metamizol. Esto confirma la acción antiinflamatoria que tiene esta
molécula en clínica.
Existen indicios de la participación de los receptores opioides en el efecto
antinociceptivo de fármacos AINE`s, sin embargo, esta evidencia no fue demostrada en
el presente trabajo, ya que el pretratamiento con naltrexona no modificó el efecto
nociceptivo tanto del metamizol como de la nimesulida.
Proyecciones
Los AINE`s por sus efectos terapéuticos son uno de los grupos de fármacos con mejores
terapéuticas en la práctica clínica. Por esta razón, la investigación farmacéutica ha
centrado sus objetivos en la búsqueda ya sea de nuevas moléculas con acciones más
selectivas, o en asociaciones para disminuir las reacciones adversas que poseen este
grupo de fármacos.
En un futuro inmediato es necesario dilucidar las posibles interacciones con
neuromoduladores y/o neurotransmisores, que sean sinergistas ya sea de su acción
analgésica como de su acción antiinflamatoria, para así tratar de disminuir los efectos
adversos que poseen estos fármacos.
25
Conclusiones
1. La administración de metamizol via i.p., utilizando el test de la formalina produce
una acción antinociceptiva la cual es dosis dependiente, lo que demuestra una acción
segmentaria.
2. La administración de nimesulida via i.p., utilizando el test de la formalina produce
una acción antinociceptiva la cual es dosis dependiente, lo que demuestra una acción
segmentaria.
3. La respuesta antinociceptiva del metamizol y nimesulida no fue modificada con las
interacciones estudiadas con los agentes opioidérgicos empleados.
4. En el efecto antinociceptivo del metamizol y nimesulida, no es posible demostrar la
acción neuromoduladora opioidérgica, empleando este test de la formalina.
26
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