Efecto de la terapia inmunosupresora sobre el trasplante renal

Marrone et al.
Inmunosupresores en el trasplante renal
MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica
Original
Efecto de la terapia inmunosupresora sobre el trasplante renal
Pedro A. Marrone MD¹, Miguel Rondón N. MD¹, Dulce M. Winterdaal MD¹, Isaura Vivas MD²
¹Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Los Andes, ² Unidad de Diálisis 2000, El Vigía, Mérida. Venezuela
Recibido el 15 de diciembre de 2004. Aceptado el 15 de febrero de 2005
MEDICRIT 2005; 2(3):29-33
RESUMEN
SUMMARY
Antecedentes. El uso de nuevas drogas inmunosupresoras
ha determinado una disminución del rechazo agudo y un aumento de la sobrevida del injerto. Estas nuevas tendencias
antirechazo conllevan la posibilidad de provocar complicaciones por un exceso de inmunosupresión. El objetivo del
presente trabajo fue evaluar en forma retrospectiva el efecto
de los diferentes esquemas de inmunosupresión sobre la aparición de complicaciones en pacientes sometidos a trasplante renal en el Hospital Universitario de los Andes.
Métodos: Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes trasplantados en el periodo 1997-2002. Los pacientes fueron ubicados en 4 grupos de acuerdo con la terapia utilizada: Grupo A: pacientes que recibieron Ciclosporina
(CyA), Prednisona (Pred) y Azatioprina (AzA) sin inmunosupresión profiláctica con agentes biológicos (terapia de inducción). Grupo B: pacientes que recibieron CyA, Pred,
AzA, y CyA previo al transplante. Grupo C: pacientes a
quienes se les administró CyA, Pred y Micofenolato de
Mofetilo (MMF) y CyA previo al transplante, Grupo D: pacientes que fueron tratados con CyA, Pred, MMF y terapia
de inducción con anticuerpos monoclonales humanizados o
químicos (Daclizumab o basiliximab respectivamente). Se
hizo énfasis en la búsqueda de la aparición de infecciones, el
tipo de infección, la aparición de rechazo y otras complicaciones como malignidad y toxicidad por CyA.
Resultados: Los grupos C y D presentaron mayor número
de complicaciones (40 y 30% respectivamente). Las complicaciones más frecuentes fueron el rechazo y las infecciones
(42.5 y 92.5% respectivamente). El tipo de infección más
frecuente fue la infección urinaria (52.5%). Un paciente sufrió Leishmaniasis y otro presentó un tumor hepático.
Conclusión: Los pacientes que recibieron terapia de inducción junto con ciclosporina, micofenolato y prednisona desarrollaron mayor número de complicaciones. Las complicaciones más frecuentes fueron el rechazo y la infección urinaria.
Background. The use of new immunosuppressive drugs has
led to a very low acute rejection and a excelent short-term
graft survival. This variety of immunosuppressive agents
could affect the recipient with several complications. A retrospective study was designed to assess the complications
of the different immunosuppressive protocols used in the
Los Andes University Hospital.
Methods: We examined the clinical records of all kidney recipients from 1997 to 2002. The patients where assigned to
4 groups according to their type of immunosuppressive therapy: Group A: patients who received Ciclosporin (CyA),
Prednisone (Pred) and Azathioprin (AzA) without prophylactic immunosuppression with biological agents (induction
therapy). Group B: patients who received CyA, Pred, AzA,
and CyA 2 days before transplant. Group C: patients with
CyA, Pred y mycophenolate mofetil (MMF) and CyA previous to transplant, Group D: patients treated with CyA,
Pred, MMF and induction therapy with humanized or chimeric monoclonal antibodies (daclizumab and basiliximab
respectively). Particular emphasis was made in the search
for the appearance of infection, rejection, CyA toxicity and
malignancies.
Results: Groups C and D showed the highest rate of complications (40 y 30% respectively). Rejection and infections
were more frecuent (42.5 y 92.5% respectively). Urinary
tract infection was observed in a greater extent (52.5%). One patient suffered leishmaniasis and another presented a
hepatic tumor.
Conclusion: The greater number of complications occurred
in the patients who received induction therapy and the combination of CyA, MMF and Pred. The main adverse effects
were acute rejection and urinary tract infection.
Palabras clave: Transplante renal, rechazo, inmunosupresión, infección, toxicidad por ciclosporina.
MEDICRIT 2005; 2(3):29-33
Key words: renal transplantation, rejection, immunosuppression, infection, cyclosporin nephrotoxicity.
Correspondencia a: Dr Pedro Marrone. Unidad de Nefrología, Instituto
Autónomo Hospital Universitario de Los Andes, Av. 16 de Septiembre,
Mérida, Estado Mérida, código postal 5101, Venezuela.
www.medicrit.com
29
Marrone et al.
Inmunosupresores en el trasplante renal
C
uando un órgano o tejido se implanta de un individuo a otro surge una respuesta inmunológica. Esta
respuesta es denominada respuesta aloinmune. Al inicio es producida por la interacción del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) con las moléculas de la superficie del órgano trasplantado (1,2). Posteriormente, se desarrollan una serie de eventos que conducirán al rechazo definitivo del órgano transplantado, a menos que se emplee algún mecanismo que detenga este proceso en cualquiera de
sus fases. Para evitar el rechazo se ha desarrollado una terapia inmunosupresora que bloquea en forma efectiva la respuesta inmune. Si la inmunosupresión es excesiva, se provocan efectos indeseables como, por ejemplo, la aparición
de infecciones oportunistas y tumores (1-4,6).
Existen diferentes esquemas terapéuticos, donde se combinan dos ó más drogas en bajas dosis que suprimen alguna
de las fases de la respuesta inmunológica; estas combinaciones ofrecen menor riesgo de sobreinmunosupresión. Desde
1950 y hasta los inicios de la década de los ochenta, las drogas más utilizadas en combinación eran la azatioprina y los
esteroides. Este esquema se denominó Terapia Convencional (1,7,8). La aparición de la ciclosporina en 1980 marcó una nueva etapa en el trasplante renal ya que mejoró dramáticamente la sobrevida del injerto y disminuyó en forma
considerable los episodios de rechazo agudo y las complicaciones relacionadas con el uso de dosis altas de esteroides,
por lo que la ciclosporina se asoció a la Terapia Convencional (1,9). Actualmente existen otras drogas inmunosupresoras como los anticuerpos mono y policlonales derivados de
caballo o conejo, los anticuerpos monoclonales humanizados y químicos (Daclizumab y Basiliximab), el FK-506 (tacrolimus), el micofenolato de mofetilo, y la rapamicina entre otros. Estos medicamentos forman parte de un arsenal terapéutico que se utiliza en combinación con dosis bajas de
esteroides (4,5,10).
La selección del esquema ideal dependerá de la edad del
paciente, del número de trasplantes recibidos y del porcentaje aloantígenos o panel de reactividad antigénica (PRA).
Las nuevas tendencias en inmunosupresión intentan minimizar la respuesta autoinmune y aumentar la tolerancia al
injerto. Por otra parte, aumentar la sobrevida del injerto con
una menor incidencia de complicaciones secundarias de la
sobreinmunosupresión, mejorando así la calidad de vida del
paciente transplantado. Una de las opciones para reducir el
número de episodios y la severidad de los rechazos agudos
en los primeros 6 meses de haberse realizado el transplante,
consiste en la inmunosupresión profiláctica con agentes biológicos. A este abordaje se le ha llamado terapia de inducción (11,15,24). Es posible que esta modalidad terapéutica,
que aumenta el grado de supresión inmunológica, tenga el
inconveniente de producir mayor número de complicaciones
(12,13,24). El objetivo de este trabajo fue evaluar en forma retrospectiva el efecto de los diferentes esquemas de inmunosupresión sobre la aparición de complicaciones en pacientes
sometidos a transplante renal en el Hospital Universitario de
los Andes durante los años 1997 al 2002. Nuestra hipótesis
fue que los esquemas inmunosupresores que utilizan la tera-
MEDICRIT 2005; 2(3):29-33
pia de inducción, inducen mayor número de complicaciones.
MATERIALES Y METODOS
El estudio es de tipo retrospectivo, observacional y descriptivo. Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes sometidos a transplante renal en el período 1997-2002, analizando los datos clínicos, de laboratorio, así como el tipo de esquema inmunosupresor utilizado en cada caso.
Se clasificó a los pacientes en 4 grupos de acuerdo con la terapia utilizada:
Grupo A: pacientes que recibieron CyA, Pred y AzA sin inducción previa
al trasplante renal. Grupo B: pacientes que recibieron CyA, Pred y AzA,
más CyA 2 días previo al transplante. Grupo C: CyA, Pred y MMF más
CyA previo al transplante, Grupo D: pacientes que recibieron CyA, Prendísona y Micofenolato e inducción con anticuerpos monoclonales humanizados o químicos (Daclizumab o Basiliximab respectivamente).
Se recogió la información, para cada grupo, en una base de datos de Excel (Microsoft®) registrándose la fecha del trasplante, el tipo de donante
(vivo o cadavérico), la función del injerto (inmediata o tardía), el tiempo de
isquemia, la evolución post-operatoria y la aparición de infecciones oportunistas, neoplasias y rechazo agudo. En cada caso se registró la fecha de aparición de la complicación. En la eventualidad de que algún paciente sufriera de neoplasias, se anotó el tipo histológico, la ubicación y la presencia
de metástasis.
Análisis de los datos
Se usó la prueba de Chi cuadrado y los programas Excel(Microsoft®) y
Statgraphics. Para el análisis de Chi cuadrado se definieron los siguientes
valores esperados (%) para los pacientes tratados con inmunosupresión: infecciones: 58% (1), nefrotoxicidad 50% (26), neoplasias 6% (1,26 ); rechazos 25% (25).
Sistema de variables
Variable dependiente: Infecciones, rechazo, toxicidad por CyA. Variables
independientes: drogas inmunosupresoras Variable interviniente: Edad del
receptor, tipo de donante, tiempo de isquemia.
RESULTADOS
Se revisaron las historias clínicas de 40 pacientes (56%
varones y 48% mujeres), con edades promedio de 42.8± 11
.28 años. El tiempo de trasplante fue de 24± 18 meses. La
causa más frecuente de insuficiencia renal crónica (IRC) fue
la nefritis intersticial crónica (NIC) y la glomerulonefrítis
crónica (24.39% en cada caso). En el 68.29% de los transplantes el donante era de tipo cadavérico y en el 92% de los
pacientes la función del injerto fue inmediata. El tiempo
promedio de isquemia fría y caliente fue de 13.8± 10.3 horas y 0.19±0.0 2 respectivamente (Tabla I).
Las complicaciones más frecuentes fueron las infecciones
y el rechazo (Tabla II). Veintiocho pacientes (70%) recibieron terapia de inducción más el esquema triple de inmunosupresión( grupos Cy D). En este grupo de pacientes se presentó el mayor número de complicaciones. Diecisiete pacientes (42.5%) presentaron rechazo, de éstos 12 pacientes
(30%) tuvieron rechazo agudo. Treinta y siete pacientes
(92.5%) sufrieron procesos infecciosos. La infección urinaria (ITU) fue el tipo de infección más frecuente (52.5 %)
seguida de la infección respiratoria (20%) (Tabla III). Se re-
www.medicrit.com
30
Marrone et al.
Inmunosupresores en el trasplante renal
gistró en un paciente leishmaniasis cutánea, este paciente vivía en un área endémica de esa enfermedad. Fueron infrecuentes las neoplasias y la toxicidad por CyA.
El análisis estadístico mostró una frecuencia significativamente mayor de rechazos y de infecciones (p<0.05 para
ambos) y menor frecuencia de nefrotoxicidad (p<0.05) en el
grupo de pacientes estudiado con respecto a lo que se reporta en la literatura (1,25,26). Con respecto al porcentaje de rechazo, infecciones, nefrotoxicidad y la aparición de neoplasias no hubo diferencia estadísticamente significativa entre
los grupos que recibieron terapia inductora y los que no (ver
Tabla III)
Total de pacientes
Edad (años)
n
%
40
100
24 ± 18.37
Sexo (M/F)
23/ 17
Causa de Insuficiencia
Renal
Hipertensión Arterial
Diabetes Mellitus
Nefirits Intersticial
Crónica
Glomerulonefiritis
Crónica
Heredo familiares
Vasculitis
Etiologia desconocida
09
02
21.95
4.87
10
24.39
10
03
02
05
24.39
7.29
4.87
12.19
Tipo de donante
Vivo
Cadavérico
13
28
31,71
68.29
Función del injerto
Inmediata
Tardía
38
03
92.68
7.32
Tiempo de Isquemia
(horas)
Fría
Caliente
Total de pacientes
n = 40
%
Rechazo
Infecciones
Toxicidad por CyA
Neoplasia
17
37
01
01
42.5
92.5
2.5
2.5
Tabla 2. Aparición de complicaciones en los receptores de trasplante renal en el IAHULA 1997-2002
Sin Inducción**
n = 28 (%)
p
6 (50)
12 (100)
0 (0)
1 (8.33)
12 (42.85)
23 (82.14)
1 (3.57)
0 (0)
NS***
NS***
NS***
NS***
*Grupo D **Grupo A, B y C *** No significativo
Tabla 3. Frecuencia de complicaciones según el uso de la
terapia de inducción en los receptores de trasplante renal
del IA HULA 1997-2002
Grupo A
n
%
Grupo B
n
%
Grupo C
n
%
Grupo D
n
%
7
17.5
5
12.5
16
40
12
30
Rechazo
Agudo
Crónico
3
2
1
7.5
5.0
2.5
2
2
0
5
5
0
6
3
3
15
7.5
7.5
6
5
1
15
12.5
2.5
Infección
7
17.5
4
10
14
35
12
30
Toxicidad por CyA
0
0
0
0
1
2.5
0
0
Neoplasia
0
0
0
0
1
2.5
0
0
Total n = 40
Grupo A: CyA, Pred, AzA, sin inducción previa. Grupo B: CyA, Pred, AzA, más
CyA previo al transplante. Grupo C: CyA. Pred, MMF, más CyA previo al
trasplante. Grupo D: CyA, Pred, MMF, más inducción, con anticuerpos
monoclonales, (Basiliximab, y Daclizumab).
Tabla 4. Distribución por grupo según el esquema inmunosupresor utilizado y las complicaciones
Grupo A
Grupo B
Grupo C
Grupo D
n
%
n
%
n
%
n
%
7
17.5
4
10
13
32.5
14
35
Citomegalovirus
1
2.5
0
0
1
2.5
3
7.5
Infección urinaria
5
12.5
1
2.5
7
17.5
8
20
Infec. Respiratoria
1
2.5
2
5
2
5
3
7.5
Otros
0
0
1
2.5
3
7.5
0
0
13.8 ± 10.3
0.19 ± 0.2
Tabla 1. Datos generales de los receptores de trasplante
renal del Hospital Universitario de los Andes 19972002.
Con Inducción*
n = 12 (%)
Rechazo
Infecciones
Toxicidad por CyA
Neoplasia
42.76 ± 11.28
Tiempo de
trasplante(meses)
MEDICRIT 2005; 2(3):29-33
Complicación
Total n = 40
Tabla 5. Distribución por grupos según esquemas de inmunosupresión e infecciones en pacientes trasplantados renales
del I.A.H.U.L.A 1997-2002
www.medicrit.com
31
Marrone et al.
Inmunosupresores en el trasplante renal
REFERENCIAS
DISCUSION
En el estudio un grupo de pacientes (N= 12) al momento
del transplante recibieron una terapia de inducción y un esquema de inmunosupresión triple de mantenimiento (CyA,
MMF, y Pred). Los pacientes restantes (N=28) recibieron
CyA días antes del transplante y, luego, la misma terapia triple de mantenimiento. En los pacientes con terapia de inducción la inmunosupresión se asoció con la aparición de complicaciones en la misma cuantía que en los pacientes que no
recibieron terapia de inducción lo que sugiere que esta modalidad terapéutica no evita un alto porcentaje de rechazo agudo durante los primeros 6 meses del transplante. Es conocido que el uso de la terapia de inducción con agentes biológicos como el daclizumab y el basiliximab tiene como efecto adverso el incremento de la incidencia y severidad de las
infecciones bacterianas y virales, así como la aparición de
tumores (18,24-27). En este grupo de pacientes no se encontró
diferencia entre el uso de terapia de inducción y el del esquema convencional, por lo que se hace necesario revisar si
los protocolos utilizados tomaron en cuenta algunas características del paciente como presencia de diabetes mellitus,
edad, raza etc., las cuales como es bien sabido, favorecen la
aparición de complicaciones (12,14,15,24,26). Cabe hacer la
conjetura de que si se seleccionasen más cuidadosamente
los pacientes a quienes se les administre la terapia de inducción podría esperarse una disminución en el porcentaje de
rechazos sin incremento en el de las complicaciones.
1.
Existen investigaciones que evaluaron la eficacia de esquemas más simples de inmunosupresión, en las que se suspendieron los esteroides a los tres meses del transplante y se
continuó la terapia de mantenimiento con combinación de
drogas como el tacrolimus y MMF (16,17,19,22,28). Estos esquemas de inmunosupresión que utilizan sólo dos fármacos
han mostrado una incidencia de rechazo igual o un poco menor que la de los esquemas inmunosupresores de múltiples
fármacos pero con pocas complicaciones (20,22,24). La tendencia terapéutica actual está dirigida a minimizar la inmunosupresión en los pacientes que por primera vez van a ser
sometidos a transplante y en pacientes en edad avanzada o
receptores de donantes añosos. De esta forma se puede disminuir la incidencia de complicaciones como nefrotoxicidad
e infecciones (21,23,25,26,29).
12.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
CONCLUSIONES
19.
En este grupo de pacientes, el uso de la terapia de inducción
comparada con el esquema inmunosupresor convencional,
no disminuye el porcentaje de rechazos ni las complicaciones. Comparado con lo que se reporta en la bibliografía, este
grupo de pacientes presenta una alarmante incidencia de
complicaciones del tipo de las infecciones y el rechazo pero
muestra muy poca aparición de nefrotoxicidad.
20.
MEDICRIT 2005; 2(3):29-33
21.
22.
www.medicrit.com
Morris PJ. Cyclosporine. Kidney Transplantation. W.B. Saunders Company. 1988; 285-317
Morris PJ, Chapman J, Allen RD, et al. Transplantation of
History. Lancet 1987; 6:586-91
Najarian JS, Ferguson R, Simmons RL, et al. Injert of Disease. Transplant 1983; 15:438-41
Terry BS, Manikkam S. Therapeutic aproach to renal transplantation. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, Second
Edition, Vol III, Davison Cameron. Oxford University Press.
New York 1998; 2147-52
Hug S, Guy H. Cyclosporin nephrotoxicity. Oxford Textbook
of Clinical Nephrology, Second Edition, Vol III, Davison Cameron.Oxford University Press. New York 1998; 2205-19
Cruzado J, Grinyó M. Terapéutica inmunosupresora. Nefrologia Clínica, Avendaño Hernando. Editorial Médica Panamericana, Madrid España 1997; 702-6
Oppenheimer F. Imnunosupresión en el trasplante renal. Manual de Nefrología clínica, Diálisis y Trasplante Renal. Lorenzo Víctor Sellares. Harcout Brace, España 1998; 874-93
Carpenter CB, Lazarus M. La diálisis y el trasplante en el tratamiento de la insuficiencia renal. 12ª Edición, Principios de
Medicina Interna. Harrison, Vol II. Interamericana McGrawHill , Mexico 1991; 1337-52
AHSF. Drug Information. American Society Of Health System Pharmacists. Bethesda,MD 2001; 3562-3577
Chatterjee SN. History of human renal trasplantation. Manual
of renal Transplantation.Springer Verlag. New York 1980;1-2
Abbas LP. Respuesta inmunitaria a los trasplantes. Inmunologia celular y molecular. Mc. Graw-Hill Interamericana. España 1998; 380-403
Coffman TM. Insuficiencia renal causada por agentes terapéuticos. Tratado de Enfermedades renales. Segúnda edición,
Harcourt Brace. Madrid, España 1999; 267-73
Rabasa AT, Torrellas R. Nefropatías Tóxicas. Medicina Interna. Farreras Rozman. Vol I, Decimotercera edición. Mosby
Doyma Libros. Madrid España 1995; 950-5
Morris S, McMurray J, Stuart R, et al. Endothelial dysfunction in renal transplant recipients maintained on cyclosporine.
Kidney Int 2000; 2(57): 1100-6
Giudice P, Dubourg L, Aissa A, et al. Renal function of children exposed to cyclosporin in utero. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1575-1579
Banks H, Bixby F, Ecker H, et al. Cyclosporine, sympathetic
activity, and hypertension. N Engl J Med 1990; 323:748-50
Curtis JJ. Hypertension in cyclosporine-treated renal transplant recipients is sodium dependent. A J Med 1988; 85:134138
Cattran DC. Cytotoxics, cyclosporine and membranous nephropathy. Curr Op Nephrol Hypert 1996; 5:427-36
Capasso G, Unwin R, Ciani F et al. Inhibition of neural endopeptidase potentiates the effects of atrial natriurect peptide on
acute Cyclosporin-Induced nephrotoxicity. Nephron 2000;86:
298-305
Oksuka M, Yuzawa K, Takada Y, et al. Long-term results of
donor-specific blood transfusion with cyclosporine in living
related kidney transplantation. Nephron 2001; 88:144-8
Fuad S, Takeski F, Andoh, A, et al. expression of apotosis regulatory genes in chronic cyclosporine nephrotoxicity favors
apoptosis. Kidney Int 1999;56(3):2147-59
Dirk RJ, Vanrenterghem K. Tailoring immunosuppressive
therapy. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 2051-4
32
Marrone et al.
Inmunosupresores en el trasplante renal
23. Showstack J, Katz P, Amend W, et al. The effect of cyclosporine on the use of hospital resourcers for kidney trasplantation. N Eng J Med 1989; 321 (16):1086-92
24. European best practice guidelines for renal transplantation
(part 1). Nephrol Dial Trans 2000;15(suppl 7):52-85
25. Oppenheimer F. Avances en Trasplante Renal. Curso Internacional 2002. Hospital Clinic. Barcelona. España.
26. Venkateswara KR. PostTransplant medical complications.
Surg Clin North Am 1998; 78(1): 113-32
27. Takahara S, Ota K, Takahashi K, et al. Chronic cyclosporin
induced nephropathy. Clin Nephrol 2001; 55(1): 69-72
28. Gaston RS. Maintenance inmunosuppression in the renal
transplant recipient an overview. AJKD 2001; 38 (4):25-35
29. Velosa J, Larson T, Gloor J, et al. Cyclosporine elimination in
the presence of tor inhibitors: effects on renal function, acute
rejection, and safety. AJKD 2001; 38 (4):3-10,2001
Recaudos para publicar en MEDICRIT
1.-Los trabajos deberan ser redactados en formato word a
una sola columna
2.-Las figuras y tablas deberán incluir la fuente
3.-Las referencias bibliográficas, serán citadas y
enumeradas
4.-Deberá incluir un resumen o "abstract" no mayor de
250 palabras en idioma español e ingles. La redacción se
hara cumpliendo las normas internacionales de Vancuver
para publicaciones médicas
5.- El título del trabajo, deberá guardar relación directa
con el contenido
6.- Deben incluirse el nombre y apellido de el o los
autores, así como grado académico, especialidad,
institución y servicio o departamento donde labora, y
anexar una dirección física y correo electrónico, a donde
dirigirle correspondencia
7.- El, o los trabajos deben ser enviados por vía correo
electrónico a: [email protected] con copia a
[email protected] y [email protected]. Debe
anexarse la autorización escrita del autor, para su
publicación en MEDICRIT, y enviarla dirigida a : Gamal
Hamdan Suleiman, Director General y Editor en Jefe de
MEDICRIT, a la siguiente dirección: Apartado postal Nº
869, Mérida, Estado Mérida, código postal 5101,
Venezuela
8.- Los trabajos serán sometidos a revisión por los
miembros del consejo editorial, para su aprobación y
publicación. El envío del manuscrito, no es garantía de su
publicación.
MEDICRIT 2005; 2(3):29-33
www.medicrit.com
33