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Alternativas farmacológicas para
el tratamiento de la dependencia a la heroína:
un nuevo reto en Colombia
Gerardo González1
Mauricio Romero-González
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Resumen
Introducción: En Colombia, la prevalencia de los problemas relacionados con la dependencia
a la heroína ha ido en aumento desde los años noventa. Método: Luego de contextualizar
este problema, el artículo se centra en los hallazgos científicos, las indicaciones y limitaciones farmacoterapéuticas de la gama de medicamentos existentes para el manejo agudo
del síndrome de abstinencia, conocido comúnmente como la desintoxicación. Resultados:
Las opciones farmacológicas disponibles incluyen agonistas opioides, agonistas opiáceos
parciales, los antagonistas opioides y agonistas alfa-2 adrenérgicos. Conclusión: Aunque el
tratamiento integral de la dependencia de heroína incluye intervenciones psicoterapéuticas,
esta revisión señala que el enfoque, tal vez, más exitoso para controlar el síndrome agudo
de abstinencia de la suspensión abrupta de la heroína es la sustitución con metadona o
buprenorfina seguido por una reducción gradual de las dosis, al tiempo que se promueven
cambios de estilos de vida duraderos y la prevención de recaídas.
Palabras clave: heroína, opio, farmacoterapia.
Title: Pharmacological Alternatives for the Treatment of Heroin Dependence: A New
Challenge in Colombia
Abstract
Introduction: In Colombia, the prevalence of problems associated with heroin dependence has
increased since the nineties. Method: After contextualize this issue, the article focuses on the
scientific findings, indications, and pharmacotherapeutic limitations of the range of existing
medications to treat acute withdrawal syndrome, commonly known as detoxification. Results:
The pharmacological options available include opioid agonists, opioid partial agonists, antagonists and alpha-2 adrenergic agonists. Conclusion: Although the comprehensive treatment
of heroin dependence include psychotherapeutic interventions, this review indicates that the
approach, perhaps more successful in controlling acute withdrawal syndrome after abrupt
discontinuation of heroin is methadone or buprenorphine followed by a gradual reduction
MD. Unidad de Investigación en Psicofarmacología de la Adicción, Departamento de
Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Massachusetts, Worcester MA, 01605.
MAYU of New England, New Haven CT 06515.
2
MD MPH. MAYU of New England, New Haven CT 06515
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Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dependencia a la heroína: un nuevo reto en Colombia
in dose, while promoting lifestyle changes
sustainable and relapse prevention.
Key words: Heroin, opiate, pharmacotherapy
Introducción
Después de revisar el problema y las
consideraciones diagnósticas para
estos tratamientos, esta revisión se
centra en la evidencia científica, y
en las indicaciones y limitaciones
farmacoterapéuticas de la gama
de medicamentos existentes para
el manejo agudo del síndrome de
abstinencia, conocido comúnmente
como la desintoxicación; y continúa
con los tratamientos de prevención
de recaídas, que son conocidos
también como tratamientos de
mantenimiento o de sustitución.
Finalmente, la revisión se cierra
con una discusión sobre las futuras
direcciones en el tratamiento de la
dependencia de heroína. Aunque es
reconocido —y altamente recomendado— que todos los tratamientos
farmacológicos deben administrarse
en el contexto de psicoterapia o en
programas ambulatorios complementarios, esta revisión se centra
exclusivamente en las opciones
farmacológicas actualmente disponibles.
Epidemiología
Aproximadamente de 12 a 20 millones de personas en el mundo
(0,3-0,5%) consumieron opiáceos
durante 2008 (1). El sudeste y sudoeste de Asia ostentan la mayor
prevalencia anual de consumo de
opiáceos (1,2%) (1,2). La prevalencia anual del consumo de heroína
en los Estados Unidos fue del 0,3%
en 1999, con una incidencia anual
también del 0,3% (114.000 consumidores nuevos de heroína) en 2008
(3). Esta incidencia ha permanecido
relativamente estable desde 1994,
con 110.000 consumidores nuevos
de heroína, y 146.000 en 2000 (4).
A pesar de que este número es relativamente pequeño en comparación
con otras enfermedades, el acceso al
tratamiento para este síndrome está
disponible sólo para un reducido
porcentaje de pacientes. Por ejemplo, la manutención con metadona
está disponible para sólo un 15%
de los pacientes con dependencia
de la heroína, y la mayoría de los
programas en los Estados Unidos
tienen largas listas de espera para
recibir dicho tipo de servicio. Debido
a esta desproporción entre la perdurabilidad de la dependencia y el
acceso al tratamiento, los avances
en la farmacoterapia están dirigidos
a mejorar la eficacia y ampliar el
acceso al tratamiento.
El tratamiento de la dependencia
a heroína con buprenorfina en el
mismo consultorio médico permite
que se prescriba el medicamento
con la flexibilidad en los horarios
de los consultorios médicos, permite
ampliar el acceso a tratamiento, y
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facilita la atención médica de estas
personas (5).
En Colombia la heroína es una sustancia que aparece en el escenario
nacional durante los años noventa,
cuando comenzó el cultivo de amapola en el país. En el Estudio Nacional de Salud Mental y Consumo de
Sustancias Psicoactivas de 1993 (6)
se reportó una prevalencia anual de
6 personas por 10.000, cifra que aumentó dramáticamente en 1997 (7),
al reportarse una prevalencia anual
del 1,2%, aumento que tenía proporciones epidémicas. Sin embargo,
Rodríguez (8) reportó una prevalencia
de vida únicamente del 0,03%, mucho menor que la prevalencia anual
reportada por Torres de Galvis.
El último reporte colombiano realizado en 2008 (9) muestra una
prevalencia de vida del 0,19%, y
una prevalencia del último año del
0,02% de uso de heroína, lo que
indica un aumento en el uso de
heroína en Colombia durante la
última década. Este aumento de la
prevalencia se agrava al evidenciarse el uso endovenoso de heroína,
el cual es considerado un patrón
de consumo reciente en Colombia,
pero que tiene serias implicaciones
epidemiológicas, como la transmisión del VIH y la hepatitis C (10).
Un estudio con una muestra carcelaria de 851 encuestados en una
ciudad colombiana en 1999 reportó
una prevalencia del patrón de uso
endovenoso del 0,2% (11).
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Evaluación inicial
Los factores que más influyen en la
decisión de seleccionar farmacoterapia para ayudar a inducir, alcanzar
y mantener la completa abstinencia
del uso indebido de opiáceos combina la evaluación de severidad de
la dependencia, la historia de los
tratamientos previos recibidos y
la preferencia del tratamiento que
tiene el paciente con base en una
información apropiada de sus opciones de tratamiento.
Diagnóstico de la dependencia
El diagnóstico de dependencia
de opiáceos está definido como
un patrón disfuncional de uso de
opiáceos con una duración mínima
de un año (12). Los criterios para
dicho diagnóstico están resumidos
en tres categorías básicas: adaptación neuronal, distorsión cognitiva y
alteraciones comportamentales. Los
elementos diagnósticos de la adaptación neuronal incluyen el desarrollo de tolerancia, y un síndrome
de abstinencia característico de los
opiáceos cuando se suspende la
heroína o se reduce abruptamente
la dosis acostumbrada.
Los elementos del diagnóstico relacionados con la distorsión cognoscitiva incluyen la percepción de
que se ejerce un control disminuido
sobre la ingesta de la sustancia, y la
creciente importancia en el uso del
opiáceo, la cual tiene más relevancia
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personal que todos los otros aspectos
de la vida de la persona. Finalmente,
los elementos diagnósticos de las
alteraciones comportamentales se
refieren a la acción repetida del uso
de la sustancia opiácea, a pesar de
conocerse los riesgos asociados al
uso, así como el uso de cantidades
mayores de las que se pretendían;
además, la persona pasa la mayor
parte de su tiempo asumiendo
comportamientos que están destinados a conseguir la sustancia, a
evitar que aparezca el síndrome de
abstinencia y a recuperarse de la
intoxicación de la sustancia.
Para el DSM-IV-TR (12) se necesitan
tres criterios de los siete que están
actualmente descritos. Si bien la
presencia de ansias de consumo
(craving) no se considera en la actualidad un elemento diagnóstico
en el DSM-IV, recientemente sí está
siendo propuesto para la quinta
edición del DSM-V (13).
Criterios para el tratamiento de
sustitución
El tiempo necesario para el diagnóstico de dependencia de opiáceos
y como criterio para recomendar
tratamiento de sustitución es, como
mínimo, de un año. Además, los antecedentes de fracasos recurrentes
en los tratamientos orientados a
producir a un paciente abstinente,
con o sin medicaciones como desintoxicaciones u hospitalizaciones
repetidas, justifican también ini-
ciar la terapia de sustitución. Otro
factor importante para considerar
esta intervención se da cuando la
persona tiene un patrón de uso por
vía endovenosa de opiáceos, porque
aumenta el riesgo asociado a VIH y
hepatitis. Consideración especial
amerita el caso de las mujeres embarazadas que sean dependientes
de opiáceos, pues deberían ser
consideradas candidatas para tratamiento de sustitución aun cuando
no tengan un año de estar abusando de la heroína.
Los pacientes que sean tratados
con metadona o buprenorfina deben recibir estos medicamentos
junto con psicoterapia por el tiempo
necesario para ser estabilizados, y
con la ayuda de un programa de
uso de toxicología en la orina, con
el fin de motivar una reducción en
el consumo del uso de opiáceos
ilícitos. La duración de este tipo de
tratamientos varía entre un mínimo
de 6 meses a varios años, y depende
de la permanencia de los niveles
apropiados de funcionamiento psicosocial adquiridos.
La administración de la dosis adecuada para cada caso es fundamental en la búsqueda del éxito de los
tratamientos de mantenimiento, por
cuanto disminuyen el deseo de usar
heroína, y, con el desarrollo de la
tolerancia cruzada, reducen o bloquean los efectos reforzadores del
consumo de heroína ilícita, concomitantemente con el tratamiento.
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Poblaciones especiales
Los pacientes en la adolescencia o
que sean adultos jóvenes deben ser
motivados a someterse a la suspensión del uso mediante la desintoxicación, e ingresar inicialmente a
programas que ayuden a lograr la
abstinencia total como el objetivo
del tratamiento. Se recomienda que
al comienzo se usen medicamentos
antagonistas del receptor de muopiáceo, como el tratamiento con
naltrexona.
Recomendar la desintoxicación únicamente seguida con tratamiento
intensivo psicoterapéutico ambulatorio, sin ayuda medicamentosa, no
parece ser efectivo (14), y, con base
en estos resultados, el tratamiento
asistido con medicamentos se recomienda también para los jóvenes;
al menos, hasta que se desarrollen
otras intervenciones. El mayor problema con la naltrexona es la adherencia a tomar el medicamento.
Dicha intervención puede ser muy
efectiva con un adecuado apoyo
familiar y la toma supervisada del
fármaco. Recientemente, con la
disponibilidad de la naltrexona de
depósito intramuscular (depot), se
puede asegurar el efecto durante
un mes continuo, y hay evidencia
preliminar de que esta aproximación puede ser muy efectiva, pues
reduce el deseo de consumir y facilita una completa abstinencia del
uso de opiáceos.
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Durante el embarazo el síndrome de
dependencia es usualmente tratado
con metadona, pero en tiempos
recientes se ha documentando que
el tratamiento con buprenorfina
es bien tolerado, y reduce tanto el
síndrome de abstinencia como el
tiempo de hospitalización de los
recién nacidos (15,16).
Opciones para el manejo agudo
del síndrome de abstinencia
(desintoxicación)
Agonistas del receptor Alfa 2A
La clonidina y la lofexidina son
agonistas alfa-2-adrenérgicos. Estos medicamentos no opiáceos son
comúnmente utilizados para la
desintoxicación de los opiáceos en
los Estados Unidos y el Reino Unido,
respectivamente. La activación de
los receptores presinápticos alfa-2
disminuye la actividad simpática,
lo cual aminora algunos de los
síntomas del síndrome de abstinencia de opiáceos. A diferencia
de la clonidina, que puede inducir
severos episodios de hipotensión, la
lofexidina con una dosis hasta de
3,2 mg induce menos hipotensión
y mantiene el efecto terapéutico
deseado (17-20).
Con el uso de estos medicamentos
hay una mejoría de los síntomas
del síndrome de abstinencia de
opiáceos (21). La clonidina es útil
para reducir o eliminar el lagrimeo, la rinorrea, la inquietud, la
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mialgia, la artralgia y los síntomas
gastrointestinales, pero no el letargo
ni el insomnio (22). La sedación y
los mareos causados por la hipotensión ortostática son los efectos
secundarios más importantes de la
clonidina.
En los primeros protocolos utilizando clonidina para el tratamiento del
síndrome de abstinencia opiáceo la
dosis de clonidina fue de 0,1 a 0,2 mg
cada 4-6 horas, hasta a un máximo
de 1,2 mg, administrada para disminuir los síntomas de abstinencia
usando como guía la tolerancia a
los efectos secundarios o la presencia de hipotensión ortostática. La
desintoxicación duró de 5 a 7 días,
y la dosis de clonidina era retirada
progresivamente, con el fin de evitar
la hipertensión de rebote, los dolores
de cabeza y la reaparición de los síntomas de abstinencia opiácea.
En un estudio inicial (22) el 80%
de los pacientes mantenidos mediante metadona (con dosis entre
5-40 mg/día) fueron exitosamente
desintoxicados con clonidina, pero
sólo el 36% de los pacientes eran dependientes de la heroína. Charney
y cols. (23) replicaron el estudio con
un 80% de éxito utilizando clonidina
para el manejo del síndrome de abstinencia durante la discontinuación
de metadona, pero encontraron que
los síntomas de abstinencia, tales
como ansiedad, mialgias, inquietud
e insomnio, fueron más resistentes
al tratamiento con clonidina.
Un estudio con pacientes ambulatorios comparó una disminución
progresiva de metadona (1 mg al
día, a partir de una dosis de mantenimiento de 20 mg/día) con un
esquema a base de clonidina por
10-13 días, y se encontró que un
40% completaron exitosamente los
dos esquemas (24). Sin embargo, la
ventaja del uso de medicamentos
agonistas del receptor alfa-2 radica
en que no pueden ser desviados
para su comercialización en el mercado negro de sustancias, como sí
puede suceder con la metadona,
además de que son sustancias no
controladas.
La lofexidina es un análogo de la
clonidina que ha mostrado ser
prometedor como un agente para
la desintoxicación ambulatoria. En
general, la lofexidina tiene la misma
eficacia de la clonidina (17,25,26),
pero con mucho menos efectos
secundarios. Por ejemplo, en un
estudio italiano (27) se comparó la
lofexidina con la clonidina en un
régimen de desintoxicación de 3
días, y se demostró que, la lofexidina redujo significativamente los
niveles de síntomas del síndrome de
abstinencia y alteró menos el estado
de ánimo, y había menos reportes
de sedación e hipotensión que con
la clonidina.
Debido a que los alfa adrenérgicos como la clonidina usualmente
controlan sólo de manera parcial
los síntomas del síndrome de abs-
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tinencia, se necesita agregar otros
medicamentos para que ayuden a
reducir otros de los síntomas.
Antagonismo del receptor μ opiáceo
Desintoxicación
acelerada
con antagonistas
Aunque la clonidina por sí sola
reduce algunos de los síntomas de
abstinencia a opiáceos, este medicamento no modifica el curso del
síndrome mismo (28). Al adicionar
naltrexona en el manejo de la abstinencia con lofexidina o clonidina se
puede acortar la duración del síndrome a aproximadamente 3 días,
sin que esto aumente la intensidad
de los síntomas reportada por los
pacientes (29). En estas desintoxicaciones rápidas de opiáceos, la
naltrexona se puede comenzar con
una dosis de 12,5 mg en el primer
día, que luego se aumenta a 25 mg
en el segundo día y, finalmente, a
50 mg en el tercer día (30,31).
La dosis típica de clonidina es entre
0,1-0,2 mg cada 4 horas, pero la
dosis debe determinarse de manera individual cada día, en función
de la gravedad de los síntomas del
síndrome de abstinencia. Algunos
estudios controlados (30-33) han
comparado la naltrexona con la
clonidina, la clonidina sola, o con
metadona, y han encontrado que
la combinación de naltrexona con
clonidina fue bien tolerada, pues
redujo la duración del síndrome de
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abstinencia, con una buena retención en el tratamiento.
Un estudio Italiano (27) evidenció
la misma eficacia de clonidina o
lofexidina cuando se combinan con
naltrexona para una facilitar desintoxicación rápida en 3 días. Sin
embargo, la lofexidina tenía menos
efectos secundarios, lo cual indica
que su uso es preferible en el manejo de pacientes ambulatorios. Un
estudio posterior (34) demostró que
en los pacientes estabilizados con
buprenorfina, por al menos 3 días
antes de comenzar, la desintoxicación con naltrexona y clonidina fue
bien tolerada y medicamente segura, y que, además, acortó a un solo
día el tiempo de la desintoxicación
de opiáceos, en comparación con los
tres días que se requieren con los
pacientes que estaban estabilizados
con metadona.
Vining et al. (35) encontraron que el
75% de los pacientes ambulatorios
en quienes se implementó la modalidad de utilizar clonidina con naltrexona completaron el programa,
comparados con el 40% de aquellos
en quienes se utilizó la metadona
o la clonidina sola. La adición del
diazepam 10 mg ­­­­­­2iveces diarias durante los días 1 y 2 resultó ser muy
eficaz en el manejo de la inquietud
persistente y de los dolores musculares durante esta desintoxicación
acelerada. Del mismo modo, en un
ensayo clínico aleatorio doble ciego
O’Connor et al. (31) demostraron
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que el 81% de los integrantes del
grupo tratado con la combinación
de naltrexona con clonidina fueron
desintoxicados con éxito, en comparación con el 65% de los participantes que recibieron clonidina
sola. Estos resultados sugieren que
la naltrexona es un complemento
eficaz y seguro a la clonidina o a la
lofexidina en el tratamiento del síndrome de abstinencia de opiáceos.
El uso de antagonistas de los opiáceos durante la desintoxicación no
sólo reduce el tiempo para la desintoxicación, sino que también puede
propiciar un mayor éxito en el inicio
de estos medicamentos antagonistas en el tratamiento prolongado
para sostener la abstinencia.
Agonismo parcial del receptor μ
opiáceo
La buprenorfina es un medicamento
que actúa como un agonista parcial
del receptor μ-opiáceo y que tiene
una gran afinidad con una disociación lenta de este mismo receptor.
En los Estados Unidos la buprenorfina que se utiliza en la terapia
de sustitución es una mezcla de
buprenorfina con naloxona para
uso sublingual (36,37). Esta combinación medicamentosa se justifica
con que se trata de desincentivar
su uso ilícito por vía endovenosa,
pues si el paciente en tratamiento
disuelve la tableta y trata de utilizarla por vía endovenosa esto precipitaría un síndrome de abstinencia
en un individuo con dependencia
de opiáceos.
No se han observado efectos adversos con estas presentaciones farmacológicas que contienen un máximo
de 6 mg de naloxona sublingual, con
una dosis de 24 mg de buprenorfina para uso sublingual (37-39). La
buprenorfina y su metabolito desmetilado, la norbuprenorfina, pueden alcanzar su estado estable en
aproximadamente 8-10 días (40).
Como agonista parcial, el aumento
progresivo en la dosis de buprenorfina ofrece un riesgo mínimo de una
sobredosis, pues cuando la dosis
alcanza su límite superior de eficacia
sobre el receptor opiáceo sólo activa
el receptor en un 50%, y así protege
contra la depresión respiratoria. Esta
característica le confiere la propiedad
de que dosis terapéuticas más altas
de buprenorfina sólo aumentan la
duración de sus efectos (41).
Debido a su acción prolongada, la
buprenorfina puede ser administrada efectivamente en días alternos
con dosis mayores y hasta tres veces por semana (39,42). La acción
agonista parcial de la buprenorfina
sobre los receptores opiáceos tiene
dos características que le confieren
seguridad, como el hecho de que
limita su propio potencial de ser
abusado (43,44), y una baja toxicidad en los casos de sobredosis, aun
por vía endovenosa (45,46).
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González G., Romero-González M.
Gowing et al. (47) revisaron los
reportes de ensayos clínicos aleatorios, prospectivos y controlados
que compararon la buprenorfina
con otros tratamientos para el manejo del síndrome de abstinencia de
opiáceos. Se evidenció con ello una
respuesta superior de la buprenorfina frente a otros esquemas farmacológicos para la desintoxicación de
opiáceos (31,34,48-50). En dichos
estudios los participantes fueron
inducidos con la buprenorfina no
antes de 6 horas desde la última
dosis de heroína, y cuando estaban
con síntomas objetivos del síndrome
de abstinencia de opiáceos.
Se recomienda para la inducción
con buprenorfina (38,39,51) que el
paciente esté con un síndrome de
abstinencia moderado para comenzar su uso, y así evitar que la inducción misma del agonista parcial
termine precipitando un síndrome
de abstinencia severo.
Para la inducción se recomienda
iniciar con buprenorfina 4 mg/
naloxona 1 mg sublingual, y observar al paciente por 30 minutos. Si
reporta mejoramiento parcial de los
síntomas, se le puede administrar
la otra dosis de buprenorfina 4 mg/
naloxona 1 mg sublingual, para
completar la inducción de 8 mg.
Cuando el plan del tratamiento es
únicamente el manejo del síndrome de abstinencia, la buprenorfina se puede mantener en 8 mg, o
aumentar a 12 mg en el segundo
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día, y después de sostener durante
unos días esta dosis se puede hacer
luego una discontinuación gradual
durante una semana.
Algunos estudios bien controlados
han demostrado que la buprenorfina, comparada con clonidina sola,
puede ser superior en el tratamiento
para reducir los síntomas de abstinencia de opiáceos, lo cual, además, puede facilitar que la persona
se abstenga del uso de opiáceos.
Por ejemplo, utilizando un diseño
de investigación doble ciego con
asignación aleatoria O’Conner et
al. (31) compararon tres protocolos
de desintoxicación ambulatoria
(clonidina, clonidina-naltrexona,
y buprenorfina) en 162 pacientes
dependientes de la heroína, y encontraron que el 81% de quienes
fueron asignados a los grupos tratados con clonidina con naltrexona
y buprenorfina lograron suspender
el uso, comparados con el 65% del
grupo que sólo recibió clonidina.
Un segundo estudio (50) evidenció que la buprenorfina fue más
eficaz que la clonidina para reducir los síntomas del síndrome de
abstinencia de opiáceos. Además,
Janiri et al. (49) demostraron que
la buprenorfina redujo significativamente los síntomas del síndrome
de abstinencia, en comparación con
la clonidina, entre 39 pacientes que
estaban siendo desintoxicados de
10 mg de metadona (p <0,05).
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dependencia a la heroína: un nuevo reto en Colombia
En un ensayo clínico con un diseño
controlado de 4 semanas de duración, con 114 pacientes dependientes de la heroína, Lintzeris, et al. (52)
compararon la buprenorfina con la
clonidina. Los resultados mostraron
que el grupo tratado con buprenorfina mostró una mejor retención
del tratamiento al completar la fase
activa del estudio (86% vs. 57%),
así como también a las 4 semanas
de seguimiento (62% vs. 39%). De
igual forma, los pacientes tratados
con buprenorfina usaron heroína
menos días en ambos puntos de la
evaluación y reportaron menos síntomas del síndrome de abstinencia
en relación con el grupo tratado con
clonidina. Sin embargo, otro estudio controlado de desintoxicación
rápida en 25 pacientes no mostró
una diferencia significativa entre la
buprenorfina y la clonidina (48).
En un diseño aleatorio controlado
con placebo, Umbricht et al. (34)
demostraron que la adición de la
naltrexona durante el segundo día
del tratamiento con buprenorfina
redujo significativamente los síntomas de abstinencia de opiáceos
durante los días 3 a 5 en relación
con el buprenorfina sola. Esta resolución más rápida de síntomas
sugiere que la naltrexona en combinación con buprenorfina puede
ser útil para reducir síntomas del
síndrome de abstinencia y reducir la
duración de la desintoxicación. En
conclusión, la buprenorfina parece
ser útil en el tratamiento del síndrome de abstinencia (53,54).
Agonismo del receptor μ-opiáceo
La metadona es un potente agonista
sintético que actúa en los receptores
μ-opiáceos. Un 80% de la metadona
se liga a las proteínas sanguíneas
y tiene un prolongado poder de eliminación, debido a su vida media
(24-36 horas), que facilita usarla
tanto para la retirada de los opiáceos y como para mantenimiento en
calidad de agonista (55).
El manejo racional de la metadona
para tratar el síndrome de abstinencia de opiáceos se realiza con
una dosis de metadona que sea
suficiente para aliviar los síntomas
asociados a la discontinuación
abrupta del opiáceo. Tras adquirir
un control de los síntomas del síndrome de abstinencia se comienza
a disminuir lentamente la dosis en
varios días, o, incluso, meses de
considerarse necesario.
Usualmente, la dosis inicial de metadona es de 20 mg, pero dosis mayores (40 mg durante las primeras 24
horas) pueden requerirse en el manejo de casos más severos de dependencia de opiáceos. Cuando se ha
llegado a una dosis de estabilización
la dosis de metadona se comienza
a disminuir progresivamente. Esta
disminución puede durar de 5 a 10
días, ya que la dosis se reduce en un
20% de la dosis inicial cada día.
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En pacientes ambulatorios, la disminución de la dosis puede ser más
lenta y requerir hasta 6 meses (56).
Senay y cols. (57) compararon reducciones moderadas (reducción del 10%
de la dosis inicial por semana) con
disminuciones lentas (reducción del
3% de la dosis inicial por semana) de
metadona en el manejo ambulatorio,
y hallaron que un mayor porcentaje
de personas no se adhieren al tratamiento cuando las reducciones son
del 10%, y dichas reducciones están
asociadas a un aumento del uso ilegal
de opiáceos, así como a un aumento
en los niveles de malestar subjetivo.
Por consiguiente se recomienda que
la metadona se suspenda con lentitud
en los tratamientos ambulatorios. El
protocolo de retirar la metadona lentamente (3% semanalmente) asegura
un éxito en la descontinuación de la
metadona en el 40% de los pacientes
ambulatorios. El protocolo de retiro
rápido en pacientes hospitalizados
(por ejemplo, en 10 días) puede tener un 80% de éxito, lo cual puede
aumentar el interés en los administradores y proveedores de servicios
de salud por el potencial de que esta
modalidad sea más efectiva y menos
costosa (56).
Opciones para el manejo
prolongado de la dependencia
(mantenimiento/substitución)
Antagonismo del receptor μ-opiáceo
La naltrexona es un antagonista
oral de acción prolongada que com-
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pite en el receptor μ-opiáceos. Una
dosis diaria de naltrexona (50 mg)
bloquea los efectos farmacológicos
de 25 mg de heroína IV hasta por
24 horas, y el aumento en la dosis
extiende a 48 horas la duración en
la acción con 100 mg, y hasta a 72
horas, con 150 mg.
La naltrexona se emplea como
agente de mantenimiento durante
la discontinuación de opiáceos en
pacientes dependientes de opiáceos
que quieren estar completamente libres de medicamentos agonistas. El
principal problema con la terapia de
mantenimiento con naltrexona es la
baja adherencia al tratamiento, en
comparación con la metadona. Con
la naltrexona de depósito inyectable
mensualmente se pretende superar
esta barrera de mala adherencia,
pero su alto costo puede limitar su
utilización para la mayoría de los
potenciales usuarios.
La dosis inicial de mantenimiento
con naltrexona es de 25 a 50 mg,
seguida por una de las tres pautas
posibles de dosificación: a) 50 mg
al día; b) 100 mg el lunes, 100 mg
y 150 mg el miércoles y el viernes;
y 3) 150 mg el lunes y 200 mg el
jueves. Aunque la naltrexona ha
sido asociada a hepatotoxicidad
en dosis diarias <400 mg al día,
Marrazzi et al. (58) utilizaron dosis
altas de naltrexona (200 mg 2 veces
al día) para tratar trastornos de la
alimentación, sin observar efectos
secundarios graves o cambios de
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dependencia a la heroína: un nuevo reto en Colombia
laboratorio en la función hepática;
sin embargo, se recomienda evaluar
la función hepática antes de iniciar
el uso de naltrexona. Aunque las
propiedades farmacológicas de la
naltrexona son prometedoras, su
uso para mantener la abstinencia
a largo plazo, así como su empleo
en el tratamiento ambulatorio, ha
sido limitados.
A raíz de un metaanálisis de estudios que evaluaban la eficacia de la
naltrexona en estudios con diseño
aleatorios, Kirchmayer et al. (59)
encontraron evidencia considerada
insuficiente para apoyar la eficacia de la naltrexona con el fin de
tratar la dependencia de opiáceos.
Sin embargo, en un estudio doble
ciego controlado Shufman et al.
(60) evaluaron la eficacia de la naltrexona utilizando la reducción de
orinas positivas a opiáceos durante
12 semanas, y encontraron que el
tratamiento con naltrexona fue superior al placebo.
Del mismo modo, utilizando un
ensayo clínico controlado hecho
en múltiples sitios con asignación
al azar, Hollister (61) evaluó a 170
pacientes dependientes de opiáceos,
y a los 9 meses encontró que los
miembros del grupo tratado con
naltrexona tenían un mayor porcentaje de orinas libres de opiáceos. En
otros estudios no se pudo replicar
este hallazgo, debido, principalmente, a los altos porcentajes de deserción del tratamiento (62-64).
Por último, Hulse et al. (65) evaluaron los resultados del tratamiento
a los 6 meses de 100 pacientes
dependientes de la heroína y en
mantenimiento con naltrexona, y
definieron como caso exitoso la reducción periódica del consumo de
heroína y la abstinencia completa.
Al momento de la evaluación, del
60% de los sujetos que aún estaban
en tratamiento con naltrexona sólo
la mitad mantenía la abstinencia
total, y el resto consumía heroína
de manera periódica, a pesar del
bloqueo completo de la naltrexona
al receptor de heroína. El consumo
periódico de heroína durante el
mantenimiento de la naltrexona no
necesariamente excluye la obtención
de logros exitosos del tratamiento en
otras áreas de funcionamiento, que
puede incluir la persistencia en el
intento de recuperarse.
Con el fin de mejorar la adherencia
a la naltrexona se han desarrollado
diferentes presentaciones farmacológicas de depósito. Estas presentaciones, aún experimentales, pueden
garantizar una dosis terapéutica
para un período de hasta 4 semanas
después de un solo uso (66,67). Sus
acciones farmacológicas sobre los
receptores opiáceos son idénticas
a las de la naltrexona administrada por vía oral. Excepto para el
implante australiano (68), una vez
administrada la forma de depósito
de naltrexona no hay manera de
extraer la dosis o parar el efecto;
por tanto, el efecto terapéutico de
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
199 S
González G., Romero-González M.
la naltrexona en este caso no puede
ser fácilmente revertido durante el
mes posterior a la inyección (67).
Un estudio logró resultados prometedores, pues demostró más de un
65% de retención de tratamiento
con mejoría clínica en un año de
seguimiento, entre los pacientes
dependientes de la heroína, en
una muestra de 156 pacientes que
fueron tratados con el implante
subcutáneo (69). Aunque recientes
revisiones (70,71) de la eficacia de
la naltrexona con liberación lenta
no son muy esperanzadores, los
resultados de un estudio con asignación aleatoria y controlado parece
promisorio en cuanto a inducir la
abstinencia y disminuir el ansia del
consumo (72).
Se están desarrollando nuevos enfoques para mejorar aún más el éxito
de la naltrexona, y así disminuir la
recaída precipitada por el estrés.
La aparición de estrés aumenta el
ansia de consumo y, en consecuencia, aumenta el riesgo de recaída
en el uso de drogas (73-76). La
lofexidina, como un agonista alfa2-adrenérgico, disminuye el estrés
que induce el restablecimiento de la
conducta de búsqueda de opiáceos
en estudio preclínicos (77,78). Sinha y cols. (79) hicieron un estudio
con dieciocho pacientes con dependencia de opiáceos, y donde todos
fueron tratados por 4 semanas con
naltrexona 50 mg/día y lofexidina
200 S
2,4 mg dos veces al día, y después
fueron asignados aleatoriamente a
continuar con naltrexona-lofexidina
o a recibir naltrexona-placebo. Los
sujetos que fueron asignados al
grupo con naltrexona-lofexidina
mostraron una mejoría significativa, medida en términos de orinas
libres de opiáceos, tuvieron más
días tomándose la naltrexona y
manifestaron un menor deseo de
usar opiáceos y menor estrés. Estos
resultados sugieren que la combinación lofexidina-naltrexona es
bien tolerada, y que el tratamiento
combinado puede mejorar los resultados del tratamiento de opiáceos,
por abordar el estrés relacionado
con la recaída.
Durante el tratamiento con naltrexona los efectos secundarios o
adversos típicos se parecen a los
de la abstinencia de opiáceos: náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y
el deseo de drogas. Estos efectos
adversos a menudo se resuelven en
pocos días, y la adición de lofexidina
o clonidina al tratamiento puede
ser útil.
Agonismo parcial del receptor μ
opiáceo
Una vez inducidos los pacientes a
buprenorfina, la dosis de mantenimiento es, en promedio, 16 mg
sublingual por día. En un ensayo
clínico multicéntrico aleatorio de 16
semanas, Ling et al. (80) evidencia-
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dependencia a la heroína: un nuevo reto en Colombia
ron que los pacientes mantenidos
con dosis entre 8 y 16 mg de buprenorfina por día mostraron una
mayor adhesión al tratamiento, un
mayor porcentaje de orinas negativas para opiáceos y una significativa reducción del deseo de uso de
opiáceos (craving), en comparación
con los pacientes que fueron mantenidos con únicamente 1 mg/día.
Otros estudios que evaluaron la
buprenorfina como agente de mantenimiento con dosis diarias de 16
mg (81-83) han demostrado que
estas dosis son tan eficaces como
una dosis promedia de metadona
de 65img para el tratamiento, y
que tienen buena supresión de los
síntomas de abstinencia.
En un contexto de atención primaria, pacientes dependientes de la
heroína sin comorbilidades psiquiátricas o consumo de otras sustancias fueron tratados exitosamente
con buprenorfina de 24 mg/día los
lunes y miércoles, y el viernes recibieron 36 mg/día (84).
En una comparación entre los distintos medicamentos de sustitución
de opiáceos que incluyó la metadona y la buprenorfina, Johnson et al.
(85) demostraron que la metadona
de 60 a 100 mg y la buprenorfina
de 16 a 32 mg fueron igualmente
efectivos entre ellos, y todos fueron
superiores a la dosis baja de metadona de 20 mg.
Desde 1996 los médicos en Francia
pueden prescribir buprenorfina de 2
y 8 mg/día para ser utilizada por vía
sublingual para el mantenimiento
ambulatorio de pacientes dependientes de opiáceos. Esta política se
correlacionó con una disminución
del consumo de heroína del 74% al
25% durante 1995-1997 y la mejora
de la condición social y médica de los
pacientes dependientes de opiáceos
(86-88). Sin embargo, se reportó
un 12% de consumo de drogas por
vía intravenosa en pacientes que
estaban recibiendo buprenorfina
como tratamiento de mantenimiento, en comparación con el 4% de
quienes estaban en un régimen con
metadona; además, el 57% había
utilizado la buprenorfina por vía intravenosa al menos una vez durante
los últimos 6 meses entre todos los
usuarios de varias drogas por vía intravenosa (n=198), comparados con
el 71% que había utilizado buprenorfina por vía intravenosa durante
los últimos 6 meses en los pacientes
que se hallaban en mantenimiento
con buprenorfina (n=112) (37). Por
último, el riesgo de muerte asociada a buprenorfina está relacionado
con el uso por vía intravenosa de
buprenorfina y el uso concomitante de benzodiacepinas (89-91). El
desarrollo de la tableta que tiene
la combinación de buprenorfinanaloxona en los Estado Unidos fue
desarrollado para reducir estos potenciales riesgos del uso indebido y
la muerte de pacientes (92).
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
201 S
González G., Romero-González M.
Agonismo total del receptor μ
opiáceo
Mantener el tratamiento con metadona sustituye a un opiáceo de acción corta, como la heroína, con un
opiáceo de acción prolongada. Esta
acción prolongada sobre el receptor
opiáceo reduce las fluctuaciones en
la estimulación de estos receptores
opiáceos, así como también disminuye los síntomas de abstinencia
y la probabilidad de recaída por
medio de la tolerancia cruzada que
se desarrolla. La tolerancia cruzada
que se produce reduce la euforia
y los efectos de reforzamiento del
eventual consumo posterior de
heroína.
Los programas de mantenimiento
con metadona siguen siendo el tratamiento más eficaz para la dependencia de opiáceos, que disminuye
también el consumo de drogas por
vía endovenosa y, por consiguiente,
la infección por el VIH (93). Estos
programas de tratamiento también
mejoran el funcionamiento social de
las persona facilitando el aumento
de empleos y la disminución de la
actividad criminal (94).
Dos estudios realizados antes de la
aparición del VIH (95,96), y otros
dos después de este evento epidemiológico (97,98), demuestran una
disminución de la mortalidad para
los pacientes que participaron de
forma prolongada en los programas
202 S
de mantenimiento con metadona.
Barnett (97-99) mostró un incremento de 14 años más de vida para
aquellas personas que participaron
en un tratamiento prolongado durante la era del VIH, en comparación con aquellos que no recibieron
tratamiento.
Los factores farmacológicos asociados a mejores resultados en el tratamiento incluyen una dosis óptima,
que normalmente se establece entre
60-100 mg al día, y un régimen
de reducción lenta de la dosis de
metadona para aquellos pacientes
que, hallándose bien estabilizados,
quieren discontinuar el tratamiento
de mantenimiento.
Algunos pacientes con VIH positivos
pueden requerir dosis superiores a
100 mg/día durante el tratamiento
(100,101). Los pacientes tratados
para la infección por el VIH necesitan que se les ajuste la dosis de
metadona; probablemente, debido a
la interacción con el P450 CYP3A4.
Por ejemplo, la nevirapina y el efavirenz reducen los niveles de metadona en plasma y los síntomas del
síndrome de abstinencia pueden
aparecer. Por otra parte, la delavirdina puede aumentar las concentraciones de metadona, aunque el
efecto es, probablemente, de poca
significancia clínica. La metadona,
posiblemente, aumenta la concentración plasmática de zidovudina
(102-104).
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dependencia a la heroína: un nuevo reto en Colombia
El tiempo necesario antes de deci­
dir que un paciente puede hacer
exitosamente la transición de un
estado de mantenimiento con metadona de largo plazo a un estado de
abstinencia continua sin la ayuda
de metadona es todavía tema de
controversia (98,105). Algunas de
las desventajas de los programas
de mantenimiento con metadona en
los Estados Unidos son el limitado
acceso a estos servicios, por la restricción en los horarios de atención
de los prestadores de este tipo servicio, y la necesidad de ir a diario a las
clínicas; sobre todo, al comienzo del
tratamiento, hasta que se obtenga
un estabilidad sostenida.
En casos de tratamiento avanzado
con metadona, los pacientes que
han logrado dicha estabilidad sostenida pueden recibir la concesión
del médico director de tener dosis de
metadona en sus casas para darles
más flexibilidad a sus tratamientos. Sin embargo, las regulaciones
federales sobre esta concesión de
metadona domiciliaria continúan
siendo rígidas, lo cual restringe la
capacidad de aumentar el número
de casos por tratar.
Tal limitación en el acceso a tratamiento puede abordarse de dos
maneras. En los Estados Unidos
se requerirían regulaciones menos
restrictivas para los programas
de metadona, que permitan una
aproximación más liberal, capaz
de permitir a un mayor número de
pacientes que lleven la metadona a
su casa.
En primer lugar, se necesita crear
un sistema regulatorio, basado en
un modelo de acreditación de prestación de servicios, el cual puede
permitir el dominio de un criterio
clínico más flexible (106-108). En
segundo lugar, el tratamiento y el
mantenimiento con metadona en las
oficinas del médico es un formato
alternativo que tiene el potencial de
ampliar los servicios de mantenimiento con metadona para los casos
de pacientes con buena adhesión a
su tratamiento (109-111). Conceder metadona domiciliaria conlleva
el riesgo de facilitar la desviación
de metadona al mercado negro, y
así aumentar la morbi-mortalidad
por sobredosis de opiáceos; especialmente, las muertes debido a
la ingesta accidental por parte de
menores de edad.
Recientemente algunos reportes
indican que el uso de dosis elevadas
de metadona (300 mg/día) se ha correlacionado con la prolongación del
intervalo QT del electrocardiograma
(112). La dosis usual de mantenimiento con metadona para la terapia de sustitución es entre 60img
a 120 mg/día. Un estudio (113)
mostró que, independientemente
de la dosis de metadona, había un
aumento promedio en el intervalo
QT de 10,8 milisegundos después
del inicio del tratamiento (p<0,001)
en pacientes dependientes de la
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
203 S
González G., Romero-González M.
heroína durante la inducción y la
estabilización. Sin embargo, ninguno de estos pacientes tuvo un
aumento clínicamente significativo
del intervalo QT, que se considera
un aumento <40 milisegundos, o
por encima del umbral de 500 milisegundos.
Por esta presunta asociación del
tratamiento con metadona a la
posible prolongación del intervalo
QT y los riesgos inherentes a esta
arritmia, un grupo de expertos se
reunió con el fin de sugerir una guía
con cinco recomendaciones clínicas
para reducir estos riesgos (114):
1) Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de la arritmia
cardiaca antes de comenzar el tratamiento. 2) Durante la evaluación
se debe preguntar sobre enfermedades cardiacas de tipo estructural,
arritmias y la presencia de síncope.
3) Debe hacerse un electrocardiograma antes de comenzar el tratamiento con metadona para todos
los pacientes, con el fin de medir el
intervalo QT, y este ECG debe ser repetido 30 días después de comenzar
el tratamiento, y luego, anualmente;
se debe repetir el ECG cuando los
pacientes necesiten dosis de metadona <100mg/día, o cuando se
presente un episodio de síncope o
convulsión. 4) Con un intervalo QT
<450 ms, pero >500 ms hay necesidad de aumentar el monitoreo y
evaluar el riesgo-beneficio de continuar el tratamiento con metadona.
204 S
Cuando el intervalo es <500 ms se
necesita reducir o suspender la dosis de metadona. Además, se deben
estudiar otros factores que estén
contribuyendo a la prolongación,
como la hipokalemia. 5) Durante la
evaluación también deben tenerse
en cuenta las interacciones medicamentosas de la metadona con
otros fármacos que prolonguen el
intervalo QT o que aumenten los
niveles de metadona.
Los otros efectos adversos más habituales entre los agentes agonistas
para el mantenimiento también son
sustancialmente disímiles. El estreñimiento y la sedación son comunes
en el tratamiento con metadona,
mientras que el dolor de cabeza se
produce ante el tratamiento con
buprenorfina, aunque sólo en un
bajo porcentaje de pacientes. Para
cambiar el tratamiento de metadona
al de buprenorfina se necesita que
la dosis de metadona se reduzca a
30 mg, y luego suspenderla abruptamente durante 24-48 horas antes
de iniciar la buprenorfina, buscando
evitar que se precipite un síndrome
de abstinencia.
Futuras direcciones en el
tratamiento farmacológico
El futuro en el desarrollo de medicaciones para el tratamiento de
la dependencia de la heroína es
la búsqueda de medicaciones que
coadministradas con metadona o
buprenorfina mejoren los resultados
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
Alternativas farmacológicas para el tratamiento de la dependencia a la heroína: un nuevo reto en Colombia
después de completar el tratamiento apropiado con los agonistas del
μ-receptor, pues aunque los estudios han mostrado la eficacia de la
metadona y de la buprenorfina durante los tratamientos en promover
la abstinencia y mejorar el funcionamiento psicosocial; desafortunadamente, una vez se suspenda el
tratamiento farmacológico, y a pesar
de que haya habido un tratamiento
exitoso de larga duración, existe la
posibilidad de un 50% de recaída a
patrones disfuncionales similares
a los iniciales. Esta consideración
es particularmente importante en
pacientes adolescentes y adultos
jóvenes que dependan de la heroína o de los opiáceos, para quienes
es necesario diseñar tratamientos
con múltiples efectos farmacológicos, que acorten la duración del
tratamiento, pero que también reviertan completamente la adicción
y mejoren así los resultados del
tratamiento integral.
Otro desarrollo potencial en el desarrollo de medicaciones opiáceas
es lograr medicamentos que actúen
sobre el receptor opiáceo, pero que
tengan un limitado potencial adictivo. Este desarrollo va a ser útil para
el manejo de dolor crónico, así como
para el desarrollo de alternativas a
la metadona, la cual puede ser objeto de desvío para el mercado negro y
tiene potencial de ser abusada.
Finalmente, hay necesidad llevar a
cabo la estrategia de atención pri-
maria para enfrentar el problema
de la dependencia de la heroína.
Por lo tanto, deben seguirse realizando estudios de servicios para
evaluar la implementación de los
tratamientos farmacológicos que
han sido evaluados como eficaces
en estudios controlados en los servicios de tratamiento de atención
primaria. En Colombia esto puede
ser relevante, dada la existencia de
la política (115) que hace énfasis en
desarrollar unidades de atención
integral de la conducta adictiva a
substancias psicoactivas (UAICAS),
así como, también, extender la experiencia de los Estados Unidos,
Europa y Australia en las oficinas de
los médicos en los niveles primarios
de atención. Conclusiones
El manejo farmacológico del síndrome de abstinencia, cuyo fin
es facilitar una vida libre del uso
indebido de opiáceos, cuenta con
medicamentos no-opiáceos, como la
clonidina y la lofexidina. Para que
esta aproximación sea más exitosa
se necesita adicionar a la clonidina
o a la lofexidina otros medicamentos, como las benzodiacepinas y
analgésicos, con el fin de mejorar
el control agudo del síndrome de
abstinencia.
Los antagonistas opiáceos como la
naltrexona también se han usado
durante la desintoxicación para
acortar la duración de los síntomas
Rev. Colomb. Psiquiat., vol. 39, Suplemento 2010
205 S
González G., Romero-González M.
de abstinencia. Después de una
desintoxicación exitosa el uso prolongado de la naltrexona oral como
medicamento de mantenimiento es
recomendable.
tratamiento, con lo que se pretende
ampliar el acceso y mejorar la adhesión al tratamiento.
Recientemente, las formulaciones
de depósito (depot) de naltrexona
se han desarrollado buscando aumentar el efecto hasta un mes después de la inyección, y los estudios
iníciales para esta indicación son
bastante prometedores. El enfoque
que, probablemente, tiene un mayor
éxito para controlar el síndrome
agudo de abstinencia de la suspensión abrupta de la heroína es la
sustitución con metadona o buprenorfina, seguida por una reducción
gradual de las dosis.
Este trabajo fue apoyado en parte por el
Instituto Nacional de Abuso de Drogas
(NIDA) R01 1R01DA027138-01 (GG).
Los autores quieren también agradecer
a Mateo G. Leibniz, por su contribución
con sus comentarios sobre el primer
borrador de manuscrito.
Igualmente, si la persona después
del control agudo del síndrome
de abstinencia no se encuentra lo
suficientemente estable para considerar en forma pronta una discontinuación del tratamiento con
estos medicamentos, una fase de
mantenimiento seguida por una reducción mucho más lenta, pero gradual, se recomienda como un más
apropiado manejo prolongado de la
dependencia. El mantenimiento de
estos medicamentos agonistas, en
general, no requiere una desintoxicación inicial.
La buprenorfina administrada en
el consultorio médico es la novedad
del momento, pues permite una
flexibilidad en la administración del
206 S
Agradecimientos
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Conflictos de interés: Gerardo González reporta que durante
los últimos tres años ha recibido financiación de Pfizer y de
UCB, Inc. para desarrollar estudios clínicos. Mauricio RomeroGonzález no tiene potenciales conflictos para declarar.
Recibido para evaluación: 3 de mayo del 2010
Aceptado para publicación: 30 de julio del 2010
Correspondencia
Gerardo González
Department of Psychiatry
University of Massachusetts Medical School
365 Plantation Street, Suite 100-119A
Worcester MA 01605
Estados Unidos
[email protected]
212 S
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