Ateneo de Nefrología - Revista Argentina de Nefrolog a

ATENEO DE NEFROLOGÍA
ATENEO DE NEFROLOGÍA
Miguel Nadal1, Enrique Petrucci2, Fulvio Rainoldi3, Gabriela González4, Graciela De Rosa5.
1. Profesor Consulto División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, UBA. 2. Jefe de Unidad de Internación de Medicina, Hospital de
Clínicas “José de San Martín”, UBA. 3. Médico de planta de la División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, UBA. 4. Médica de planta
de la División Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, UBA. 5. Médica de planta del Departamento de Patología, Hospital de Clínicas
“José de San Martín”, UBA.
Motivo de internación
Paciente de sexo masculino de 56 años, que ingresa por guardia
del Hospital de Clínicas “José de San Martín” el día 15/11/2009,
por presentar TA 190/100 mmHg, edemas de miembros inferiores 2/6 con asimetría del miembro inferior izquiedo (MII) significativa, orina de tinte rojizo, disminución de la función renal: urea
222 mg/dl y creatinina 9,1 mg/dl y alteraciones de la coagulación RIN 7,86.
Se decide su internación en Clínica Médica.
Antecedentes de la enfermedad actual
Refiere que 7 días previos a su ingreso al hospital presentó orinas
de color amarronado y posteriormente de tinte rojizo, asociadas a
un aumento de la frecuencia miccional y molestias uretrales al final de la diuresis.
En agosto/2008 presentó un cuadro de trombosis venosa profunda postraumática en MII, por lo cual fue anticoagulado con acenocumarol; no realiza controles de hemostasia desde abril/2009.
Había consultado en este hospital en el mes de julio de 2009 por
presentar obesidad y elevación de las cifras de presión arterial,
pero el paciente no realizó los estudios solicitados ni concurrió
a nuevos controles. Reinterrogado sobre esa consulta, manifiesta
que desde entonces ya presentaba edemas de miembros inferiores y orinas espumosas.
Antecedentes personales
Procedente de la provinvia de Corrientes, con residencia en
Buenos Aires desde hace 35 años. Ocupación: maestranza.
Obesidad. Ex-fumador: 30 cigarrillos/día hasta el año 1999.
Alcohol: 750 cc en los fines de semana.
Medicación: acenocumarol y ocasionalmente ibuprofeno y AAS.
Examen físico
Lúcido, afebril, buen estado de nutrición. Piel trigueña, dermatitis
ocre y edemas de miembros inferiores 2/6, con asimetría del MII
(mayor de 3 cm).
Peso: 112 kg. Talla: 1,74 mts. IMC: 37
TA: 190/100 mmHg. FC 80 por min. Temp.: 36ºC. Sat. 99% 0,21.
Resto del examen no presentaba particularidades.
γ 1,06 g/dl, bilirrubina total 0,4 mg/dl, GPT 17 UI/l, GOT 9 UI/l,
FAL 196 UI/l, LDH 518 UI/l, triglicéridos 226 mg/dl, colesterol total
261 mg/dl, LDL-c 183 mg/dl, HDL-c 33 mg/dl, TSH 3,9 mUI/ml, T3
92 mUI/ml, T4 6,8 mUI/ml, IgA sérica 333 mg/dl.
Estado ácido-base: pH 7,23, HCO3 15,3 mEq/l, EB –10,3 mEq/l,
anion gap 20,7 mEq/l.
Examen de orina: densidad 1,010, pH 5,5, proteínas ++++, sedimento: leucocitos 30-40 cpo. (algunos en acúmulos), hematíes 80-110
cpo. (dismórficos, con acantocitos > 5%), cilindros granulosos, céreos, anchos, grasos y cuerpos ovales grasos. Proteinuria de 24 hs:
12 g. Uroproteinograma: proteinuria glomerular de mediana selectividad con compromiso tubular. Urea urinaria 421 mg/dl, creatinina
urinaria 26 mg/dl, Na+U 66 mEq/l, K+U 14 mEq/l, Cl–U 55 mEq/l, EFNa
16%, U/P urea 1,89, U/P creatinina 2,85, OsmU 245 mOsm/l.
Serología: HIV, HVB, HVC negativos. Látex AR, FAN, anti-DNA,
anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP, anti-Scl 70, ANCA, antiMB, crioglobulinas, ASTO negativos. Complemento total, C3 y C4
normales.
Estudios complementarios con imágenes
Ecodoppler de MII: sin signos sugestivos de trombosis en territorios vasculares explorados.
Ecografía reno-vésico-prostática: riñones de forma y tamaño conservado. Presentan discreto aumento de la ecogenicidad.
Espesor parenquimatoso conservado, RD: 122 × 55 mm, RI 130
× 51 mm. Próstata ecoestructura heterogénea difusa, forma conservada, mide 26 × 24 × 38 mm, peso 13,5 g aproximadamente.
EcoDoppler de vasos renales: parámetros dentro de valores
normales.
FEDA: sin hallazgos patológicos. VCC: diverticulosis colónica.
TAC cerebro, tórax, abdomen y pelvis: sin hallazgos patológicos.
Se colocó catéter doble lumen y se inició hemodiálisis.
El 24/11/2009 se realiza PBR.
Discusión
Prof. Dr. Miguel Nadal (Profesor Consulto División Nefrología,
HCJSM): Dr. Enrique Petrucci (Jefe de Unidad de Internación
de Medicina, HCJSM), ¿cuál fue su enfoque clínico en la
internación?
Laboratorio
Hto. 25%, Hb 8,8 g/dl, VCM 87 μ3, leucocitos 7200/mm3 (N. seg.
67%, L. 12%, E.15%, M. 6%), plaquetas 225.000/mm3, VSG >140
mm/h, glucemia 110 mg/dl, urea 222 mg/dl, creatinina 9,1 mg/
dl, Na+ 142 mEq/l, K+ 3,5 mEq/l, Cl– 106 mEq/l, PCR 1,53, TP 11%,
KPTT 96 seg, RIN 7,86, T. de sangría 2, 30 min, T. de trombina 17
seg, fibrinógeno 489 mg/dl (170-400 mg/dl), proteínas totales 6,1
g/dl, albúmina 2,89 g/dl, α1 0.30 g/dl, α2 1.04 g/dl, β 0,81 g/dl,
Dr. Petrucci: el relato del paciente citaba el comienzo de su enfermedad una semana antes de su ingreso, con orinas rojizas y
síntomas urinarios bajos y el examen físico demostró hipertensión
arterial, edemas en miembros inferiores, asimetría de los mismos
y el laboratorio compromiso de la función renal, proteinuria, anemia, hematuria y un RIN alterado de 7,86. La falta de exámenes de laboratorio previos impedía establecer con precisión el co129
M, Nadal, E. Petrucci, F. Rainoldi, G. González, G. De Rosa
mienzo de su enfermedad renal. Sin embargo, existía una consulta realizada seis meses antes por hipertensión arterial que indica que ésta precedía al cuadro reciente, con un fondo de ojo que
mostraba sólo leve afinamiento arterial. Este hallazgo junto con
tamaños renales normales en la ecografía nos ubicaba ante un
cuadro clínico de no muy larga data.
Dr. Nadal: Dr. Petrucci, ¿cómo se interpretó entonces el compromiso de la función renal?
Dr. Petrucci: por lo ya expuesto alejamos la posibilidad de una
insuficiencia renal crónica y se consideró el diagnóstico de una
enfermedad glomerular con proteinuria en rango nefrótico y rápido compromiso de la función renal. Otra interpretación fue que
el paciente con orinas espumosas y edemas en miembros inferiores cursara el cuadro de una nefropatía con síndrome nefrótico
y el compromiso de la función renal se viese precipitado por un
factor más reciente como afección tubular o tubulointersticial.
Esta posibilidad se veía respaldada por la presencia de elementos
de daño tubular en el sedimento y el antecedente de consumo de
AINE. Por el nivel de proteinuria se realizó una ecografía Doppler
de vasos renales que demostró permeabilidad de las venas.
Dr. Nadal: también debemos señalar a favor de una afectación
tubulointersticial aguda el componente tubular descripto en el
uroproteinograma.
Dr. Nadal: Dra. Gabriela González (Médica de planta de la
División Nefrología, HCJSM), ¿qué información le aporta el sedimento urinario para su orientación diagnóstica?
Dra. González: la observación de acantocitos y eliptocitos en la
orina, aun en ausencia de cilindros hemáticos como ocurrió en este
paciente, permite formular el diagnóstico de hematuria glomerular.
Ésta es característica y más frecuente en las glomerulopatías (GP)
proliferativas, aunque es bien conocido que las GP no proliferativas pueden tener este signo. Los cilindros anchos y céreos se observan en la insuficiencia renal aguda, que en el contexto clínico de
este paciente, podría vincularse a una GN extracapilar o a una no
proliferativa con afectación tubulointersticial adicional de tipo isquémico o por drogas. Cuando las GP asocian daño tubular el sedimento puede mostrar cilindros granulosos y tubulares, aunque estos últimos no se observaron, por lo que nuestro paciente podría
presentar tanto una GP proliferativa como una no proliferativa con
síndrome nefrótico con daño tubular secundario.
Dr. Nadal: Dr. Fulvio Rainoldi (Médico de planta de la División
Nefrología, HCJSM), ¿qué posibilidades diagnósticas se plantean con la asociación de riñones de tamaño normal con insuficiencia renal importante?
Dr. Rainoldi: la presencia de riñones de tamaño normal con insuficiencia renal avanzada, anemia y VSG acelerada obliga a descartar
una discrasia de células plasmáticas, así como la ausencia de antecedentes de diabetes aleja la nefropatía diabética y la falta de componente monoclonal a la amiloidosis renal primaria. La glomeruloescle130
rosis focal y segmentaria (GEFS) asociada a la obesidad es otra entidad con proteinuria e insuficiencia renal moderada de baja probabilidad, ya que difícilmente requiere de hemodiálisis aguda.
Dr. Nadal: el Dr. Rainoldi ha mencionado algunas GP secundarias
no proliferativas que no reúnen los criterios clínicos más importantes para su diagnóstico.
Dr. Nadal: Dr. Petrucci, el paciente presentó hematuria macroscópica algunos días antes de la internación. ¿El RIN fuera
de rango terapéutico fue relacionado con esta manifestación?
Dr. Petrucci: en la evaluación clínica inicial, ante un paciente anticoagulado con RIN fuera de rango y hematuria macroscópica,
se consideró a la terapéutica con acenocumarol como una probable causa. En ocasiones, la anticoagulación pone de manifiesto
lesiones urológicas ya existentes. Esta situación fue rápidamente desestimada por la característica glomerular de la hematuria,
su persistencia a pesar de la corrección del RIN y los estudios por
imágenes normales.
Dr. Nadal: Dr. Petrucci, ¿se interpretó la patología renal como
primaria o asociada a otra entidad clínica?
Dr. Petrucci: como ya se ha dicho, de los antecedentes se jerarquizaron la obesidad, el tabaquismo y el consumo de alcohol. Los
registros de glucemia estuvieron en límites normales. El proteinograma mostró hipoalbuminemia, sin aumento de gammaglobulinas ni banda monoclonal, y la investigación de proteinuria
de Bence Jones fue negativa, por lo cual se excluyó el diagnóstico de síndrome nefrótico por gammapatía. La asociación de enfermedad renal y obesidad es conocida. Considerando que el IMC
era 37, podría tratarse de una GEFS aunque lo frecuente es la
proteinuria masiva sin hipoalbuminemia, hematuria microscópica en un 80% de los pacientes e hipertensión arterial. La historia clínica referida también pueden relacionarse con enfermedades neoplásicas. La asociación de enfermedad maligna y enfermedad glomerular está bien establecida en particular en el caso
de una glomerulopatía membranosa (GM) que, por otra parte, es
la causa más común de síndrome nefrótico primario del adulto.
Esto obligó a realizar estudios por imágenes como una ecografía reno-vésico-prostática y una TAC cerebral, torácica y abdominopelviana, que fueron normales. Se efectuó además una FEDA y
una videocolonoscopía, ambas sin alteraciones. Un dosaje de PSA
fue normal. Con estos datos consideramos que la glomerulopatía
no estaba asociada a enfermedad maligna clínicamente evidente.
Dr. Nadal: Dr. Rainoldi, ¿qué otras consideraciones clínicas
puede jerarquizar?
Dr. Rainoldi: una es la presencia de hematuria macroscópica de
varios días de evolución con un sedimento de orina con hematíes
dismórficos, que orienta a una glomerulopatía. Otra es el tiempo de evolución del síndrome nefrótico y la insuficiencia renal,
ya que en el mes de Julio de 2009 la aparición de orinas espumosas con edemas de MII, pudo ser indicio de proteinuria masiva. El
Ateneo de Nefrología
cuadro clínico evoluciona hacia noviembre de ese año con la instalación del síndrome nefrótico. Es para jerarquizar, a mi juicio, la
rápida progresión de la insuficiencia renal así como la hematuria
dismórfica para sospechar la presencia de una GP severa, tal vez
con compromiso extracapilar.
Dr. Nadal: Dr. Petrucci, para completar el análisis clínico ¿se
consideraron otras causas de enfermedad glomerular?
Dr. Petrucci: efectivamente, se plantearon otras etiologías de GP
secundarias como las relacionadas a enfermedades virales, por lo
cual se realizaron serologías para HIV, HVB, HVC que fueron negativas. También se efectuaron estudios de laboratorio para excluir enfermedades del colágeno, como test del látex para AR,
FAN, anti-DNA, anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP, anti-Scl70,
que resultaron negativos. Los niveles de complemento total, C3 y
C4 fueron normales. Se consideró la posibilidad de una GN asociada a ANCA, aunque tanto éstos como los anti-MBG resultaron
negativos. El dosaje de ASTO y crioglobulinas no arrojaron resultados significativos.
Dr Nadal: en un estudio que se realizó en nuestro servicio, en 105
pacientes con cuadro clínico de GNRP, sólo el 43% presentó GN
extracapilar de diferentes grados y el 57% restante diferentes GP
sin semilunas. En este mismo análisis la proteinuria de rango nefrótico se asoció más a GP no extracapilares. Por lo tanto, resulta difícil compatibilizar la clínica con la patología en estas circunstancias.
Es conveniente siempre recordar que la alteración tubulointersticial puede ser correponsable de la magnitud de la insuficiencia renal en cualquier GP.
Dr. Nadal: Podríamos resumir los diagnósticos clínicos finales de
la siguiente forma:
1. Síndrome nefrótico con glomerulonefritis de rápida progresión.
2. Glomerulopatía no proliferativa con afectación tubulointersticial.
Patología
Dra. González: es cierto, la presencia de proteinuria tan elevada no
es frecuente en las GN extracapilares. La proteinuria en 24 hs mayor a 10 g asociada a insuficiencia renal de rápida progresión puede observarse en la variante colapsante de la EFS, en GN fibrilar,
y también en una NIgA, una GN membranoproliferativa y más raro
aún una GP membranosa con transformación extracapilar, dentro
de la GP primarias.
La BR incluía corteza renal con 21 glomérulos, de los cuales uno
se hallaba globalmente esclerosado. Los restantes mostraban engrosamiento de las paredes capilares, alteraciones podocíticas e
incremento mesangial segmentario. En 4 glomérulos (19%) se
evidenciaron semilunas segmentarias, 2 celulares y 2 fibrocelulares, en uno necrosis fibrinoide y en 7 (33%) esclerosis segmentaria. La técnica de impregnación argéntica de Jones mostró un patrón espiculado difuso en las paredes capilares glomerulares.
Se observó severo daño tubulointersticial caracterizado por atrofia y dilatación tubular, presencia de numerosos cilindros proteicos con leucocitos neutrófilos y detritus celulares, moderada fibrosis intersticial y abundantes infiltrados mononucleares.
Las arteriolas se hallaban levemente engrosadas por hialinosis intimal.
La inmunofluorescencia directa con anticuerpos anti IgG, IgA,
IgM, C1q, C3 y fibrinógeno demostró depósitos granulares parietales y mesangiales globales y difusos de IgG y C3.
El diagnóstico fue nefropatía membranosa estadio II con proliferación extracapilar focal y nefritis tubulointersticial crónica severa.
Engrosamiento de paredes capilares e incremento mesangial (PAS 200X).
Depósitos subepiteliales y mesangiales (flechas) (tricrómico de Masson 400X).
Dr. Nadal: Dra González, si bien la insuficiencia de rápida progresión de una nefropatía lleva con frecuencia a pensar en
las GP extracapilares con formación de semilunas, el síndrome nefrótico no es habitual en esta entidad. Por otro lado, no
hubo datos de función renal anteriores para asegurar la rápida progresión, salvo el tamaño normal de los riñones. ¿Cuál
es su interpretación clínica?
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M, Nadal, E. Petrucci, F. Rainoldi, G. González, G. De Rosa
Semiluna celular segmentaria (SL) (metenamina plata 400X).
Patrón espiculado en paredes capilares (metenamina plata 400X).
Severas alteraciones tubulointersticiales (PAS 100X).
Patrón granular difuso, parietal y mesangial (IgG 200X).
Comentarios
como el actual, plantean la posibilidad de una expresión morfológica inusual de la GP membranosa.
En 1974, Klassen y cols. describieron el primer caso de GPM con
enfermedad anti-MBG y desde ese momento hasta el presente se
conocen algunos más (Tabla1). En los asociados con enfermedad
anti-MBG, la presentación de las dos patologías suele ser simultánea, pero en ocasiones la GP membranosa puede precederla o
aparecer posteriormente. En nuestro paciente, los edemas se detectaron varios meses antes de la insuficiencia renal, lo cual sugiere que la proliferación extracapilar fue secuencial.
La BR mostró un patrón espiculado, correspondiente a un estadío II de GP membranosa, en concordancia con las publicaciones
disponibles, que señalan estadíos tempranos. El porcentaje de semilunas es variable (11 a 73%) y en este caso fue del 19% .
Las manifestaciones clínicas son semejantes a las del paciente en
consideración y consisten en proteinuria severa, IRA o de rápi-
La asociación de GP membranosa con extracapilar es rara y existen pocos casos publicados. La GP membranosa se caracteriza por
el depósito de inmunocomplejos subepiteliales distribuidos a lo
largo de las paredes capilares, asociados con severas alteraciones
podocíticas y modificaciones en la estructura de la membrana basal que varían de acuerdo al estadio evolutivo. Aproximadamente
el 75% de las GP membranosas son primarias y el resto secundarias, especialmente a LES, infecciones, neoplasias o drogas. El curso evolutivo es variable, con progresión a enfermedad renal terminal en un tercio de los pacientes dentro de los 10 años.
La proliferación extracapilar y la necrosis fibrinoide en una nefropatía membranosa sugieren patologías concurrentes como el LES,
enfermedad antimembrana basal glomerular (MBG), o GP asociadas a ANCA. Los raros casos sin evidencias de alguna de ellas,
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Ateneo de Nefrología
Tabla 1. Autores y referencias de algunos casos de GP membranosa con proliferación extracapilar publicados hasta el presente y sus asociaciones.
Autor, referencia
N° de casos / asociaciones
Klassen J y cols., N Engl J Med 1974;290:1340-1344.
1 caso / anti-MBG
Mathieson PW y cols., Nephrol Dial Transplant 1996;11:863-866.
1 caso / ANCA, penicilamina
Gaber LW y cols., Am J Clin Pathol 1993;99:211-215.
1 caso / ANCA
Kanahara K y cols., Intern Med 1997;36:841-846.
1 caso / ANCA (anti-MPO)
Tse WY y cols., Nephrol Dial Transplant 1997;12:1017-1027.
10 casos / 4/9 ANCA+, 2p, 2c
Taniguchi Y y cols., Clin Nephrol 1999;52:253-255.
1 caso / ANCA (anti-MPO)
Dwyer KM y cols., Clin Nephrol 2001;56:394-397.
2 casos / ANCA
Suwabe T y cols., Intern Med 2005;44:853-858.
1 caso / ANCA (anti-MPO)
Troxell ML y cols., Clin Nephrol 2006;66:120-127.
1 caso / anti-MBG
Nayak SG y cols., Saudi J Kidney Dis Transpl 2007;18:599-602.
1 caso / anti-MBG
Nasr SH y cols., Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:299-308.
14 casos / ANCA (7 ANCA-p, 5 5 ANCA-c, 1 ANCA atípico)
da progresión y un sedimento de orina activo. La edad promedio
suele ser mayor que la de la GP membranosa y menor que la de
las GP asociadas a ANCA.
Los mecanismos fisiopatológicos propuestos incluyen la exposición de epitopes crípticos, aumento de la síntesis de antígenos o
depósito de complejos antígeno-anticuerpo.
Aunque el pronóstico es variable, se refiere hasta un 50% de mortalidad o enfermedad renal terminal y se considera que la creatinina sérica al momento de la BR es el único predictor independiente de progresión.
Bibliografía
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Markowitz GS. Clin J Am Soc Nephrol. 4: 299-308, 2009
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