influenza: una enfermedad emergente

INFLUENZA:
UNA ENFERMEDAD EMERGENTE
Dr. Fabio Grill
Cátedra y Clínica de Enfermedades infecciosas
Montevideo, Abril 2001
INTRODUCCION
La gripe es una infección aguda de las vías respiratorias causada por
agentes virales específicos, los virus Influenza.
Suele aparecer en forma epidémica o pandémica generando una importante
morbilidad y elevada mortalidad secundarias a otras afecciones infecciosas
sobreagregadas o a complicaciones de patologías crónicas existentes.
BIOLOGIA DE LA GRIPE
Se describen tres tipos de virus de la gripe, denominados Influenza A, B, C,
que pertenecen a la familia de los Orthomyxoviridae. Cuentan con un
genoma de ARN segmentado que codifica ocho proteínas.
Existen virus que afectan a los animales y aves, responsables de la gripe
porcina, equina y aviar, que se encuentran relacionados con el tipo A
humano.
Influenza A y B son los que causan la enfermedad humana epidémica .
Los virus de la gripe A se subdividen en subtipos en base a dos antígenos
(Ag.) de superficie: la Hemaglutinina (H) y la Neuraminidasa (N).
Estos Ag son los responsables de la respuesta inmunológica del huésped.
Dos o más cambios de aminoácidos en diferentes sitios de estas proteínas
de membrana son suficientes para dar lugar a cambios antigénicos
significativos, lo que se denomina variación antigénica.
Esto determina que los anticuerpos contra un tipo o subtipo del virus de la
gripe provoquen poco o nada de protección contra otro tipo o subtipo
diferente.
Otro mecanismo de variación es el denominado rotación antigénica.
Esta ocurre cuando los virus que poseen nuevas mutaciones afectan seres
humanos, lo que puede darse por la introducción directa por un vector
animal (sobre todo aves acuáticas). Estos virus nuevos suelen ser muy
virulentos y son los responsables de las epidemias severas y mundiales,
conocidas como pandemias
El tipo A experimenta variación antigénica continua, en cambio en el tipo
B la variación antigénica es menos rápida y no se divide en subtipos.
Aparición y Reemergencia de la "nueva" gripe un virus en seres
humanos
La primera pandemia de gripe registrada fue la de 1889.
La pandemia 1918-1919 (Gripe Española) fue la más grave conocida, causó
más de 20 millones de muertes y afectó a más de 200 millones de personas.
Su origen fueron los reservorios en aves acuáticas.
El primer virus humano de la gripe fue aislado en 1933, posteriormente se
reconocieron nuevos subtipos del tipo A: H2N2 (gripe asiática), lo
substituyó H1N1 en 1957, el virus de Hong Kong (H3N2) apareció en
1968, y el virus H1N1 reapareció en 1977.
Cada uno de estos nuevos subtipos apareció primero en China, y las
evidencias sugieren que las epidemias anteriores también tuvieron su
origen en ese país.
Tres subtipos humanos de la gripe tienen un ritmo cíclico: virus H2 en
1889, H3 en 1900, H1 en 1918, H2 en 1957, H3 otra vez en 1968, y H1
otra vez en 1977.
La evidencia filogenética indica que un virus totalmente nuevo (H1N1) de
origen aviar, podría haber aparecido en seres humanos o cerdos antes de la
gripe 1918 y sustituir a las variedades humanas anteriores.
Se desconoce si fue introducido en seres humanos primero y en seguida
transmitido a los cerdos o viceversa.
El origen del virus H1N1/1977 de la gripe en Rusia sigue siendo un
misterio.
INFLUENZA A: RESERVORIO
Los pájaros acuáticos son el principal reservorio de los 15 subtipos de los
virus de la gripe A.
En los patos salvajes, colonizan las células intestinales, sin causar
enfermedad, excretándose en altas concentraciones por las heces.
Han sido aislados en lagos, lo que indica que las aves acuáticas tienen una
manera muy eficiente de transmitir virus, contaminado las fuentes humanas
de agua.
Puesto que una gran cantidad de patos jóvenes susceptibles emigran cada
año a través del mundo, muchos pájaros son infectados por la presencia del
virus en el agua. Esto explicaría la alta incidencia de la infección en los
patos canadienses: hasta un 30% está infectado antes de la inmigración.
La naturaleza avirulenta de la infección aviar se presume que es el
resultado de la adaptación del virus durante muchos siglos, asegurando su
perpetuación.
Los estudios realizados en la ecología viral han conducido a la hipótesis de
que todos los virus mamíferos derivan del depósito aviar.
Esta teoría se basa en el análisis filogenético de las secuencias del ácido
nucleico de los virus de la gripe A y sus subtipos en una variedad de
regiones geográficas.
Los análisis del gen de la nucleoproteína (NP) muestran que los virus
aviares se han desarrollado en cinco periodos principal-específicos: equino
antiguo, equino reciente; cerdos y ser humano.
Los virus humanos y de los cerdos tienen " un lazo genético de hermandad"
que muestra que se desarrollaron de un origen común.
El antepasado del virus humano y el de los cerdos parece haber sido un
virus aviar intacto.
Los estudios en la NP y otros anclajes genéticos en especies aviares
muestran subtipos diferentes de la gripe en Eurasia y las Américas,
indicando que los pájaros migratorios que se mueven entre estos
continentes (migración latitudinal) tienen poco o ningún papel en la
transmisión de la enfermedad, mientras que los pájaros que emigran
longitudinalmente parecen desempeñar un papel dominante en el proceso
de continuación de la evolución viral.
El análisis filogenético de los cambios del aminoácido muestra que los
virus aviares, tienen un perfil evolutivo bajo, es decir una fase estacionaria
sin evidencia de evolución neta en los últimos 60 años.
El alto nivel de conservación genética sugiere que los virus aviares se
estén acercando o hayan alcanzado un grado óptimo, en donde los cambios
del nucleótido no proporcionan ninguna ventaja selectiva.
Esto significa que la fuente de los genes para los virus provocadores de
pandemias de la gripe han permanecido filogenéticamente sin cambios en
el reservorio acuático del pájaro.
La implicancia más importante de estos estudios es que los virus
ancestrales que causaron la gripe española en 1918, así como los virus de
las pandemias de Asia/1957 y de Hong Kong/1968, todavía están
circulando en pájaros salvajes, con poco o ningún cambio mutacional.
TRANSMISION
Los virus aviares de la gripe tienen una transmisión fecal-oral a través del
agua. Seguramente la transmisión inicial a los mamíferos, incluyendo
cerdos y caballos, probablemente ocurra por contaminación fecal del agua.
Se ha postulado que el uso del material fecal de los patos en la piscicultura
en Asia puede contribuir en la transmisión a los cerdos.
Otro método directo de transmisión es la alimentación de cerdos con basura
y desechos.
En los Estados Unidos el virus de la gripe H5N2 fue aislado de los cerdos
que compartían la misma granja junto a pollos durante el brote en 1982.
(Los cerdos y las aves de corral se crían comúnmente en las mismas granjas
comerciales).
Después de la transmisión a los cerdos, caballos, o los seres humanos, el
método de extensión de la gripe es principalmente respiratorio.
EPIDEMIOLOGIA
Debido a que todos los subtipos de Influenza se encuentran en reservorios
de aves acuáticas y silvestres se hace imposible su erradicación, por ello la
prevención y control son las únicas metas realistas.
Por lo tanto, si los humanos, cerdos y los pájaros acuáticos son los
principales vectores asociados en la transferencia ínter especies de este
virus y de la aparición de nuevas pandemias humanas, la vigilancia de la
gripe en estas especies se impone.
Gran parte de la epidemiología de la Influenza se explica en el contexto de
su genoma segmentado.
Al incorporarse periódicamente hemaglutininas y neuroaminidasas
proveniente de virus animales se producen nuevas glucoproteínas de
superficie ( variación antigénica) contra la cual la población no tiene
anticuerpos.
Esta variación es el origen de las pandemias.
El conocimiento de la nomenclatura de los virus de Influenza permite una
mejor comprensión de estos acontecimientos.
La designación de una cepa de Influenza A incluye el serotipo principal de
la hemaglutinina y neuraminidasa, el lugar y el año del aislamiento, por
ejemplo H3N3/Sydney/5/97.
Datos epidemiológicos de Montevideo
Existe un relevamiento de aislamientos de cepas virales obtenida por
hisopado nasal en Montevideo durante el período 1995-1998.
Año
#
Pacientes
Infl.A.
Infl.B
VSR
VAD
Rhino
Enter
Total
1995
101
11
-
4
-
1
-
1616%
1996
86
6
1
2
-
1
-
1020%
1997
138
10
15
5
1
1
2
3425%
1998
83
13
-
-
2
-
-
1518%
Total
408
40
11
11
3
3
2
7518%
En 1995 el virus aislado correspondió H3N2 A/Johannesburg/33/94, en
1996 H3N2 A/Wuhan/359/95 además de B/Harbin/7/94, en 1997 H1N1
A/Singapore/7/86, en 1998 H3N2 A/Sidney/H3N2/5/97.
La composición de la vacuna en ese período no comprendió estos
aislamientos.
Pero en 1998 y 1999 la variedad antigénica H3N3 A/Sidney/5/97 estuvo
presente en Argentina, Brasil y en nuestro país, al igual que en el
hemisferio norte y es la que compone la actual vacuna.
Ya no basta con conocer la incidencia de gripe y recomendar tratamiento a
destiempo, es necesario jerarquizar los grupos de vigilancia epidemiológica
que funcionan en red (GROG) para adelantarse en cada estación de gripe
con una vacuna 100% efectiva.
Caracterización antigénica de aislamientos virales: Marzo del 2000
El CDC analizó antigénicamente 433 virus de la gripe recibidos de
diferentes laboratorios de los EE.UU. encontrando que 407
correspondieron a Influenza A(H3N2), de los cuales 386 (95%) eran
similares a la variedad A/Sydney/05/97.
Los 4 Influenza B aislados eran antigénicamente similares a
B/Beijing/184/93, que está presente en la formulación actual de la vacuna
por B/Yamanashi/166/98.
De los 22 virus de la gripe A(H1N1) analizados, 1 era similar a
A/Beijing/262/95, (el componente H1N1 de la vacuna actual), 8 eran
similares a A/Bayern/07/95, y 13 fueron relacionados más de cerca con la
variante antigénica de A/New Caledonia/20/99.
Los virus de A/Bayern/07/95-like son antigénicamente distintos de los
A/Beijing/262/95-like; sin embargo, la composición actual de la vacuna
con A/Beijing/262/95 produce altos títulos de anticuerpo que poseen
reacción cruzada con los virus A/Bayern/07/95-like.
La mayoría de los niños y de los adultos jóvenes vacunados desarrollan
altos títulos de anticuerpo post vacunación.
Estos títulos de anticuerpo son protectores contra la enfermedad causada
por las variedades antigénicas contenidas en la vacuna.
Las personas mayores y las personas con ciertas enfermedades crónicas
pueden desarrollar títulos más bajos de anticuerpo que los adultos jóvenes
sanos, pero pueden seguir siendo susceptibles a la infección por Influenza.
Sin embargo, entre tales personas, la vacuna puede ser eficaz para la
prevención de complicaciones secundarias y la reducción del riesgo de
hospitalización y muerte.
Durante la estación actual de Influenza en el hemisferio Norte, del
porcentaje total de muestras respiratorias, 33% correspondieron a
Influenza. Durante los 3 años anteriores (1996-97, 1997-98, y 1998-99), los
porcentajes máximos de los aislamientos positivos fueron entre de 28% a
34%.
Composición de la vacuna de la gripe planificada para la estación
2000-2001
La vacuna trivalente de la gripe que se preparó para la estación 2000-2001
incluirá A/Moscow/10/99 (H3N2)-like, A/New Caledonia/20/99 (los
antígenos de H1N1)-like, y de B/Beijing/184/93-like. Para el
A/Moscow/10/99 (el antígeno de H3N2)-like, fabricantes de los EE.UU.
utilizará el virus antigénicamente equivalente A/Panama/2007/99 (H3N2) y
para el antígeno de B/Beijing/184/93-like, utilizarán el virus
antigénicamente equivalente B/Yamanashi/166/98; estos serán utilizados
debido a sus características de crecimiento y porque son representantes de
los virus actualmente circulantes de Influenza A (H3N2) y B.
CLINICA
La gripe se caracteriza por el inicio brusco de síntomas constitucionales y
respiratorios tales como: fiebre, mialgia, cefalea, malestar general,
odinofagia, rinitis, y tos no productiva.
La enfermedad se resuelve típicamente después de varios días para la
mayoría de las personas, aunque la tos y la adinamia pueden persistir por 2
o más semanas.
En algunas personas, la gripe puede exacerbar enfermedades crónicas
subyacentes (enfermedad pulmonar o cardiaca) y/o conducir a Neumonía
bacteriana secundaria o a Neumonía viral primaria.
Sin embargo con el término de Gripe se incluyen numerosos cuadros
clínicos respiratorios asociados e incluso gastrointestinales.
El CDC (Centro de Control y Prevención de Enfermedades, EEUU)
diferencia entre Gripe y Enfermedad Influenza –like, o cuadro de
impregnación viral constituido por tos, odinofagia y fiebre.
Esta diferenciación tiene importancia desde el punto de vista
epidemiológico ya que de esta manera se puede determinar el inicio de un
brote aislado o de una epidemia.
HOSPITALIZACION Y MUERTE
Los riesgos de complicaciones, hospitalización y muerte por gripe son más
altos entre personas mayores de 65 años y personas de cualquier edad con
antecedentes de enfermedades crónicas.
Los índices estimados de hospitalizaciones asociadas a la gripe han variado
substancialmente entre las diferentes epidemias:
Entre los niños de 0-4 años, la tasa estimada es de aproximadamente 500
por 100.000 habitantes para aquellos con riesgo elevado y de 100 por
100.000 habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado.
Entre los niños de 5-14 años, la tasa estimada es aproximadamente 200 por
100.000 habitantes para aquellos con condiciones de riesgo elevado y de
20 por 100.000 habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado.
Entre las personas de 15-44 años, la tasa es aproximadamente 40 a 60 por
100.000 habitantes para aquellos con factores comórbidos y
aproximadamente 20 a 30 por 100.000 habitantes para aquellos que no los
presentan.
Entre las personas de 45-64 años, la tasa es de aproximadamente 80 a 400
por 100.000 habitantes para aquellos con condiciones médicas de riesgo
elevado y de aproximadamente 20 a 40 por 100.000 habitantes para
aquellos sin condiciones de riesgo elevado.
Entre personas mayores o igual a 65 años, las tasas son aproximadamente
de 200 a 1000 por 100.000 habitantes.
En los EEUU el porcentaje de visitas médicas relacionadas con Influenza
significó un 6% durante el año 2000.
Durante los 3 años anteriores, los porcentajes máximos para tales visitas
fueron 5% y 7%.
El porcentaje de muertes atribuidas por Neumonía y gripe significó un
11,2%. Durante los 3 años anteriores, los niveles de la mortalidad por estas
causas se situaron entre 8,8% y 9,1%.
Las muertes atribuibles a la gripe y sus complicaciones durante los años de
pandemias son las más dramáticas asociadas al virus Influenza.
Muertes atribuidas a Neumonía.
Gripe española
H1N1 1918
Gripe asiática
H2N2 1957
Gripe de Hong Kong H3N2 1968
500.000
70.000
34.000
Durante las epidemias de 1969-1970 a 1993-1994, el número estimado de
hospitalizaciones en los EEUU fue de aproximadamente 20.000 a 300.000
por epidemia, con un promedio de aproximadamente 110.000
hospitalizaciones por año relacionadas con la gripe.
Desde el virus 1968 de la gripe A (H3N2), los números más grandes de
hospitalizaciones asociadas a la misma han ocurrido durante las epidemias
causadas por los virus del tipo A(H3N2), con un promedio estimado de
148.000 hospitalizaciones cada año.
Durante epidemias, el número de muertes aumenta fundamentalmente en
relación con la Neumonía así como a exacerbaciones de condiciones
cardiopulmonares y de otras enfermedades crónicas.
En los estudios de las epidemias que ocurrieron en 1972-1973 a 1994-1995,
la muerte atribuible tuvo una tasa de 25 a 150 por 100.000 habitantes entre
las personas > 65 años.
El 90% de estas muertes se relacionaron a Neumonías y Gripe.
IMPACTO ECONOMICO
Los niños pequeños tienen los índices más altos de atención durante las
epidemias de gripe, mientras que los índices más altos de hospitalización y
muerte ocurren en personas mayores a 65 años.
A menudo el primer indicio de afección por gripe lo constituyen el
ausentismo escolar por enfermedad febril, así como el ausentismo laboral.
Entre 5% a 40% de la población en general padece gripe, dependiendo de
la severidad de la estación.
En nuestro país el inicio de la estación corresponde a la semana 22 (1 de
junio) y se extiende hasta la semana 35 (31 de Agosto) aproximadamente.
Pero desde varias semanas previas se acompaña de cuadros Influenza-like
aumentando el número de consultas, lo que se prolonga hasta el inicio de la
primavera.
Debido al ausentismo laboral y otros efectos indirectos de la gripe, se
estima que la carga económica total en los Estados Unidos puede ser tan
alta como U$S 12 mil millones. 80% corresponden a costos indirectos y el
resto a atención médica y diagnóstico.
En el Uruguay durante el pico de mayor de mayor consulta (Junio/99)
existió un ausentismo laboral estimado en 45-60% en diferentes empresas.
DIAGNOSTICO
Hay varias razones por las que el diagnóstico rápido es altamente deseable.
Primero, conocer la incidencia y emergencia real de Gripe, en segundo
lugar, las complicaciones secundarias se podrían anticipar o prevenir en
pacientes de riesgo, y la prevención primaria con profilaxis a través de
antivirales evitaría la enfermedad en los contactos íntimos de estos
pacientes.
Finalmente, un diagnostico adecuado contribuiría a tener un modelo
epidemiológico de la región, reduciendo de esta manera el uso de
antibióticos y otras drogas innecesarias al conocer la enfermedad en curso y
lo más importante, el conocimiento de cepas circulantes que optimizaría la
composición de vacunas para mayor efectividad en la región. (En la
estación de influenza pasada en los EEUU se indicaba ATB en el 40% de
los pacientes que cursaban gripe en su primera visita).
Técnicas de laboratorio
El patrón oro en el diagnostico es el cultivo viral. Sin embargo se requiere
el acceso a un laboratorio especializado, costoso, y no proporciona
generalmente un resultado por varios días, limitando así su uso.
Tests rápidos de laboratorio para el diagnostico de Influenza
Nombre
Método
Directigen Flu A
Monoclonal
anticuerpo/enzyme immunosorbente
Monoclonal
anticuerpo/optical
readout
Colorimetrico
Biostar
Z-stat Flu
Tiempo
Costo, Sensibilidad %
(minuto) U$S
20
19
67-96
15
16
75-90
18
62
El immunoanálisis óptico de Biostar (GRIPE OIA) utiliza anticuerpos
monoclonales para detectar el antígeno viral en la muestra.
Los datos disponibles sobre esta prueba son limitados, pero los índices de
sensibilidad son 75% a 90%. Detecta la gripe A y B pero no distingue entre
los dos.
El tiempo de la prueba es aproximadamente 15 minutos, y el costo es
alrededor U$S 16. La prueba de la gripe Z-stat es un análisis colorimétrico
de la actividad viral de la neuraminidasa determinando la presencia del
virus.
La prueba de la gripe Z-stat detecta la gripe A y B, con una sensibilidad
cercana a 62%.
El precio es aproximadamente U$S 17 a U$S 18.
PREVENCION
Si bien la Gripe durante años se consideró como una enfermedad
relativamente benigna, por lo analizado anteriormente referente al impacto
en la morbi-mortalidad y económico directo e indirecto, se ha desarrollado
el concepto de prevención en esta enfermedad.
No basta solamente con tratar los síntomas constitucionales y la vacunación
debe constituirse como el pilar del tratamiento preventivo al igual que los
nuevos agentes antivirales, entendiéndolos siempre como tratamiento
adyuvante y no sustitutivo a la vacunación.
VACUNA ANTIGRIPAL
La vacuna de la gripe actualmente disponible es segura y eficaz.
Un meta-análisis reciente concluyó que la eficacia en la prevención de
enfermedad respiratoria es 56% para Neumonía; 53% para la prevención de
la hospitalización; 50% para la prevención de muerte debida a la gripe.
Otro hecho demostrado es que la vacunación en personas sin riesgo,
laboralmente activas, determina un ventaja económica efectiva secundaria
al prevenir los altos costos sociales por el ausentismo laboral, por
enfermedad respiratoria febril.
Se estima que la vacunación estaría asociada a U$S 5 en ahorros de costos
médicos directos y en U$S 40 en ahorros de costos indirecto por persona
vacunada.
La eficacia de la vacuna depende sobre todo de la edad y del grado de
semejanza entre las variedades de virus presentes en la vacuna y las cepas
en circulación.
Cuando el emparejamiento antigénico es cercano, la vacuna previene la
enfermedad en aproximadamente 70%-90% de los casos.
Pero en términos generales según expertos de la OMS dado el
emparejamiento antigénico actual entre vacuna trivalente y cepas
circulantes se puede decir que la efectividad de la vacunación es la
siguiente:
< 65 años, 70-90%
> 65 años, 30-70%
> 65 años en geriátricos: 30-40%
Reduce 50-60% de hospitalizaciones
Reduce 80% la mortalidad
Conceptualmente, la vacuna no previene la gripe excepto que el
emparejamiento inmunogénico sea similar, sino que su objetivo es la
reducción de las complicaciones, (lo que ha sido demostrado), así como
también disminuir las características clínicas de los síntomas de la
enfermedad misma.
RECOMENDACIONES PARA EL USO DE LA VACUNA
ANTIGRIPAL
Las siguientes recomendaciones son las aceptadas en EEUU y Europa por
los diferentes comités de inmunización.
La vacuna de la gripe se recomienda:
- Para toda persona mayor a 65 años.*(en la próxima estación de Influenza
se recomendará desde los 50 años)
- Residentes de Instituciones de cuidados del adulto mayor “ Casas de
Salud”
- Adultos y niños que tienen trastornos crónicos de los sistemas pulmonar o
cardiovascular, incluyendo asma;
- Adultos y niños que han requerido hospitalización durante el año anterior
debido a enfermedades metabólicas crónicas (diabetes, hemoglobinopatías
o estados inmunodepresivos);
- Niños y adolescentes (6 meses a 18 años) que están recibiendo terapia a
largo plazo con aspirina y por lo tanto con riesgo de desarrollar el síndrome
de Reye después de la gripe; y
- Mujeres que estarán en el segundo o tercer trimestre del embarazo durante
la estación de la gripe.
- Personas infectadas con VIH:
La información existente es limitada con respecto a la frecuencia y
severidad de la gripe o las ventajas de la vacunación entre personas con
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo,
un estudio retrospectivo reciente en mujeres jóvenes y de mediana edad
encontró que el riesgo atribuible de hospitalizaciones por patología
cardiopulmonar entre los pacientes VIH+ era más alto durante estaciones
de gripe que en los períodos peri-gripe.
La vacuna gripe produce títulos de anticuerpos en infectados por VIH.
-Lactancia:
La vacuna no afecta la seguridad de las madres que están en lactancia. Por
lo tanto no constituye una contraindicación.
-Personal de salud que tiene atención directa en la comunidad
En un intento simplificador, el CDC define en el año 2001 tres grupos de
personas a quienes debe vacunarse. En la practica, estos grupos incluyen a
los anteriormente mencionados:
A)
Personas de 65 años de edad o mayores, o menores de esta edad con
alto riesgo por patologías medicas asociadas.
B)
Personas de 50 a 64 años con alta prevalencia de enfermedades
médicas crónicas.
C)
Contacto de personas de alto riesgo: trabajadores de la salud y de
casas de internación.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA VACUNACIÓN:
El efecto secundario más frecuente es dolor en el sitio de la vacunación
(afecta 10%-64% de pacientes).
Estas reacciones locales son generalmente suaves e interfieren raramente
con la capacidad de realizar actividades diarias comunes.
La fiebre, adinamia, mialgias, y otros síntomas sistémicos pueden ocurrir
en personas que no han tenido ninguna exposición a los antígenos del virus
de la gripe previamente.
Comienzan alrededor de 6-12 horas después de la vacunación y pueden
persistir por 1-2 días.
Las reacciones alérgicas inmediatas (angioedema, asma alérgico y
anafilaxia) ocurren raramente después de la vacunación .
Resultan probablemente de hipersensibilidad a un componente de la vacuna
causadas probablemente en su mayoría por la proteína residual del huevo.
Síndrome De Guillain-Barré
La vacuna 1976 de la gripe de los cerdos se asoció a una frecuencia
creciente de síndrome de Guillain-Barré (SGB).
Entre las personas que recibieron la vacuna de la gripe de procedencia
porcina en 1976, el índice de SGB fue de 10 casos por millón de personas
vacunadas.
La evidencia de existencia de un lazo causal entre SGB y las vacunas
subsecuentes preparadas de otras variedades de virus está menos clara.
La obtención de evidencia epidemiológica para determinar un posible
riesgo post vacuna es difícil, ya que el SGB tiene una incidencia anual de
solamente 10-20 casos por millón de adultos.
En un estudio de las estaciones 1992-1993 y 1993-1994, el riesgo relativo
total para SGB fue 1,7 (intervalo de la confianza 95% = 1,0-2,8; p = 0,04)
durante las 6 semanas que siguen la vacunación, representando un caso
adicional de SGB por millón de personas vacunadas.
Las investigaciones hasta la fecha no sugieren ningún aumento importante
en SGB asociado a la vacuna antigripal (con excepción de la de los cerdos
en 1976) por lo si es que la vacunación plantea un riesgo, es
probablemente pequeños: levemente más de un caso adicional por millón
de personas vacunadas.
Los casos de SGB secundarios a infección por Influenza se han observado,
pero ningún estudio epidemiológico ha documentado tal asociación en
forma fehaciente.
Existen evidencias que varias enfermedades infecciosas debidas a
Campylobacter jejunii así como otras infecciones del tracto respiratorio
superior en general, están asociadas a SGB .
Durante las epidemias que ocurrieron entre 1972 a 1981, los índices
estimados de hospitalización por gripe fueron aproximadamente 200 a 300
hospitalizaciones por millón de habitantes para las personas previamente
sanas entre 5-44 años y de 2.000 a más de 10.000 hospitalizaciones por
millón de habitantes de 65 años y más.
Varios autores sostienen que las ventajas potenciales de la vacunación
antigripal en la prevención de enfermedad, hospitalización y muerte
compensan los riesgos posibles de padecer SGB asociado a vacuna.
La relación de transformación media de caso-fatalidad para SGB es 6% y
aumenta con la edad. Sin embargo, ninguna evidencia indica que la
relación de transformación de caso-fatalidad para SGB sea diferente entre
personas vacunadas y no vacunadas.
La incidencia de SGB en la población en general es muy baja, pero las
personas con historia de SGB tienen una probabilidad substancialmente
mayor de desarrollar SGB nuevamente que las personas sin ella.
Así, se espera que la probabilidad coincidente de desarrollar SGB después
de la vacunación sea mayor entre personas con historia de SGB que entre
personas sin historia de este síndrome.
Se desconoce si la vacunación antigripal pudo aumentar específicamente el
riesgo para la repetición de SGB.
Por lo tanto, parecería prudente evitar la vacunación de las personas que no
están en el alto riesgo de complicaciones severas por gripe y que se conoce
que tienen riesgo de SGB en un plazo de 6 semanas antes de la vacunación
de la gripe.
Nuevas Vacunas Potenciales
Las vacunas a virus atenuados de la gripe de administración intranasal
(LAIVs) se están utilizando en Rusia y han estado en el desarrollo en los
Estados Unidos desde los años 60).
Los virus en estas vacunas se replican en el tracto respiratorio superior y
desarrollan una respuesta inmune protectora específica.
LAIVs se han estudiado como formulaciones monovalentes, bivalentes, y
trivalentes.
Consisten en las variedades de virus atenuados que inducen síntomas
mínimos, no afectando las zonas bajas del tracto respiratorio dadas sus
características de termo sensibilidad.
Las ventajas potenciales de LAIVs son: su capacidad de inducir una amplia
respuesta inmune mucosa y sistémica, su facilidad de la administración, y
la aceptabilidad de una ruta de administración intranasal, si se las compara
con las vacunas inyectables.
En un estudio reciente en niños entre 15-71 meses, la administración de una
LAIV trivalente intranasal fue 93% eficaz en la prevención de la gripe por
aislamiento de cultivos-positivos por Influenza A (H3N2) y las infecciones
por Influenza B, redujo un 30% la incidencia de otitis media entre los niños
vacunados, con una disminución del 35% de uso de antibióticos.
En un estudio complementario durante la estación 1997-1998, la LAIV
trivalente era 86% eficaz en la prevención de gripe con cultivos-positivos
en niños, a pesar de un pobre emparejamiento imunogenético entre el
componente de la vacuna y el virus predominante de la gripe que circulaba
A (H3N2).
TRATAMIENTO
AGENTES ANTIVIRALES
Cuatro son los antivirales aprobados para el uso en Gripe.: Clorhidrato de
amantadina , Clorhidrato del rimantadina y los Inhibidores de la
Neuroaminidasa: Zanamivir y Oseltamivir.
La amantadina fue aprobada en 1976 para el tratamiento y la profilaxis de
las infecciones del virus de tipo A de la gripe en adultos y niños > a 1 año.
La Rimantadina fue aprobada en 1993 para el tratamiento y la profilaxis de
la infección en adultos.
Aunque la rimantadina fue aprobada solamente para la profilaxis de la
infección en niños, muchos expertos la consideran apropiada para
tratamiento en niños.
Cuando se administran en el plazo de 2 días del inicio de la enfermedad en
adultos, la amantadina y la rimantadina pueden reducir la duración de la
enfermedad de tipo A solamente.
Probablemente el aporte de mas valor en el tratamiento de la gripe es la
reciente incorporación de los fármacos inhibidores de la neuroaminidasa,
destacándose zanamivir y oseltamivir, siendo ambos los que cuentan
actualmente con mayor importancia terapéutica y los que mayor
expectativas están condicionando en nuestro medio .
Ambos pueden reducir la duración de la gripe sin complicaciones tanto A
como B en aproximadamente 1 día.
No se ha demostrado que ninguno de los cuatro agentes antivirales puedan
ser eficaces en la prevención de las complicaciones mas graves (Ej.:
Neumonía o exacerbación bacteriana o viral de enfermedades crónicas).
La evidencia para la eficacia de estas cuatro drogas antivirales se basa
principalmente en estudios de pacientes con gripe no complicada.
Los datos son limitados y poco concluyentes referentes a la eficacia de la
amantadina, rimantadina, y del zanamivir en el tratamiento de la gripe con
el objetivo de prevenir complicaciones en personas con alto riesgo, y no
hay datos publicados disponibles refiriéndose a la eficacia del oseltamivir
para el tratamiento de la gripe en este grupo de pacientes.
Los estudios de la eficacia de cualquiera de las cuatro drogas para el
tratamiento en niños son limitados.
Para reducir la aparición de virus resistente a estos agentes, la terapia con
amantadina o rimantadina debe ser continuada por 3-5 días o un plazo de
24-48 horas después de la desaparición de síntomas.
La duración recomendada del tratamiento con el zanamivir o el oseltamivir
es 5 días.
Estudios limitados también sugieren que el embarazo puede aumentar el
riesgo para las complicaciones médicas serias de la gripe como resultado de
aumentos en ritmo cardíaco, volumen minuto y el consumo de oxígeno;
disminución de la capacidad pulmonar y cambios en la función
inmunológica.
Un estudio del impacto de la gripe durante 17 estaciones inter pandémicas
demostró que el riesgo relativo de hospitalización por patología
cardiorrespiratoria entre mujeres embarazadas tuvo un ritmo creciente de
1.4 a partir de las semanas 14-20 de gestación a 4,7 durante las semanas
37-42 en comparación con las mujeres 1-6 meses de postparto.
Se hospitalizaron en el tercer trimestre del embarazo con una tasa de 250
por 100.000 mujeres embarazadas, comparable con mujeres noembarazadas con condiciones médicas de riesgo elevado.
Agentes Antivirales.
Clase
Inhibidor
Resistencia
No conocido
Nombre
Zanamivir,
Oseltamivir
Común
Amantadina,
Rimantadina
Neuraminidasa
M2 inhibidores
PROFILAXIS
Estas drogas no son un substituto de la vacunación.
La amantadina y rimantadina se indican para la profilaxis de la infección de
la gripe A pero no son eficaces contra la gripe B.
Ambas drogas son aproximadamente 70%-90% eficaces en prevenir la
infección de la gripe A.
Cuando se utilizan como profilaxis, estos agentes antivirales pueden
generar el desarrollo de anticuerpos protectores contra el virus de la gripe
circulante.
Por lo tanto, algunas personas desarrollarán respuesta inmune protectora a
los virus circulantes.
La amantadina y rimantadina no interfieren con la respuesta anticuerpo de
la vacunación.
Zanamivir y oseltamivir no habían sido aprobadas para profilaxis.
Estudios recientes sugieren que ambas drogas son eficaces en la prevención
de la fiebre .
En el caso de enfermedad confirmada por laboratorio, la eficacia de
zanamivir fue de 84% y la de oseltamivir 82%.
La experiencia con el uso profiláctico de estos agentes en pacientes
institucionalizados o entre pacientes con condiciones médicas crónicas es
limitada.
A inicios del 2001 se aprueba el uso de oseltamivir con criterio profiláctico
en personas mayores de 13 años , mientras que zanamivir aun solo se
indica con criterio terapéutico.
Cuando se decide instituir un tratamiento antiviral con estas drogas se
deben considerar los costos y los efectos secundarios
Control de los brotes de la gripe en instituciones
Cuando están confirmados o se sospechan brotes de gripe A, la
quimioprofilaxis debe ser comenzada en las personas de riesgo, para
reducir la propagación del virus.
En esta situación, la quimioprofilaxis se debe administrar a todos los
residentes sin importar si recibieron vacunación o no, y se debe continuar
por lo menos 2 semanas o hasta 1 semana después de finalizado el brote.
La dosificación se debe determinar individualmente.
La quimioprofilaxis también se puede ofrecer al personal sin vacunar que
proporciona cuidado a las personas con el alto riesgo o si el brote es
causado por una cepa de la gripe A que no esta incluida en la vacuna
administrada.
DOSIS
Niños
Amantadina
El uso del amantadina entre los niños <1 año no ha sido evaluado
adecuadamente. Para los niños entre 1-9 años es 4 - 8 mg/kg/día, no
excediendo los 150 mg/día. Para los >10 años es de 200 mg/día; sin
embargo, para los niños que pesan <40 kg, se recomienda 5 mg/kg/día.
Rimantadina
El uso del rimantadina entre los niños <1 año no se ha evaluado
adecuadamente.
Para los mayores de 10 años la dosis es 200 mg/día, pero si el niño pesa <
de 40 Kg se deben administrar 5mg/kg/día.
Personas con función renal deteriorada
Amantadina.
Se debe reducir la dosis cuando el clearence de creatinina es menor o igual
a 50 mL/min/1.73m2. La amantadina se dializa en un mínimo porcentaje.
Rimantadina.
Una reducción en la dosificación a 100 mg/día se recomienda para las
personas con clearence de creatinina menor o igual a 10 mL/min. Debido a
su potencial de acumulación (y el de sus metabolitos), los pacientes con
cualquier grado de alteración en la función renal, incluyendo personas
mayores, deben ser vigilados para detectar efectos secundarios, y en ellos la
dosificación debe ser reducida
Personas con enfermedad hepática
Amantadina.
No se ha observado ningún aumento en las reacciones adversas a la
amantadina entre personas con enfermedad hepática.
Se han señalado casos de elevación reversible de las enzimas hepáticas en
pacientes que recibían amantadina, sin embargo no se ha establecido una
relación directa.
Rimantadina.
Una reducción de la dosificación a 100 mg/día se recomienda para las
personas con la disfunción hepática severa.
Amantadina y el rimantadina pueden causar alteraciones del SNC
(ansiedad, dificultad en la concentración, mareos) y efectos secundarios
gastrointestinales (náuseas, anorexia) cuando se administran dosis de 200
mg/día.
Existe una mayor incidencia de los efectos secundarios en el SNC entre las
personas que toman amantadina.
En un estudio de 6 semanas entre adultos sanos, 6% de los participantes
que tomaban 200 mg/día de Rimantadina, experimentó por lo menos un
síntoma del SNC, comparado con el 13% de ésos que tomaban la misma
dosificación de Amantadina y 4% de los que tomaron placebo.
Los efectos secundarios gastrointestinales ocurren en un 1%-3% de
personas que toman cualquiera de las dos drogas, comparado con 1% de las
personas que reciben el placebo.
Los efectos secundarios asociados a ambas drogas son generalmente leves
y cesan pronto después de descontinuar la droga
Sin embargo, se han observado efectos secundarios severos (Ej., delirio,
alucinaciones, agitación y trastornos del comportamiento importantes).
Estos efectos secundarios se han asociado a altas concentraciones de la
droga plasmática sobretodo en aquellos pacientes con disfunción renal o
con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.
Finalmente, los efectos secundarios y los realmente pobres resultados en la
prevención de la gripe de estas drogas, motivó el desuso en la practica
asistencial y al desarrollo de agentes más específicos como los Inhibidores
de la neuroaminidasa.
Los inhibidores del neuraminidasa (zanamivir [ RelenzaR ] y oseltamivir [
TamifluR ]) constituyen la nueva clase de drogas que hemos estado
mencionando y que han mostrado eficacia contra la gripe A y B.
Zanamivir como inhalador es aprobado para el uso en personas que han
tenido síntomas de gripe por no más de 2 días.
No se absorbe en el tracto GI; la dosificación es 2 inhalaciones dos veces al
día por 5 días.
Los pacientes portadores de EPOC y enfermedad bronco obstructiva
pueden experimentar broncoespasmo.
Otro efecto secundario es la lesión en el tabique nasal.
Los estudios se realizaron durante una estación de gripe a virus A
predominantemente, así que la aprobación de la droga fue basada sobre
todo en los datos para la gripe A.
No esta aprobado para el uso en los niños <12años.
La dosificación recomendada del zanamivir para el tratamiento de la gripe
en las personas mayores a 12 años, son dos inhalaciones (5mg por
inhalación para una dosis total de 10mg) dos veces al día (cada 12 horas)
por 5 días.
Los datos disponibles de la seguridad y la eficacia del zanamivir para los
pacientes con función renal deteriorada son limitados.
Sin embargo según estudios experimentales no se recomienda ningún ajuste
de la dosis para el zanamivir inhalado en el tratamiento de cinco días en
aquellos pacientes con disfunción renal.
No existen datos en pacientes con disfunción hepática.
Oseltamivir se presenta en cápsulas de 75mg que se administran dos veces
al día por 5 días.
Se elimina a nivel renal, así que en pacientes con alteraciones de la función
renal se requiere disminuir la dosificación.
En personas con clearance de creatinina < 30 mL/min, la dosis es 75mg día.
En aquellos con un clearence < 10 mL/min, su uso debe estar balanceado
entre la ventaja y el beneficio potencial.
Se indica para el uso en los pacientes que son sintomáticos por no más de 2
días. No tiene metabolismo hepático por lo que no tiene interacción con
otras drogas.
Los efectos secundarios más comunes son náuseas y vómitos.
Como el zanamivir, se indica para los tipos A y B, aunque la mayoría de
los estudios han implicado a personas infectadas con el tipo A.
Para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antiviral del
oseltamivir, el Dr. Frederick G. Hayden et al. de la Universidad de las
Ciencias de la Salud de Virginia inoculó a 117 voluntarios adultos sanos
con el virus de la gripe A/Texas/36/91 (H1N1).
Un brazo del estudio se desarrolló en base a la profilaxis; los voluntarios
recibieron placebo u oseltamivir v/o 100 mg/día o dos veces al día,
comenzando 26 horas antes de la inoculación y continuando por 5 días
después de la inoculación. Comunica en JAMA (JAMA 1999; 282 :12401246) sus resultados .
El trabajo señala que 67% de los tratados con placebo se infectó con la
gripe comparado con 38% de los que recibieron oseltamivir.
Un tercio de los pacientes tratados con placebo desarrolló una infección
respiratoria secundaria, lo que no ocurrió con ninguno de los tratados con
oseltamivir.
FARMACOCINETICA
Zanamivir
En estudios de voluntarios sanos, aproximadamente 7%-21% de la dosis
oral inhalada del zanamivir alcanza los pulmones, y 70%-87% quedó
depositado en la orofaringe.
Aproximadamente 4%-17% del zanamivir inhalado se absorbe en forma
sistémica. Tiene una vida media de 2,5-5,0 horas y se excreta sin modificar
en la orina.
Oseltamivir
Aproximadamente el 80% del oseltamivir administrado vía oral se absorbe
Es metabolizado por las estearasas hepáticas en carboxilato de oseltamivir,
el inhibidor activo de la neuraminidasa.
El carboxilato de oseltamivir tiene una vida media de 6-10 horas y es
excretado en la orina por filtración glomerular y secreción tubular.
El oseltamivir no metabolizado también es excretado en la orina por el
mismo mecanismo.
EFECTOS SECUNDARIOS
Zanamivir
En estudios realizados en personas con EPOC o ASMA que recibieron
zanamivir y placebo se demostró que el grupo zanamivir experimentó una
declinación del 20% en el volumen espiratorio forzado en 1 seg. Se
observaron episodios de broncoespasmo. también en pacientes asmáticos
que recibieron zanamivir sin cursar gripe.
Si se decide indicar zanamivir en pacientes con enfermedad respiratoria
crónica subyacente se deben considerar riesgos y ventajas potenciales, y
debe utilizarse con precaución bajo condiciones de vigilancia.
Por lo tanto se aconseja a estos pacientes que utilizan zanamivir: a)
disponibilidad de un broncodilatador de dosis medida y b) suspensión del
zanamivir y consulta a su médico si desarrolla dificultad respiratoria.
No hay evidencia clara disponible de la seguridad del zanamivir en
personas con enfermedad respiratoria o cardiaca subyacente o aquellos con
una gripe complicada.
Otros efectos encontrados son: diarrea, náuseas, tos, cefaleas y vértigos,
que se presentan en menos del 5% del total de los pacientes tratados.
Oseltamivir
Náuseas y vómitos son los más hallados entre las personas que recibían
oseltamivir (náuseas 10%; vómitos 9%); Entre las personas que recibían
placebo náuseas 6%, vómitos, 3%.
Estos efectos se minimizan si se administra el oseltamivir junto con
alimentos.
EMBARAZO
No hay estudios clínicos que evalúen la seguridad o la eficacia durante el
embarazo de la amantadina, rimantadina, zanamivir, u oseltamivir. (existen
solamente dos casos del uso de amantadina en una embarazada con gripe
complicada durante el tercer trimestre).
Experimentalmente, amantadina y rimantadina han mostrado efectos
teratogénicos y embriotóxicos cuando se administran en altas dosis.
Debido a los efectos desconocidos de estas drogas antivirales se deben
utilizar en mujeres embarazadas que cursan gripe si el efecto benéfico
potencial es mayor que los efectos tóxicos.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Se debe realizar una observación cuidadosa cuando se administra
amantadina en conjunto con drogas específicas para el SNC, especialmente
estimulantes.
La administración concomitante de antihistamínicos o de anticolinérgicos
puede aumentar la incidencia de las reacciones adversas del SNC.
No se ha identificado ninguna interacción significativa entre rimantadina y
otras drogas.
Los datos clínicos son limitados con respecto a interacciones de zanamivir,
sin embargo no se han señalado interacciones importantes con otras drogas
en base a datos in vitro y estudios en ratas.
Con respecto a oseltamivir en el momento solo se le conoce interacción con
el probenecid.
PREVENCION DE LA TRANSMISION INTRAFAMILIAR CON
ZANAMIVIR
Recomendaciones de dosificación de Amantadina y Rimantadina para tratamiento y
profilaxis
Gripo Etario
Agente
Antiviral
1 - 9 años
10 - 13
14 - 64
>=65
Amantadina*
Tratamiento
5 mg/kg/día
seguido 150
mg+
en dos dosis
100mg
dos
veces/dia
100mg
dos
veces/dia
<=100 mg/día
Profilaxis
5 mg/kg/día
seguido 150
mg+
en dos dosis
100mg
dos veces
/día
100mg
dos
veces/dia
<=100 mg/día
Tratamiento
NO
NO
100mg
dos
veces/dia
100 o 200**mg/dia
Profilaxis
5 mg/kg/día
seguido 150
mg
en dos dosis
100mg
dos
veces/día&
100mg
dos
veces/dia
100 o 200**mg/dia
Rimantadina*
*Se debe ajustar las dosis en personas con alteraciones de la función renal en base al clearence de
creatinina
& Niños >= 10 años o con peso <40 kg se debe administrar Amantadine o Rimantadina en dosis de 5
mg/kg/día
@ Una reducción en la dosis de 100 mg/día de rimantadina es recomendada para personas que tienen.
Difusión Hepática severa o con clearence de creatinina <=10 mL/min. En aquellas personas con
disfunción no grave Hepatocítica o renal se administran 100mg/día de rimantadina.
**Los residentes de casa de salud se deben administrar solamente 100 mg/día de rimantadina.
Una reducción en la dosificación a 100 mg/día se debe considerar para todo aquellos que experimentan
efectos secundarios posibles al tomar 200 mg/día.
UN = No Utilizados
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