Seminario 4 Modelo de infección diseminada: Virus de la
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Seminario 4 Modelo de infección diseminada: Virus de la Inmunodeficiencia Humana y Virus de Hepatitis B HIV- Transmisión Contacto sanguíneo Compartir agujas, jeringas u otros elementos usados en el consumo de drogas inyectables. Compartir hojas de afeitar, cepillos de dientes. Instrumentos para perforar la piel sin previa esterilización (acupuntura, tatuajes, pearcings, etc.) Contacto sexual Relaciones sexuales sin protección por contacto directo con fluidos corporales como secreciones vaginales, semen o fluidos preseminales o contacto con sangre o lesiones de piel y mucosas. Perinatal Transmisión al bebé, durante el embarazo, parto o lactancia. Número de casos estimados de infección por HIV en relación al sitio de invasión Sitio de invasión Localización Tipo de epitelio Tracto genital femenino Vagina Ectocervix Endocervix Otros Escamoso Escamoso Columnar variado Tracto genital masculino Prepucio Uretra Otros Escamoso Columnar estratificado variado Tracto intestinal Recto Tracto superior Columnar variado Placenta Sanguíneo Vellosidades coriónicas Cito y sinciciotrofoblasto Medio de transmisión Probabilidad de transmisión por evento de exposición Casos estimados mundialmente 1-200 a 1-2000 12,6 millones Secreciones y descamaciones cervico-vaginales y rectales 1-700 a 1-3000 10,2 millones Semen Semen, sangre materna y secreciones (intraparto) Leche materna 1-20 a 1-300 1-2500 1-5 a 1-10 3,9 millones 1,5 millones 960.000 1-5 a 1-10 960.000 Sangre materna (intrauterina) 1-10 a 1-20 480.000 Hemoderivados, parenteral 95-100 a 1-150 2,6 millones semen Virus de la Inmunodeficiencia Humana Unión a receptor Unión a correceptor Penetración de gp41 y fusión de membranas gp41 gp120 CD4 CCR5 La fusión de membranas mediada por correceptores distintos determina un tropismo diferencial Virus “R5-trópico” Virus “X4-trópico” Virus R5 • Utilizan el co-receptor CCR5 • Inhibidores de la entrada efectivos • Variantes responsables de la transmisión • Prevalecen en la infección temprana Virus X4 o “dual trópico” • Utilizan el co-receptor CXCR4 • Inhibidores de la entrada no efectivos • Emergen en enfermedad avanzada • Se los asocia con la progresión al SIDA J.Q - 2006 9 Estructura genómica (proviral) 9 genes + 2 regiones no codificantes (LTR) Genes estructurales gag: proteínas del core y matriz (p24, p17) pol: transcriptasa reversa, proteasa e integrasa env: glicoproteínas de envoltura (gp41 y gp120) Principales funciones de las proteínas reguladoras y accesorias Tat: Transactivador de promotores HIV. Rev: Transportador de RNA al citoplasma Vpr: Transporte del complejo pre-integración Nef: Internalización y degradación de CD4 y CMH-I. Vif: Inhibición de la actividad de deaminasas celulares (APOBEC) Vpu: Facilitador de la liberación viral por degradación de CD4 Pro-APOPTOSIS / anti-APOPTOSIS gp120 Tat En estado soluble por interacción con CD4 y receptores para quimiocinas (CCR5/CXCR4) > de sensibilidad celular por Fas y TNFR (+ Caspasa-8) < de transcripción de p53 Bloqueo de canales Ca++ Nef Aumenta la expresión de FasL Inhibe señalización vía Fas Vpr Activación de la vía de las caspasas Partí Partícula viral madura Eventos tardíos Liberació Liberación/ maduració maduración Síntesis de Proteí Proteínas env Ensamble gag/pol mRNA Transcripció Transcripción RNA genó genómico RNA genó genómico Replicación del genoma de HIV Replicación viral Expansión proviral Expansión proviral Y Replicación viral Infección por HIV Carga viral Estado de equilibrio estacionario entre la replicación viral, la viremia resultante y el recambio celular. Infección por HIV Carga viral La carga viral detectable es el resultado de este estado de equilibrio Infección por HIV Infección establecida TRATAMIENTO LT activado Macrófago LT reposo (G1) CD CFD meses meses Tiempo en meses LT (G0) Historia natural de la infección por HIV-1 Deterioro progresivo del sistema inmune INFECCION ASINTOMATICA • • • • • Media 5% 19% 20% 5% sin desarrollar enfermedad Infecciones oportunistas Neoplasias SIDA 10 años 2-3 años 5 años 20 años Principales eventos en la infección aguda por HIV-1 Virus o células infectadas cruzan la barrera mucosa 2 a 6 horas Propagación local en células T CD4+ 3 a 6 días Diseminación en ganglios linfáticos Diseminación sistémica 6 a 25 días Establecimiento en reservorios T CD4+ Adaptado de N Engl J Med 2011;364:1943-54. ACCESO DISEMINACIÓN ESTABLECIMIENTO EN RESERVORIOS Reservorios de HIV Tejidos linfoides (GL, GALT, Timo) Pulmones (Macrófagos alveolares) SNC Testículos Riñones T ½ : 72 hs La interacción con la CD con LT-CD4+ permite la trans-infección y la diseminación viral Ingreso de la célula dendrítica al ganglio Infección primaria (aguda) Principales eventos patogénicos (en huésped no tratado) Establecimiento en tejidos linfoides Viremia masiva y diseminación sistémica Respuesta inmunológica Específica anti-HIV Fauci A, Nature Medicine (2003) 9:839. Establecimiento de la infección crónica LA INFECCIÓN EN TEJIDO LINFOIDE • Principal sitio de producción, persistencia y patogénesis • Producción de 109 – 1010 virus/día • Muerte diaria de 10 a 100 millones de células CD4+ infectadas y activadas • 1-100 millones de células T CD4+ infectadas en estado de reposo y un largo pool (5-50,000 millones) de viriones en complejos inmunes unidos a células foliculares dendríticas La infección en la mucosa intestinal HIV - HIV + sangre Nódulos inguinales Nódulos mesentéricos yeyuno Días post-infección Depleción de células T CD4+ de memoria en mucosas en la infección aguda Casi el 70% de los LT CCR5+ CD4+ de memoria se encuentran aquí ! Douek, Top HIV Med 15:114, 2007 Daño en GALT Brenchley et al, JEM 200: 749 (2004) J.Q - 2006 32 CD4 en sangre CD4 en mucosas Consecuencias del daño inmune en mucosa intestinal • Translocación microbiana • Aumento de inductores de respuesta Inflamatoria en plasma (pej. LPS) • Inducción de hiperactividad inmune crónica • Agotamiento inmunológico • “Envejecimiento inflamatorio” VIRUS HEPATITIS B Partículas virales Pre-S1 Pre-S2 S S 42 nm Proteín aS Nucleocápside o core HBc Ag Polimerasa Partícula de Dane (virión) Envoltura DNApd c HBx Ag 22 nm Partícula esférica 50-300 nm Partícula filamentosa Proteín a M Proteín aL El genoma del HBV lim Po a as er Formas del antígeno de superficie Replicación del HBV (-) (+) 1 4 DNA genómico del HBV (-) (+) Intermediario RNADNA DNAccc 2 3 RNA pregenómico Ciclo replicativo del HBV En recién nacidos Aguda 2% En adultos Crónica 98 % Aguda 90-99 % Crónica 1-10 % INFECCIÓN CRÓNICA Hepatitis B crónica < 0,1 % Estado de portador inactivo / Fase de baja replicación viral 2-6 % HBeAg (+) 8-10 % HBeAg (-) < 0,2 % Cirrosis compensada 2-3 % 3-5 % 7-8 % Cirrosis descompensad a Hepatocarcinoma celular 20-50 % 20-50 % Muerte Hepatitis B aguda con recuperación Curso serológico típico Síntomas T I T U L O Semanas post-exposición INFECCIÓN AGUDA anti-HBc HBe Ag anti-HBe HBs Ag anti-Bs Incremento en suero (% del valor máximo) 10 0 50 ALT DNA de HBV 0 0 1 Fase de Incubación 2 3 4 5 6 Tiempo post-infección (meses) Enfermedad aguda 7 Recuperación 8 Hepatitis B que evoluciona a la cronicidad Curso serológico habitual Fase Aguda Fase Crónica T I T U L O Años Semanas post-exposición INFECCIÓN CRÓNICA anti-HBc HBe Ag anti-HBe HBs Ag Incremento en suero (% del valor máximo) 10 0 ALT DNA de HBV 50 0 0 10 20 30 40 Tiempo post-infección (años) Fase InmunotoleranciaInmunoreactiva Fase de baja replicación 50 Fase de alta replicación De “Virología Médica” Carballal & Oubiña, 2007 Hepatitis B: marcadores séricos Estado del paciente HBs Ag Anti-HBs HBe Ag + - + + - +/+ IgM IgM IgG + +/+/- -Estado activo -Estado inactivo -Reactivación -Con variante HBe Ag-minus -Oculta + + + + - + +/- + + IgG, IgM1 IgG IgG, IgM IgG >105copias/mL <105copias/mL >105copias/mL >105copias/mL - +/- - +/- +/- Vacunado -2 + - - - - Infección pasada - + - - IgG - Infección aguda -Temprana -Período de ventana -Recuperación Anti-HBe Anti-HBc DNA de HBV Infección persistente 1 2 Se pueden llegar a detectar bajos niveles de IgM. El HBs Ag podría llegarse a detectar en forma transitoria en suero en las primeras 24 horas de haber recibido la vacuna. + INMUNOPATOGENESIS LTH HBV CD4 MHCII CPA Ig citoquinas LB MHCI CD8 APOPTOSIS LTC citoquinas INF / TNF Hepatocito ELIMINACION VIRAL células inflamatorias inespecíficas Citotoxicidad directa células NK y NKT RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL DEBIL OLIGOCLONAL VIGOROSA POLICLONAL MULTIESPECÍFICA AGUDA VIGOROSA POLICLONAL MULTIESPECÍFICA PERSISTENCIA DEBIL OLIGOCLONAL DETERMINANTES VIRALES QUE FAVORECEN LA PERSISTENCIA: ALTA TASA DE MUTACIONES ESCAPE A LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL Mutaciones en el HBsAg que impiden la unión de anticuerpos anti-HBs previos Mutaciones en los epítopes para linfocitos T ESCAPE A LA RESPUESTA INMUNE CELULAR HBV con síntesis de HBeAg ATG ATG traducción core HBcAg en el virión traducción precore clivaje HBeAg soluble Mutantes de precore sin síntesis de HBeAg ATG TAG ATG traducción core HBcAg en el virión trad- Sin producción de HBeAg MUTANTES DE PRECORE Mutantes HBeAg (-) ATG TAG ATG traducción core Sin producción de HBeAg trad- HEPATITS FULMINANTE Mutantes en el promotor basal del gen del core Aumento en la replicación viral DETERMINANTES VIRALES : HBV CON SINTESIS DE HBeAg ATG ATG traducción core traducción precore clivaje HBeAg induce respuesta TH2 y produce depleción de TH1 específicas contra el HBcAg HBcAg y HBeAg comparten epítopes para CD4 y CD8 HBeAg atraviesa placenta TOLERANCIA PERSISTENCIA Infección crónica en recién nacidos 95-98 % Factores asociados a un aumento del riesgo de progresión a cirrosis Del hospedador Edad avanzada Sexo masculino Estado inmune Virales Alta tasa de replicación viral Genotipo (C > B) Variantes de HBV (mutaciones en el promotor de core) Ambientales Co-infección con HDV, HIV o HCV Consumo de alcohol Diabetes mellitus Obesidad Factores asociados con riesgo aumentado de progresión a HCC Del hospedador Edad avanzada Sexo masculino Cirrosis Historia familiar de HCC Etnia (asiáticos, africanos) Virales Alta tasa de replicación viral Genotipo (C > B) Variantes de HBV (mutaciones en el promotor de core) Efecto transactivador de X sobre genes celulares Ambientales Co-infección con HDV, HIV o HCV Consumo de alcohol Diabetes mellitus Obesidad Tabaquismo Profilaxis • Activa: vacunas de 1ra., 2da., y 3ra. generación. • Pasiva: Gammaglobulina hiperinmune. Tratamiento • Interferón PEG / Lamivudina (3TC). • Otros: Adefovir, Entecavir, Tenofovir
