LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS, UNOS TUMORES PROPIOS

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LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS,
UNOS TUMORES PROPIOS DE LA MADUREZ
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo de neoplasias del sistema
linfoide heterogéneas con respecto a su biología, sintomatología y respuesta
al tratamiento. Sin embargo, existe un interés creciente en el conocimiento de este
grupo de enfermedades, que deriva de dos hechos: el aumento progresivo en su
incidencia y los importantes avances en el conocimiento de su biología y en su
tratamiento experimentados en los últimos años.
Epidemiología
En el año 2002 se diagnosticaron en
el mundo 300.571 casos, 175.123 en
los hombres y 125.448 en las mujeres.
Suponen, en su conjunto, la quinta neoplasia más frecuente en Europa (después del cáncer de pulmón, colon, mama
y próstata). Esto es debido al aumento
constante en su incidencia que se ha
observado en Europa y en Estados
Unidos en los últimos 20 años (4 por
ciento anual). Los datos del Registro de
Tumores de Granada confirman que en
España la tendencia es la misma que en
el resto de Europa, estimándose que la
incidencia media en España es de unos
15 a 20 casos por cada 100.000 habitantes y año.
Los LNH se diagnostican más frecuentemente entre la quinta y la séptima
décadas de la vida, pero pueden aparecer con cualquier edad y son más frecuentes en hombres que en mujeres.
ción específica para la que hayan sido
determinados. Dependiendo de las
características específicas del linfocito en
el que se origine el linfoma, éste tendrá
unas características biológicas, clínicas y
pronósticas específicas.
en los linfocitos, pero sabemos que las
radiaciones ionizantes, determinados
virus (HIV, virus de Epstein-Barr) y algunos contaminantes químicos (pesticidas)
están relacionados con una mayor incidencia de LNH.
El linfoma se origina como consecuencia de una alteración en los genes
(mutación, translocación cromosómica,
etc.) de un linfocito normal; esta alteración origina una célula que se hace independiente de los mecanismos reguladores de la proliferación celular. Posteriormente se producen, en el mismo
linfocito, otras alteraciones genéticas que
le confieren mayor capacidad proliferativa y agresividad clínica.
Lógicamente, los pacientes inmunodeprimidos (infección por HIV, trasplantados de órganos sólidos) tienen menor
capacidad para eliminar células linfoides
potencialmente malignas y, por lo tanto,
tienen más riesgo que la población general de padecer un linfoma no hodgkiniano.
No son bien conocidas las causas
que originan estas alteraciones genéticas
Tipos de LNH
Existen distintas formas de LNH, que
vienen determinadas por el subtipo histológico y por la presentación anatómica
(ganglionar o extraganglionar). El subtiGanglio linfático
y sangre
Médula ósea
Biología y causas de la
enfermedad
Un linfoma no hodgkiniano es un tipo
de cáncer que se origina en un linfocito,
célula cuya función principal es defendernos contra agresiones externas (infecciosas) e internas (cáncer y enfermedades autoinmunes). En nuestro organismo existen varios tipos diferentes de linfocitos, según su origen celular, el estado
madurativo fisiológico (figura 1) y la fun-
contigo
oncología para el paciente y su entorno
Célula madre
pluripotencial
Célula madre
linfoide
Célula
pre-linfocito B
Linfocito B
Linfocito B
activado
Célula
plasmática
CD20
Figura 1: Proceso de maduración de los linfocitos B desde la célula madre pluripotencial hasta la
célula plasmática productora de anticuerpos.
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Dr. Antonio Rueda Domínguez
[email protected]
Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario de Málaga
1% 2%
36%
N = 1.403
7%
7%
7%
2%
6%
8%
24%
Linfocítico
Linfoplasmocitoide
MALT
Folicular
Manto
Difuso cél. Grandes
Burkitt
Anaplásico CD30
Linfoma T-pperiférico
Otros
Figura 2: Porcentaje de los subtipos de linfomas no hodgkinianos más frecuentes en relación a la
incidencia global de los mismos.
po histológico dependerá, a su vez, del
linfocito del que se originan y del estadio
madurativo en el que se encuentra en el
momento de la malignización (figura 1).
Se han utilizado diferentes clasificaciones
histológicas y actualmente la más aceptada por la comunidad científica es la clasificación OMS/REAL de 1999. Esta clasificación enumera los linfomas como entidades biológicas distintas que pueden
diagnosticarse de manera fiable mediante estudio morfológico y biológico. El
nuevo sistema divide a los LNH en dos
Aunque es posible
encontrar hasta 40
entidades distintas
de linfomas no
hodgkinianos, los
dos subtipos más
frecuentes suponen
el 60 por ciento del
total de los casos
registrados
grandes grupos: linfomas B (originados
en los linfocitos B, suponen más del 85
por ciento de los linfomas) y linfomas T
(originados en los linfocitos T, más raros
en nuestro medio). En total, la clasificación incluye más de 40 entidades diferentes; sin embargo, los dos subtipos
más frecuentes suponen el 60 por ciento
de todos los casos y sólo otros 4 subtipos superan el 5 por ciento de la incidencia total (figura 2). Los otros subtipos
son enfermedades poco relevantes en
nuestro medio.
El 60 por ciento de los linfomas se
originan en los ganglios linfáticos (linfomas ganglionares) que son las estructuras más importantes en la fisiología del
sistema inmunológico, pero también existen células linfoides fuera de los ganglios
linfáticos; estos linfocitos emigran a diferentes órganos para cumplir diversas
funciones. Cuando un linfoma se origina
fuera del ganglio linfático se le denomina
linfoma extraganglionar (suponen el 40
por ciento de los casos). Los órganos
donde se originan con mayor frecuencia
linfomas extraganglionares son el aparato digestivo (fundamentalmente en el
estómago) y la piel, aunque pueden aparecer en cualquier localización de nuestro organismo.
Los tipos de LNH descritos por el sistema OMS/REAL también pueden agruparse, desde un punto de vista clínico, en
4 grandes grupos, con respecto a su
rapidez evolutiva, su pronóstico y posibilidad de curación:
1.- Linfomas muy agresivos
(L. Linfoblástico y L. de Burkitt): son muy
raros (1-2 por ciento de todos los
casos), su evolución clínica es muy agresiva y pueden poner en peligro la vida del
paciente en días. Por fortuna, aunque su
tratamiento es el más complejo de todos
los linfomas, son neoplasias curables en
un buen porcentaje de casos.
2.- Linfomas Agresivos (Linfoma Difuso de células Grandes B y
Linfomas T Periféricos, entre otros): son
los más frecuentes (más del 50 por ciento de los casos). Sin tratamiento adecuado pueden poner en peligro la vida del
paciente en pocos meses. Sin embargo,
con tratamiento se pueden curar la
mayoría de los casos. El linfoma difuso de
células grandes B es, con mucha diferencia, el más frecuente de este grupo.
3.- Linfomas de Células del
Manto: suponen en torno al 5 por
ciento de todos los casos. En ocasiones
se comporta como un linfoma agresivo y
otras veces como un linfoma indolente.
4.- Linfomas Indolentes (linfoma folicular y linfoma linfocítico, entre
otros): son el segundo grupo en frecuencia (40 por ciento de los casos). Los linfomas indolentes o de bajo grado de
malignidad tienen por lo general un
curso lento. Se manifiestan como enfermedades crónicas, alternando periodos
de remisión con recaídas que requieren
sucesivos tratamientos. Los estadios
localizados pueden curarse, pero sólo
suponen el 10-15 por ciento de los
casos. Los estadios avanzados se han
considerado, hasta hace pocos años,
enfermedades incurables pero con largas supervivencias (tiempos medios
superiores a los 10-15 años); reciente-
contigo
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mente la aparición de nuevas modalidades terapéuticas hace posible pensar en
la curación de este tipo de linfoma a
corto-medio plazo. El linfoma folicular
representa la mayoría de los linfomas de
comportamiento indolente.
La aparición de un ganglio linfático
aumentado de tamaño es el síntoma más
característico de un linfoma, si bien hay
otros como fiebre de origen no explicado,
pérdida de peso o sudor nocturno excesivo
Sintomatología y
pronóstico
El síntoma más frecuente en una
persona que padece un linfoma es la
aparición de un “bulto” (adenopatía o
ganglio linfático aumentado de tamaño)
a nivel del cuello, las axilas o las ingles.
Otros síntomas menos frecuentes son la
fiebre de origen no explicado, pérdida de
peso o sudoración excesiva nocturna.
Sin embargo, debido a que los linfomas
pueden afectar a cualquier órgano, los
síntomas que señalan la presencia de la
enfermedad pueden ser muy poco específicos (tos, dificultad respiratoria, dolor
o distensión abdominal, etc.).
El diagnóstico se establece mediante una biopsia del ganglio o del órgano
afectado. Conocido el diagnóstico, el
tratamiento y las posibilidades de curación dependerán de lo que denominamos “factores pronósticos”. Su estudio
Figura 3: PET-TAC realizado en el estudio de extensión de un linfoma. La paciente presentaba una
adenopatía única a nivel cervical derecho. En el TAC se apreció la adenopatía cervical y una dudosa
adenopatía axilar derecha cuya morfología no sugería afectación por linfoma. El PET-TAC confirma que
la adenopatía axilar presenta una actividad metabólica compatible con afectación por linfoma (cortesía
del Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Xanit Internacional, de Benalmádena).
contigo
oncología para el paciente y su entorno
nos permitirá diseñar el tratamiento
idóneo para cada paciente, optimizando las opciones de curación e intentando evitar la aparición de efectos secundarios graves debidos al tratamiento.
Entre los factores pronósticos más
importantes destacan:
- La agresividad del linfoma, que
depende del subtipo histológico.
- La extensión de la enfermedad,
que se determina mediante la “estadificación” o “estudio de extensión”.
- Factores dependientes del paciente, como la edad y la presencia de
otras enfermedades concomitantes
(insuficiencia cardiaca, insuficiencia
renal, hepatopatías, diabetes, etc.).
El estudio de extensión se realiza
tras el diagnóstico y tiene como finalidad conocer, con la mayor exactitud
posible, la cantidad de enfermedad que
presenta cada paciente. Las pruebas
más importantes que se realizan en
este estudio son una exhaustiva analítica de sangre y orina, una tomografía
axial computadorizada (TAC) de cuellotórax-abdomen-pelvis y una biopsia de
médula ósea. Además, hoy día se recomienda la realización de una tomografía por emisión de positrones (PET o
PET-TAC) en la mayoría de los casos
(figura 3), aunque esta prueba no es
imprescindible para establecer el mejor
tratamiento para cada caso.
Tras el estudio de extensión conocemos el estadio de la enfermedad
(localizado o extendido) (figura 4) y el
pronóstico del paciente (existen índices
pronósticos internacionales estandarizados para los linfomas más frecuen-
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caso de los linfomas T, por lo que su tratamiento sigue basándose casi exclusivamente en la quimioterapia.
Figura 4: Esquema representativo de los estadios clásicos de afectación en los linfomas. Los estadios
I y II se consideran iniciales o localizados. Los estadios III y IV se consideran estadios avanzados.
tes). En general, los pacientes con
enfermedad localizada y buen pronóstico requerirán tratamientos menos
intensos y duraderos que los de enfermedad avanzada o mal pronóstico.
Tratamiento
El tratamiento clásico de los LNH ha
consistido en la administración de quimioterapia y/o radioterapia, dependiendo del tipo de linfoma y de la extensión
del mismo. En la segunda mitad de la
década de los 90 se iniciaron ensayos
clínicos para evaluar la eficacia de los
anticuerpos monoclonales en diferentes
tipos de linfomas. Su aparición ha revolucionado el tratamiento de los linfomas
y ha mejorado la supervivencia y aumentado las tasas de curación de la mayoría
de los pacientes con linfoma.
Los anticuerpos monoclonales más
efectivos son los dirigidos contra el antígeno CD-20, que está presente en la
mayoría de los linfocitos B (figura 1).
Rituximab es el único de este tipo autorizado para tratar los linfomas B. Este
medicamento se une específicamente a
las células que presentan el antígeno CD-
20 y las destruye activando el sistema
inmune del paciente (figura 5) o provocando la muerte directa (apoptosis) del
linfocito maligno. Pero lo más importante
es que rituximab potencia la eficacia del
tratamiento con quimioterapia, hasta el
punto de que la llamada “inmunoquimioterapia” (administración de una dosis de
rituximab previa a cada ciclo de quimioterapia) es el tratamiento estándar actual
para la mayoría de los linfomas B. Por
desgracia, no disponemos aún de anticuerpos monoclonales tan efectivos en el
CD20
Si los linfomas indolentes (folicular)
se presentan de forma localizada, la
administración exclusiva de radioterapia
sobre las áreas ganglionares afectadas
suele ser el tratamiento de elección. En
los estadios avanzados o de mal pronóstico, la administración de 6-8 ciclos de
inmunoquimioterapia es la terapia estándar. Dada la lenta evolución de este linfoma, en ciertas circunstancias (pacientes
de edad muy avanzada o con enfermedades concomitantes muy graves y que no
presenten gran carga tumoral) el tratamiento puede retrasarse hasta que se
considere clínicamente necesario.
En el caso de los linfomas agresivos,
cuyo subtipo más frecuente es el linfoma
difuso de células grandes B, el tratamiento siempre consiste en inmunoquimioterapia. En los casos localizados y de
buen pronóstico basta administrar 3-4
ciclos, asociados o no a radioterapia. En
los casos avanzados o de mal pronóstico
suelen ser necesarios 6-8 ciclos de tratamiento. Añadir rituximab ha aumentado
de forma sustancial las posibilidades de
curación (más del 90 por ciento en los
casos de buen pronóstico y más de 2/3
en los casos de mal pronóstico).
Célula B
maligna
Complemento
Leucocito
asesino
CD20
Rituximab
Rituximab
Figura 5: La unión de rituximab al antígeno CD-20 en la membrana del linfocito B maligno desencadena una respuesta inmunológica doble. Por un lado, se activan células citotóxicas (asesinas), y por
otro, se activa el sistema del complemento. Ambos mecanismos pueden producir la muerte de la célula
maligna.
contigo
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