Correlación entre tamaño, grado nuclear y supervivencia en el

Correlación entre tamaño, grado
nuclear y supervivencia en el cáncer
renal de células claras
Investigación Original
urol.colomb. Vol XX, No. 1: pp. 13-20, 2011
Jorge Eduardo Sejnaui1, David Ramírez Casasfranco2, Jaime Alberto Ossa3,
César Augusto Andrade Serrano4, Andrés Felipe Gutiérrez5
M.D., Residente IV Urología, Pontificia Universidad Javeriana. [email protected]
M.D., Urólogo, Hospital Central de la Policía. [email protected]
M.D., Urólogo, Hospital Central de la Policía. [email protected]
M.D., Jefe de la Unidad de Urología Hospital Central de la Policía.
Urólogo Clínica el Bosque y Colsanitas. [email protected]
Diseño del estudio: Observacional Analitico
Nivel de evidencia: IIB
El autor declara que no tiene conflicto de interés.
resumen
Recibido: 15 de junio de 2009.
Aceptado: 24 de marzo de 2011.
13
Revista Urología Colombiana
Objetivo: reportar las nefrectomías realizadas en el Hospital Central de la Policía desde enero de 2003
hasta la actualidad para determinar si existe relación con grado nuclear de la patología (Fuhrman), con el
tamaño tumoral y la supervivencia cáncer específica. Materiales y métodos: entre enero de 2003 y mayo de
2009 se construyó una cohorte histórica en la que se incluyeron pacientes con malignidad renal llevados a
nefrectomía realizada en el Hospital Central de la Policía. Como variable de exposición se tomó un tamaño
tumoral mayor a 5 cm, siendo la no exposición un tamaño menor o igual a 5 cm. El desenlace principal fue
la clasificación histológica de Furhman. Se calcularon el promedio de sobrevida global cáncer específica,
el porcentaje de pacientes en remisión, con recaída, en tratamiento y fallecidos. Se utilizaron medidas de
tendencia central y se calcularon riesgos relativos para el desenlace principal. Resultados: encontramos un
total de 57 nefrectomías radicales por sospecha prequirúrgica de patología maligna por estudio tomográfico, solo 3 nefrectomías parciales. Del total de procedimientos se documentaron 44 diagnósticos de cáncer
renal de células claras (83%), 2 casos de angiomiolipoma (5,6%), 2 casos de leiomiosarcoma renal (3,7%), 2
tumores de Willm’s, 2 tumores uroteliales de pelvis renal, 1 caso de cáncer papilar (1,8%), 1 caso de oncocitoma (1,8%), 1 de pielonefritis xantogranulomatosa, 1 de masa retroperitoneal (linfoma) y 1 caso de metástasis de cáncer de colon. Promedio de edad 59 años (45-97 años). De los pacientes incluidos en el análisis
de datos, únicamente con diagnóstico de cáncer de células renales, según los desenlaces de supervivencia,
los resultados fueron: 29 pacientes se encuentran en remisión (65%), 10 pacientes han fallecido (23,3%), 7
por motivo de cáncer específico (16% de los fallecidos), 5 casos de recaída (11,6%) de los cuales 4 son a distancia y 1 local, de estos, 3 están en tratamiento con Sunitinib y 2 pacientes se han perdido del seguimiento
(4,6%). El promedio de supervivencia cáncer específica es de 44 meses con promedio de seguimiento de
52 meses. El tamaño promedio fue de 6 cm (3-12 cm) y Furhman promedio de 2. Todos los tumores mayores o iguales a 5 cm tenían Furhman mayor o igual a 3. De estos casos con patología desfavorable, solo
4 casos están en remisión (26%), 9 pacientes han fallecido (60%), 2 casos con metástasis a distancia y un
promedio de sobrevida de 24 meses. Encontramos un riesgo relativo de 4.3 veces más probable de tener un
Fuhrman de alto grado si se tiene una masa mayor de 5 cm (IC 95% 1,9-9,7). La curva de Kaplan-Meier
ilustra cómo al estar expuesto a una masa de mayor tamaño: grupo de alto riesgo (masa mayor a 5 cm) se
Sejnaui J.; Ramírez D.; Ossa J.; Andrade C.; Gutiérrez A.
tiene peor sobrevida que el grupo de bajo riesgo (masa igual o menor a 5 cm). Conclusiones: encontramos
que hay una correlación directa entre mayor volumen tumoral, patología desfavorable y una peor sobrevida. La supervivencia cáncer específica es de 44 meses. Más de la mitad de los pacientes están en remisión
(54%), la mortalidad global fue del 30%, y la mortalidad cáncer específica del 27%. Adicionalmente, de las
nefrectomías radicales realizadas por masas renales encontradas por tomografía axial computada, el 84%
corresponden a patología maligna.
Palabras clave: Fuhrman, cáncer renal, células claras, grado nuclear, patología cáncer renal, adenocarcinoma renal.
Correlation between size, nuclear grade and cancer specific
survival in renal clear cell carcinoma
abstract
14
Purpose: To analyze the results of the patients taken to nephrectomy in the Hospital Central de la Policia between January 2003 and May 2009, and determine if there is a relation between nuclear grade (Furhman classification), tumor size and cancer specific survival. Methods: Between January 2003 and May
of 2009 a historical cohort was developed. Patients with renal neoplasms taken to radical nephrectomy in
the Hospital Central de la Policia were included. The exposition variable was tumor size greater than 5 cm
and masses under that size were considered the control group. The main outcome was Fuhrman’s nuclear
classification. We report the cancer specific survival, percentage of patients in remission, with recurrence,
in treatment and dead. Measures of central tendency were used and relative risks for the main outcome
calculated. Results: 57 radical nephrectomies were performed due to suspected malignancy. Only 3 partial
nephrectomies were performed. There were 44 diagnoses of clear cell renal carcinoma (83%), 2 cases of
angiomiolipoma (5,6%), 2 cases of renal leiomiosarcoma (3,7%), 2 Willm’s Tumor, 2 urotelial tumors of
renal pelvis, 1 case of papillary histological variant (1,8%), 1 case of oncocitoma (1,8%), 1 of xantogranulomatose pielonefritis, 1 retroperitoneal mass (lymphoma) and 1 case of metastasis from colon cancer.
Average age was 59 years (45 - 97 years). 29 patients are in remission (65%); 10 patients have died (23,3%) ,
7 because of cancer specific reasons (16%), 5 cases because of recurrence (11,6%) 4 of whom had distant
metastasis and 1 case of local recurrence (3 of them are being treated with Sunitinib) and 2 patients have
lost to follow-up(4,6%). Average cancer especific survival is 44 months, with total average surveillance of 52
months. The average tumor size was of 6 cm (3 - 12 cm) and average Furhman classification was 2. When
the tumor size was equal or greater to 5 cm, Furhman grade of 3 or greater was found. Of the patients with
unfavorable pathology, only 4 are in remission (26%); 9 have died (60%). 2 had distant metastasis with an
average survival time of 24 months. We found a relative risk of 4.3 times more chance of having a high
grade Fuhrman classification if there is a mass of 5 cm or grater (IC 95% 1.9 - 9.7). The Kaplan – Meir plot
illustrates the high risk group (exposed to a mass greater to 5 cm) had a worse survival when compared to
the low risk group (masses equal or smaller to 5 cm). Conclusions: We found that there is a direct correlation between greater tumor size, greater Fuhrman classification grade and worse cancer specific survival.
Additionally, 84% of the masses diagnosed with a CT scan are malignant. The average cancer specific survival time is 44 months. More than half of the patients they are in remission (54%).Global mortality was of
30% and cancer specific mortality 27%.
Sociedad Colombiana de Urología
Key Words: Fuhrman, renal cancer, clear cells, nuclear grade, renal cancer pathology, renal adenocarcinoma.
iNTrOduCCióN
El carcinoma renal de células claras, o el adenocarcinoma renal se deriva de las células de los
túbulos colectores principalmente del proximal.
Es el cáncer renal más frecuente correspondiendo al 80% de estos. Su incidencia es de aproxi-
madamente 5 / 100.000 personas y constituye
el 1 al 3% de todas las muertes relacionadas con
cáncer (1, 2). El 60% de los casos se diagnostican en estadios localizados, pero a pesar de
resección completa, el 40% subsecuentemente
desarrollarán metástasis y morirán por motivos
relacionados con estas (3, 4, 5). Predecir cuáles
Correlación entre tamaño, grado nuclear y supervivencia en el cáncer renal de células claras
de la masa con una patología desfavorable y un
peor pronóstico (17, 18).
El objetivo de este trabajo es reportar y analizar esta serie de casos para ver si existe una
asociación entre el tamaño de la masa tumoral
en la patología definitiva con el grado de Fuhrman y una peor sobrevida.
Tabla 1. Clasificación de Furhman (12) (OJO,
quitar fuente de tabla, pues puse la referencia
como indica Vancouver)
Grado Tamaño del Bordes del
núcleo
núcleo
Núcleo
1
10 mm
Uniforme
Ausente
2
15 mm
Irregular
Pequeño
3
20 mm
Irregular
Prominente
4
> 20 mm
Multilobulabo Prominente, corpúsculos de cromatina
Fuente: Fuhrman et al. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6;655-663.
Materiales y métodos
Se realizó una cohorte histórica de todas
las nefrectomías realizadas por sospecha de
patología maligna en el Hospital Central de la
Policía desde enero de 2003 hasta mayo 2009.
Se obtuvieron 44 casos que cumplieron los criterios de inclusión para este trabajo, los cuales
fueron pacientes llevados a nefrectomía radical
y nefrectomía parcial cuya confirmación patológica fue carcinoma renal de células claras, se
excluyen del análisis pacientes con sospecha
prequirúrgica de lesión tumoral maligna, con
resultado histopatológico diferente al mencionado. Mediante el software de historia clínica
electrónica SISIpS® analizamos las variables en
cuenta como el tamaño de la masa tumoral en
centímetros, el grado nuclear en clasificación de
Fuhrman (grados 1 a 4), el promedio de supervivencia global cáncer específica, así como la
condición actual de cada paciente, el porcentaje de pacientes en remisión, quiénes han recaído, quiénes están en tratamiento y los que han
fallecido por razones cáncer específicas. El seguimiento se calculó desde el mes de la cirugía
hasta el día del último seguimiento registrado o
15
Revista Urología Colombiana
de los pacientes van a progresar es notablemente difícil y recae exclusivamente en el cuidadoso análisis patológico y estadio clínico (1, 2).
El pulmón, los ganglios linfáticos, el hígado, el
hueso y el cerebro son los sitios más frecuentes
de metástasis. Dada su complejidad y variedad
morfológica e histológica el cáncer renal es un
reto para el patólogo y contamos con muy pocos marcadores clínicos e inmonohistoquímicos
para entender la agresividad y su comportamiento a largo plazo (6, 7). Múltiples factores
como edad del paciente, ubicación de la lesión
y marcadores inmonohistoquímicos como la
IL-6, la survivina, CD10, Ca9, el P504S, entre
otros se han propuesto como indicadores de pobre supervivencia cáncer específica, pero tanto,
el volumen tumoral y el grado de anaplasia nuclear es lo que mayor evidencia tiene sobre el
comportamiento a largo plazo del cáncer renal
(8, 9, 10, 11). Esto fue propuesto por Fuhrman
en 1982, quien describió en 103 pacientes la importancia de la apariencia del núcleo y el valor
pronóstico que tenía este sobre la supervivencia
del paciente (12). Según la forma del núcleo: redondo, irregular, bizarro y multilobulado; tamaño: entre 15 y mayor de 20 micras; la apariencia
del nucléolo: ausente, pequeño, prominente con
o sin cromatina evidente, se da una clasificación
entre grados 1 a 4 para el reporte patológico definitivo (13). De acuerdo con esta clasificación,
las tasas de supervivencia a 5 años son de 64%
para grado 1, 34% para grado 2, 31% para grado
3 y 10% para grado (4, 14) (Tabla 1).
Varios trabajos han correlacionado el reporte de la patología con el volumen tumoral, y se
ha propuesto que hay una mayor incidencia de
lesiones benignas en masas menores de 4 cm
frente a masas mayores de 4 cm (3, 5, 10). Adicionalmente, cuando se confirma el diagnóstico
patológico del carcinoma renal en masas de 4
cm o menores hay una correlación directa con
una mejor supervivencia y estadio patológico
más favorable (15), en comparación con masas
de mayor tamaño. De ahí deriva la propuesta y
la indicación de hacer la biopsia, guiado por tomografía axial computada, de masas de 4 cm o
menores (2, 16). Recientemente se ha propuesto
que hay una correlación directa sobre el tamaño
Sejnaui J.; Ramírez D.; Ossa J.; Andrade C.; Gutiérrez A.
la fecha de muerte por cáncer. La supervivencia
cáncer específica se analizó utilizando la curva
de Kaplan-Meier.
Resultados
Desde enero de 2003 hasta mayo de 2009 encontramos un total de 57 nefrectomías por sospecha prequirúrgica de patología maligna. De
estas, 54 fueron nefrectomías radicales y solo 3
nefrectomías parciales. Revisando la patología
definitiva, el 90,8% correspondieron a patología
maligna y el 9,2% a patología benigna. Discriminando por diagnóstico patológico, hubo 44 diagnósticos de cáncer renal de células claras (84%)
(Gráfico 1). El promedio de edad de los pacientes
fue de 59 años, con un rango entre 45 a 97 años.
Gráfico 1. Reporte patológico definitivo
de las nefrectomías realizadas desde enero
de 2003 hasta mayo de 2009
16
En cuanto al seguimiento y la supervivencia cáncer específica (que se calculó desde el día
de la cirugía hasta el día en que murieron por
motivos de su carcinoma renal), 29 pacientes se
encuentran en remisión (66%), 10 pacientes han
fallecido (23%): 7 por motivo cáncer específico
(16% de los fallecidos). Adicionalmente, hay 5
casos de recaída (11%) de los cuales 4 son a distancia y un solo caso de recaída local. De los
pacientes en recaída, 3 se encuentran en tratamiento con Sunitinib y 2 pacientes se han perdido del seguimiento (4,6%).
Cumplimos con un seguimiento promedio
de 52 meses y encontramos que el promedio de
supervivencia cáncer específica es de 44 meses.
En cuanto al volumen tumoral y la patología, el tamaño promedio fue de 6 cm (3-12 cm)
y Fuhrman promedio de 2 (grado intermedio).
Encontramos un total de 15 patologías con Fuhrman mayor o igual a 3, y de estos, todas tenían
un tamaño mayor a 5 cm. Revisando el seguimiento de estos casos con patología desfavorable (Fuhrman mayor o igual a 3), solo 4 casos
están en remisión (26%), un total de 9 pacientes
han fallecido (60%), a 2 casos se les documentó
metástasis a distancia. Adicionalmente, se encontró un promedio de supervivencia calculado
de 24 meses desde el mes de la nefrectomía radical hasta el mes de muerte por motivo cáncer
específico (Tabla 2 y Gráfico 2).
Tabla 2. Características de los pacientes incluidos en el estudio y resumen de los resultados
Sociedad Colombiana de Urología
Muestra
Sexo
Edad (Años)
Promedio 59
Tnm
Tamaño
tumoral (N)
Fuhrman
Promedio 6 CM 3 CM
2
4 CM
11
Femenino 14
44
T1 32 73%
5 CM
5
Promedio 2
T2 8
18.20% 6 CM
6
Masculino T3 4
9%
7 CM
3
30
8 CM
6
Rango
45 - 97
10 CM
9
12 CM
2
Correlación entre tamaño, grado nuclear y supervivencia en el cáncer renal de células claras
En cuanto a la asociación entre el tamaño
de la masa, Fuhrman y sobrevida cáncer específica, el 54% de los pacientes se encuentran vivos con seguimiento a 52 meses, de los cuales
el 74% tienen masas igual o menores de 5 cm y
todos Fuhrman menor de 3. Esto muestra una
asociación entre Fuhrman de bajo grado si se
tiene masa menor de 5 cm y mejor supervivencia, por tanto, los pacientes en se reunieron 2
grupos: de bajo riesgo (masas menores de 5 cm)
y de alto riesgo (de 5 cm o mayores).
Por otro lado, obtuvimos un total de 10 pacientes fallecidos (28%) por causas cáncer específicas, y 5 casos de recaída (12%) de los cuales
el 93% tienen masas mayores a 5 cm y todos Fuhrman mayor o igual a 3.
Entre los 24 pacientes con masas mayores
a 5 cm se encontraron 15 con clasificación de
Fuhrman mayor a 3. Entre los 20 pacientes con
masas menores o iguales a 5 cm, solo 5 tuvieron Fuhrman alto. El tamaño tumoral mayor a
5 cm mostró un aumento en el riesgo de tener
una clasificación de Fuhrman desfavorable (mayor de 3) con RR = 4,3 (IC 95% 1,9-9,7.) Esto
se puede apreciar en el gráfico 3, una curva de
Kaplan-Meier donde, a partir del mes de la cirugía, el seguimiento muestra que los pacientes de
alto riesgo (catalogados como aquellos que tienen masa mayor 5 cm) mueren más rápido que
los de bajo riesgo (aquellos con masa menor de
5 cm) teniendo a 52 meses de seguimiento solo
4 pacientes vivos en el grupo de alto riesgo (gráfico 3). Catalogamos a los pacientes en el grupo
de alto riesgo si tenían masas de 6 cm en adelante, ya que la mayoría de las masas con patología
desfavorable tenían tamaño mayor a 5 cm.
Gráfico 3. Curva de Kaplan-Meier. Total de 44
pacientes. Grupo de bajo riesgo se catalogó
como tumor menor o igual a 5 cm. Grupo de
alto riesgo pacientes con tumor mayor a 5 cm
Discusión
Con el tiempo ha venido aumentado el interés en preservar la función renal (19), razón
por la cual las masas renales de 4 cm o menores tienden a ser más indolentes, por lo que para
esta población se han propuesto otras opciones
de tratamiento y diagnóstico como es la cirugía
preservadora de nefronas, técnicas de ablación o
la biopsia de la lesión previo a la resección quirúrgica, así como protocolos de vigilancia en población anciana o con coomorbilidad quirúrgica
aumentada (20, 21, 22). Aproximadamente el
30% de estas masas asintomáticas, menores de 4
cm, son identificadas como incidentales en una
tomografía axial computada (23, 24), por lo que
determinar el riesgo de malignidad de la masa
es de suprema importancia antes de decidir una
estrategia de manejo curativo (25, 26). Varios
estudios confirman que el riesgo de malignidad
está directamente asociado con el tamaño de la
masa, y se propuso la hipótesis de que los tumores más grandes tienen mayor probabilidad
de tener patología de alto grado histológico (27,
28). En nuestro estudio determinamos un tamaño tumoral de 5 cm, basados en los resultados
obtenidos, como punto de corte para establecer
una correlación del grado nuclear alto y los desenlaces por determinar (Gráfico 3).
Hay una correlación en los resultados de
nuestro trabajo en comparación con lo publicado, en donde existe una clara asociación entre
el aumento del tamaño de la masa y patología
17
Revista Urología Colombiana
Gráfico 2. Distribución del tamaño de las masas
tumorales obtenidas
Sejnaui J.; Ramírez D.; Ossa J.; Andrade C.; Gutiérrez A.
Sociedad Colombiana de Urología
18
desfavorable. Hay publicaciones que afirman
que por cada incremento del tamaño de la masa
en 1 cm, aumenta el riesgo de malignidad en
un 16% y un RR de 1,17 de morir por motivos
cáncer específicos (29, 30). Adicionalmente, los
factores de mayor peso sobre el pronóstico del
cáncer renal son el grado nuclear y el estadio
clínico (31, 32). Cuando analizamos la supervivencia hay numerosos estudios que reportan
una correlación directa entre peor supervivencia
y mayor tamaño de masa tumoral en donde se
reportan un riesgo de 1,3 veces más de morir
antes de 5 años si se tienen masas mayores de 4
cm y un riesgo de 1,25 veces más de tener grado
nuclear alto (33, 34).
Encontramos que el 90% de las masas por
encima de 5 cm de diámetro mayor tuvieron
grado nuclear elevado. Esto ha sido reportado
en otras series en donde hay Fuhrman de alto
grado en el 27% de masas de 4 cm de diámetro
y aumenta directamente relacionado al incremento del tamaño tumoral (35, 36). Consecuente con esto en nuestro trabajo encontramos 18
masas fueron mayores de 5 cm de las cuales 15
tenían un Furhman de alto grado (3 o mayor)
(Gráfico 4). Calculamos en nuestra población
estudio que si un paciente tenía una masa mayor a 5 cm tiene un RR de 4,3 (IC 95% 1,9-9,7)
veces más posibilidad de tener un Fuhrman de
alto grado (mayor o igual a 3).
Encontramos que el Fuhrman más frecuente es el grado 2 (grado intermedio), algo que es
constante en la mayoría de las series publicadas
en la literatura (37), se ha comentado que puede
ser sesgo patológico pero estudios de correlación interobservador confirman que es una clasificación altamente reproducible (38). Adicionalmente, el tamaño más frecuente es el de 4 cm
visto en grandes series publicadas; posiblemente
este sea parte del motivo por el cual esta es punto de corte para la estadificación TNM (39).
En cuanto a la supervivencia, el 54% de los
pacientes se encuentran vivos con seguimiento a
52 meses de los cuales el 74% tienen masas igual
o menores de 5 cm y todos Fuhrman menor de
3. Esto muestra como hay una asociación entre
mejor supervivencia y Fuhrman de bajo grado si
se tiene masa menor o igual a 5 cm algo comparable con varios trabajos publicados (40, 41, 42).
Gráfico 4. Correlación entre tamaño de la
masa tumoral y grado de Fuhrman
Los pacientes con masas mayores a 5 cm tuvieron Furhman de alto grado (mayor o igual a
3) (Gráfico 4), todos fallecieron a los 26 meses
excepto 4 pacientes que se encuentran vivos a 52
meses, 2 con metástasis y otros 2 en remisión.
Esto está ilustrado en la curva de Kaplan-Meir
en donde observamos una peor sobrevida cáncer específica del grupo con masas mayores a 5
cm y, por ende, todos un Furhman de alto grado
(Gráfico 4). Una debilidad del estudio es la baja
muestra (44 casos) y es por esto que los cambios
en las curvas son tan pronunciados (Gráfico 3).
Conclusiones
Encontramos que hay una asociación directa entre mayor volumen tumoral y una probabilidad de tener una patología desfavorable (Fuhrman Grado 3 o más), y una peor supervivencia
cáncer específica al tiempo que llevamos de seguimiento. La supervivencia cáncer específica
promedio es de 44 meses con seguimiento a 52
meses, y el 54% de los pacientes se encuentran
en remisión de los cuales la gran mayoría (75%)
tienen masas pequeñas (menores de 5 cm). El
diagnóstico más frecuente de cáncer renal es el
carcinoma renal de células claras, y el 84% de
las masas renales encontradas por tomografía
axial computada corresponden a patología maligna. La supervivencia cáncer específica es de
44 meses. Más de la mitad de los pacientes están
Correlación entre tamaño, grado nuclear y supervivencia en el cáncer renal de células claras
Referencias
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19
Revista Urología Colombiana
en remisión (54%), la mortalidad global fue del
30%, y mortalidad cáncer específica del 27%.
Sugerimos que el tamaño de la masa tumoral (mayor a 5 cm) sea tomado en cuenta cuando se le brinde asesoría sobre pronóstico y supervivencia a todos los pacientes con sospecha
diagnóstica de carcinoma renal. Requerimos de
mayor muestra y tiempo de seguimiento.
Sejnaui J.; Ramírez D.; Ossa J.; Andrade C.; Gutiérrez A.
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