Historia del trasplante renal J. E. Robles* RESUMEN Se efectúa una revisión del desarrollo del trasplante renal en el hombre. haciéndose particular énfasis en los hitos más destacados en el trasplante renal clínico. Si bien el periodo moderno actual del trasplante comienza hacia finales de los años cincuenta. deben considerarse otros dos pe1iodos iniciales: uno al principio de la década de los cincuenta. v otro. sorprendentemente. en las dos primeras décadas de este siglo. "Es dificil saber qué es imposible. El sueño de ayer es la esperanza de hoy y la realidad de mañana". Robert H. Goddard En el siglo IV d.C., allí donde la Historia y la Leyenda se confunden y la Medicina tiene un confesado carácter mágico, no es de extrañar que los Santos Cosme y Damián, médicos y mártires, volvieran de la Eternidad y al amparo de la noche sustituyeran la pierna gangrenada de un piadoso sacristán de la Basílica Romana a ellos dedicada, por la de un moro de Etiopía recientemente fallecido. Este llamado "milagro de la extremidad negra", que pudo ocurrir hacia el año 348 d.C., se recoge enlaLeyendaAurea de Jacobo da Varagine 1 ; fue inmortalizado por el genio sutil de Fra * Dpto. de Uroiogía. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. 29 Angelico da Fiesole en una tabla que hoy se guarda en el museo de San Marcos en Florencia 2 y constituye el primer trasplante consignado documentalmente 3 • La segunda consideración sobre el trasplante de la que tenemos referencia, fue hecha por Gaspare Tagliacozzi en 1597. Este cirujano fue requerido para sustituir la nariz sifilítica de un noble por la sana de un esclavo. Tagliacozzi, aterrado, desechó la propuesta pues " ... el carácter singular de la persona nos disuade completamente de intentar este trabajo ... " 4 • Han pasado casi 400 años y el "carácter singular de la persona", i.e., la capacidad del organismo para reconocer sustancias extrañas y desencadenar una reacción inmunológica para eliminarlas, sigue siendo el obstáculo fundamental para el éxito del trasplante. Científicamente, el trasplante de órganos es conquista exclusiva del siglo XX. En las dos primeras décadas de este siglo se llevaron a cabo las primeras tentativas de trasplante renal. El primero efectuado con éxito se debió a Emerich Ullmann en 1902 5• Autotrasplantó un riñón en perro en los vasos del cuello, empleando tubos protésicos para hacer las anastomosis. Aunque no existen detalles acerca de la producción de orina, el animal fue mostrado en la Sociedad Médica de Viena el día 1 de marzo de 1902, causando considerables comentarios. Ese mismo año, sin tanta publicidad, otro médico vienés, Alfred Von Decastello, llevó a cabo en el Instituto de Patología Experimental un trasplante renal entre dos perros (aloinjerto) 6 • También en ese año, Alexis Carrei, en el Departamento de Cirugía que REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA - encabezaba Mathieu J aboulay en Lyon, desarrolló una nueva técnica de anastomosis vascular y llevó a cabo varios autotrasplantes 7 • Hasta 1914, Carrel publicó varios trabajos a propósito del trasplante, que constituyeron las bases técnicas de la cirugía vascular del trasplante 8• Por su trabajo fue galardonado con el premio Nobel en 1912. Pero el primer intento quirúrgico en humanos no llega hasta 1906 en que J aboulay realizó el primer trasplante renal conocido en el hombre 9 , utilizando como donantes un cerdo y una cabra e implantando el órgano en el brazo o en la pierna de pacientes con insuficiencia renal crónica. Cada uno de estos xenoinjertos apenas funcionó durante una hora. Años más tarde Ullmann reclamó para sí el privilegio de haber realizado el primer xenoinjerto cuando en 1902 trasplantó el riñón de un cerdo al codo de una mujer urémica 10 • Algo más se conoce de los siguientes intentos de trasplante renal en humanos. Ernst Unger, cirujano del Rudolf Virchow Hospital de Berlín, había realizado hasta 191 O más de cien trasplantes renales experimentales en perros, alguno de ellos con llamativo éxito. El 1O de diciembre de 1909 Unger intentó un trasplante utilizando como donante un niño muerto al nacer cuyo riñón implantó a un babuino. El animal murió rápidamente tras la operación y no hubo producción de orina. Poco más tarde, en el mismo mes, y apoyado en el relativo éxito quirúrgico anterior y en el conocimiento de la similitud serológica entre hombres y monos, Unger realizó un xenoinjerto de mono a hombre. La paciente era una niña y el riñón se anastomosó a los VOL XXX - N.º 3 - JULID·SEPTIEMBRE 1986 1 63 1 vasos del muslo; no hubo producción de orina 11 • La imposibilidad de mantener la función del órgano trasplantado se entendía merced a la teoría de la "atrepsia", según la cual cada especie si_ntetizaba i;na "substancia vital" propia necesana para la supervivencia y crecimiento de sus tejidos; al realizar un trasplante cierta cantidad de esta "substancia" estaría presente en las células trasplantadas lo que permitiría su s1;1pervivencia durante un corto plazo de tiempo, al agotarse esta sustancia los tejidos y órganos trasplantados morirían 12 • Esta hipótesis no duró mucho tiempo. En 1912 James B. Murphy propuso la "teoría de la inmunidad" según la cual el organismo receptor de un trasplante pone en marcha "mecanismos de defensa" encaminados a eliminar el tejido u órgano trasplantado 13 • Queda así definido el concepto de rechazo, que se consideento.nces .desencadenado por pequenos lmfocitos y dependiente de órganos como el bazo y la médula ósea. El desarrollo de esta teoría corre paralelo al de una nueva ciencia médica: la Inmunología. Algunos otros trabajos en el campo experimental, tanto de horno como de heterotrasplantes renales, se sucedieron durante los años veinte 14 • is , 16 y primeros años treinta 17 todos ellos sin éxito. ' En 1926 Williamson, de la Fundación Mayo de Rochester, afirmaba que " .. .la supervivencia de un trasplante renal dependería, probablemente, del grado de compatibilidad biológica entre donante y receptor; si fuera posible algún test de grupo tisular a los anlmales podría obtenerse prolongada en aqueuna llos animales estrechamente relacionados". Es decir, ya se vislumbraba la posible existencia de unos antígenos tisulares 18 • de abril de 1936 un cirujano soviet1co, Yu Yu Voronoy, realizó en Kherson, Ucrania, el primer aloinjerto renal humano, obteniendo el injerto de un hom?re de 60 años muerto por un traumatismo craneoencefálico. El receptor fue una mujer de 26 años en insuficiencia renal por envenenamiento con sublimado. El riñón excretó pequeñas cantidades de orina durante dos días, falleciendo la paciente al Voronoy experimentado cirujano que había realizado varios aloinjertos. ren.ales en perros, publicó su expenenc1a con el primer aloinjerto renal humano en una oscura revista española llamada " El Siglo Médico" 19. En 1945 Landsteiner y Hufnagel, en Boston, llevaron a cabo un aloinjerto 164 renal humano, de donante cadáver, anastomosando bajo anestesia local los vasos renales a la arteria braquial y vena cefálica del brazo de una mujer joven en insuficiencia renal aguda. Los riñones autólogos de la paciente recola en pocas horas y el Injerto fue extirpado a las 48 horas sin que en ningún momento produjese cantidad significativa de orina 20 • El 17 de junio de 1950, en el Little Company ofMary Hospital de Chicago, se realizó el primer trasplante renal humano con éxito en una mujer con poliquistosis renal, colocando el injerto procedente de cadáver, en fosa renal (previa nefrectomía) con reconstrucción anatómica de los vasos renales, y del uréter. Este injerto fue extraído 9 1/2 meses después del implante con signos de haber sido rechazado, sobreviviendo la paciente con su propia función renal residual 21 • En 1951 se dan a conocer los primeros trasplantes humanos en Francia 22 • 23 • 24 • En todos ellos el injerto fue colocado en fosa ilíaca y la arteria y vena renal anastomosadas a los vasos efectuándose el drenaje urinano a través de una ureterostomía cutánea. Muy pocos de ellos funcionaron; el mejor resultado fue de 600 mi de orina en 24 horas el día 19 posttrasplante, no existiendo en caso alguno mejoría de la situación urémica. El primer trasplante renal realizado en el Peter Bent Brigham Hospital de Boston en 1952, se continuó con otros en el año siguiente. La experiencia con estos nueve trasplantes fue publicada en 195 5 por David Hume 2 s. El injerto procedía bien de cadáver, bien de riñón libre y la anastomosis vascular se realizaba con los vasos femorales, situándose el riñón subcutáneamente en el tercio superior del muslo; una ureterostomía cutánea era el drenaje urinario. Estos trasplantes suelen referirse como los primeros Tabla l. En todos los trasplantes referidos hasta aquí el homoinjerto se había obtenido de personas no relacionadas con el receptor. El primer trasplante renal de donante vivo emparentado, en el que además el receptor estaba relativamente sano, fue realizado en el Hospital Necker de París en la Nochebuena de 19 52. Un aprendiz de carpintero de 16 años perdió su único riñón tras un traumatismo por calda de un andamio y recibió un riñón de su madre. Este funcionó correctamente durante 22 entrando luego en anuria y falleciendo el paciente poco tiempo después. No existían entonces medios para combatir la reacción inmune, y el examen anatomopatológico reveló pronunciados cambios indicativos de rechazo 26 • A mediados de los años 50 se habían realizado otros catorce trasplantes renales en Boston, Los Angeles, Cleveland y Londres, aunque en ninguno de ellos se logró una correcta función 27 • El 23 de diciembre de 1954 se realizó en Boston el primer trasplante renal entre gemelos univitelinos 28 • El paciente sobrevivió con una buena función renal durante ocho años falleciendo por un infarto de miocardio. El éxito de este primer trasplante entre gemelos sirvió de gran estímulo, y este grupo de Boston realizó hasta 1958 otros siete isotrasplantes 29 • Parecía en esos momentos que sólo el trasplante entre gemelos univitelinos era capaz de ser tolerado largo tiempo, mientras que cualquier otro tipo de trasplante estaría condenado al fracaso precoz por mecanismos de rechazo. HITOS HISTORICOS DEL TRASPLANTE RENAL (1902-1962) 1902 1906 1936 1950 195 0-1 95 3 1953 195 4 1958 1959- 1962 REVI STA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVA RRA - intentos científicos de trasplante renal humano, y aunque inicialmente ninguno de ellos funcionó, cuatro iniciaron la diuresis semanas más tarde, y uno funcionó durante más de seis meses siendo esta la primera ocasión en que un trasplante renal permaneció funcionante durante largo tiempo. VOL XXX _ Primer tras pl a nte experimenta l ( U ll ma n). Primer trasp la nte ren a l hum ano- xe no inj e rto (J aboul ay). Primer tras pl ante humano-a lo inje rto (Yoro noy). Primer tras pl a nte rena l hum ano de sit uac ió n int raa bd omina l co n exi to. 52 d1 as ( Lawl e r). Alo injertos rena les hum a nos s in inmunos upres ió n ( Ku ss. Serve ll e. Dubos L Hume). Primer tras plante re nal de don a nte vivo ( M ic ho n). Prim e r tras pl a nte re na l entre ge me los id enti cos ( Mu rrav) . D esc ri pc ió n prime r a ntige no leucoc it a rio hum ano ( D au.sse t). Irradiació n como inm unos upres ión ( Mu rray. H a mburge r). N.º 3 _ JULIO-SEPTIE M BRE 19BG 30 Desde1919 Alternativa Nacional de Prestigio. Fosfosal El / ant11nflamator10 · de uso diario DISDOLEN se caracteriza por su absorción oral excelente y su tolerancia digestiva en grado óptimo Composición: Cada sobre contiene: Fosfosal (DCI), 1200 mg; Excipiente (con 90 mg de ciclamato sódico y 9 mg de sacarina sódica) c.s.p. 1 sobre. Indicaciones: Analgésico-antiinflamatorio para el tratamiento de los dolores propios de enfermedades agudas y crónicas, de dolores musculoesqueléticos o articulares y coadyuvante en los procesos respiratorios y catarrales. Por su extraordinaria tolerancia general y digestiva, DISDOLEN está especialmente indicado en tratamientos de larga duración y en personas de edad avanzada o con problemas de tolerancia digestiva. • Dolores musculoesquelélicos: dorsalgias, lumbalgias, tendinitis, contusiones, esguinces, luxaciones. • Dolores articulares: artritis reumatoide, osteoartritis. • Algias post-traumáticas y post-quirürgicas. • Cefaleas y Migranas. Neuralgias. Mialgias. • Estados gripales y febriLes . Dosificación: • De 1 a 3 sobres al dla. • De precisarse, pueden administrarse un total de 6 sobres al dla, distribuidos en 3 tomas de 2 sobres cada una. • Debido a su tolerancia gástrica, las tomas de DISDOLEN pueden realizarse sin previa ingestión de alimentos, en ayunas, entre comidas, etc. • El contenido del sobre se disuelve con rapidez y facilidad en medio vaso de agua. Contraindicaciones: Casos de hipersensibilidad a los salicilatos. Deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de hemorragia gástrica, gastritis erosiva y ulcera péptica. Aunque no hay evidencia de efectos teratógenos, no es aconsejable su utilización durante el embarazo. Interacciones : DISDOLEN deberá administrarse con precaución en pacientes sometidos a tratamiento con anticoagulantes ya que existe la posibilidad de una potenciación de su acción. El fosfosal puede potenciar la acción de los hipoglucemiantes orales y obligar a una reducción de la dosis de éstos. Efectos secundarios: No se conocen a las dosis terapéuticas habituales. Intoxicación y su tratamiento: En caso de intoxicación accidental; que sólo se producirla por ingestión de dosis muy elevadas, debido al favorable coeficiente terapéutico del principio activo, pueden aparecer alteraciones del sistema cardiovascular, del sistema respiratorio y del equilibrio electrolltico, asl como náuseas, vómitos y ocasionalmente diarrea. Como tratamiento de la intoxicación se recomienda el vaciado de estómago por aspiración y lavado, administración de una suspensión acuosa de carbón activo, aumentar la diuresis y mantener el equilibrio electrolltico. Instaurar tratamiento sintomático . Presentaciones: Envases de 40 sobres, (P.V.P. (N .M.) 1.871,- Ptas.). Envases de 20 sobres, (P.V.P. 960,- Ptas.) . Cada sobre contiene 1200 mg de Fosfosal (DCI). DISDOLEN es un producto investigado y desarrollado por URIACH. Tabla 11. HITOS HISTORICOS DEL TRASPLANTE RENAL (1960-1981) Jean Dausset describió en 1958 el primero de los antígenos leucocitarios humanos (HLA), el antígeno MAC, más tarde conocido como HL-A2. Posteriormente se demostró que estos antígenos existían en la membrana de todas las células nucleadas del organismo 30 • El primer intento de inmunosupresión en el trasplante de órganos fue la irradiación de todo el organismo. Esta fue utilizada por vez primera en la primavera de 1958 en el Peter Bent Brigham Hospital en un trasplante renal con injerto procedente de donante cadáver 31 • Al año siguiente idéntica técnica de inmunosupresión fue empleada en ·trasplante entre gemelos dizigóticos, en Boston y París 32 • Así, en los primeros años sesenta se habían registrado un total de 32 trasplantes cuya inmunosupresión fue realizada exclusivamente con irradiación, pero sólo cuatro de ellos sobrevivieron más de un año 27 • Una alternativa a esta inmunosupresión fue el descubrimiento en 1959 de que la 6-mercaptopurina (6-MP) inducía la tolerancia inmunológica a proteínas exógenas en conejos 33 y prolongaba la supervivencia de injertos renales en perros 34 • A lo largo de 19601961 la 6-MP se utilizó como inmunosupresor en varios trasplantes renales humanos en Londres y Boston 35 , sin demasiado éxito. Fue en París donde se consiguió el primer éxito de la inmunosupresión química empleándose 6-MP junto con prednisona intermitente en un receptor que había recibido también irradiación 36 • Un análogo de la 6-MP, el BW57322 (conocido más tarde como azatioprina), descubierto en 1961, demostró ser menos tóxico y más efectivo 37 • En ese mismo año se comenzó el empleo de azatioprina en el trasplante renal humano. Aunque los dos primeros casos así tratados en Boston no vieron incrementada la supervivencia del injerto, en abril de 1962 se obtuvo el primer éxito manteniéndose una buena función renal durante casi dos años, siendo éste además el primer trasplante renal de cadáver que lograba funcionar más de 12 meses 38 • Posteriormente varios grupos británicos y americanos comienzan a emplear la inmunosupresión farmacológica al ser esta menos peligrosa que la irradiación y al poderse ajustar la dosificación continuamente. Estos años fueron de gran optimismo y rápida expansión en el campo del trasplante renal. El empleo combinado de la inmunosupresión farmacológica y de donantes vivos hicieron aparecer las primeras series de trasplantes con buenos resultados, siendo las pioneras la de Thomas E. Starzl en Denver 39 y la de David M. Hume en Richmond 40 • Estas series son las primeras en las que se obtienen buenos resultados en la mayoría de los pacientes, encontrándose además que el deterioro de la función renal durante el rechazo era reversible con la administración de grandes dosis de esteroides. Este efecto del tratamiento esteroideo había sido previamente observado en el hombre 41 y en el trasplante experimental 42 • A partir de aquí, azatioprina y prednisona conforman la base de toda la inmunosupresión farmacológica. A partir de 1962 comienza a emplearse la compatibilidad entre tejidos 43 , aplicándose de forma rutinaria para seleccionar la combinación más idónea donante-receptor desde 1964 44 • La prueba cruzada directa (" crossmatch") entre células del donante y suero del receptor fue introducida por Kissmeyer-Nielsen en 1966, y llevó a una disminución de los rechazos hiperagudos 45 • Como resultado del optimismo de este periodo se produjeron nuevos intentos de xenoinjertos con riñones procedentes de chimpancés o babuinos, sin demasiado éxito aunque en algunos casos se mantuvo la función renal del injerto durante varios meses 4 6 • 47 • También en estos años aparecen dos nuevos métodos en la inmunosupresión. El primero de ellos es el drenaje de linfocitos por canulación del conducto torácico, empleado por primera vez en el hombre en Estocolmo en 1964 48 • El segundo, pocos años después, fue la utilización de la globulina antilinfocitaria (GAL) como agente inmunosupresor. La idea de la utilización de sueros o anticuerpos heterólogos antilinfocito para destruir células humanas fue concebida a finales del siglo diecinueve por Metchnikoff en el Instituto Pasteur de París 4 9 • En 1951 , 33 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNI VE RSIDAD DE NAVA RR A - 1960 196 1 1962- 1964 196 3 196 4 1966 1966 1973 1978 197 8 1981 6- me rca ptopurina co mo inmunos up resor (Ca lne). P ri mer uso c lin ico azoti oprin a ( Murray ). Primera utili zac ió n co mp atibilid ad dona nte-rece pto r (H a mburger. T erasa ki ). Utili zac ió n conjunt a predni so na y az atioprin a ( Starzl. Hume ). Dre naje cond ucto torác ico ( F ra nksso n). Prue ba cru zada (" cross- ma tch .. ) (Ki ssmeye r-N iel sen ). Primer em pleo clinico globulin a a ntilinf9cito (S ta rzl). "E fec to lransfu sio na l.. (Opel z). Prim e ra aplicac ió n c lini ca ci c los po rin a (C aln e) . Comp atibilid ad HLA- D r (Tin g y M o n·i s). Anti cue rpos mo noc lo na les (Cosim i) . Michael F. A W oodruff sugirió la posible utilidad del suero antilinfocitario en el trasplante de órganos 50 • Diez años después W aksman y el propio W oodruff pudieron demostrar formalmente una tolerancia y prolongación de la supervivencia de injertos cutáneos en animales con el empleo de GAL 51 • 52 • Los primeros ensayos clínicos fueron realizados por Starzl en Denver 5 3 y por Traeger en Lyon 54 • Si bien los progresos inicialmente fueron lentos y los resultados contradictorios, en la actualidad el uso de GAL, o mejor, de la globulina antitimocítica (GAT) es práctica generalizada, bien de forma preventiva o profiláctica de rechazo agudo, bien para revertir episodios de rechazo ya establecidos. Los años setenta fueron un periodo de consolidación, de mejoría en las técnicas de tipificación HLA y en los esquemas de obtención de órganos, y de entrada en funcionamiento de los primeros registros internacionales. Paralelamente al desarrollo de los métodos de resucitación y de cuidados intensivos en los hospitales se establece el concepto de" muerte cerebral", cuya aplicación al campo del trasplante originó notable polémica. Aunque la supervivencia de los pacientes tras el trasplante renal continuó incrementándose en los años 70, este incremento no se siguió de otro similar én la supervivencia del injerto de donante cadáver, e incluso algunos grupos anotaron una disminución en la misma. En 1973 Opelz y Terasaki describen el "efecto transfusión" según el cual las transfusiones sanguíneas durante la diálisis regular tienen un efecto beneficioso en el pronóstico del trasplante renal 55 • Este " efecto'', ampliamente debatido durante muchos años, ha supuesto quizá el avance más importante en el campo de los trasVO L XXX - N.º 3 - J ULIO- SEPTI EM BRE 1986 167 plantes renales en la última década, siendo responsable de un incremento del 20 % en la supervivencia del injerto observada entre la última mitad de los años 70 y los primeros años 80. Los años setenta terminan con dos innovaciones notorias. La primera de ellas es la aplicación clínica de la compatibilidad HLA-DR 56 • Se descubrió que la compatibilidad entre donante y receptor para estos antígenos, llamados de clase 11, incrementaban significativamente la tasa de supervivencia de los aloinjertos provenientes de donante cadáver, siendo esta influencia independiente de la compatibilidad HLA-A y B, y, al parecer, de igual intensidad que la de las transfusiones pretrasplante. También en 1978 Calne introduce en la práctica clínica el primer rival serio de la inmunosupresión convencional, la ciclosporina 57 , previamente aislada a partir de una mezcla de dos metabolitos producidos por una cepa de hongos imperfectos y cuyas propiedades inmunosupresoras fueron descritas por Borel 58 • La ciclosporina A es quizá la mayor adquisición para el tratamiento de los receptores de trasplante renal en la última década, constituyendo el prototipo de una nueva generación de inmunosupresores por su acción específica para los linfocitos sin interferir con los órganos hematopoyéticos. Por último, los ochenta se iniciaron con la introducción de los anticuerpos monoclonales que ha permitido evaluar, de manera específica, las distintas subpoblaciones linfocitarias en algunas enfermedades humanas y en el trasplante renal tanto experimental como en el hombre 59 • Producidos mediante una técnica de hibridación celular 60 esta segunda generación de anticuerpos antilinfocitarios presenta la ventaja de que son anticuerpos puros de especificidad lo que ha permitido la monitorización de las subpoblaciones linfocitarias para la predicción de la crisis de rechazo y la valoración biológica de la respuesta al tratamiento inmunosupresor e incluso su utilización para el tratamiento del rechazo agudo. Con estos trabajos se abre una nueva era al abandonarse los tratamientos agresivos indiscriminados y pasar a terapéuticas dirigidas a suprimir de forma selectiva las poblaciones celulares que intervienen en la inmunología del trasplante. Ha pasado mucho tiempo desde que Cosme y Damián hicieran, al margen de la inmunología, el primer trasplante de cadáver. Estamos en el último tercio de siglo XX, tenido con ingenuidad por racional y científico, pero debemos reconocer que aún, desgraciadamente, el trasplante de órganos tiene en mu1 68 chas aspectos un carácter tan esotérico como el injerto que hicieron nuestros sabios, Santos y discretos colegas del siglo III. 2 1. 22. 23. Bibliografia l. Da Varagine J. Leggenda Aurea. Libreria Editrice Fiorentina. Florencia 1952, pp 2. Danilevicius Z. SS. Cosmas and Damian. The Patron Saillfs of Medicine in Art. JAMA 201:1.021-1.025, 1967. Kahan BD. Cosmasand Damian revisited. Transplant Proc 25, supls. 1 y 2: 2.2112.216, 1983. Tagliacozzi G. De curton11n chirugia per insitionem. Venice 1597, p. 61. Citado por Gnudi MT y Webster JP. The Life and Times of Gaspare Tagliacozzi. Teichner. Nueva York 1960, p. 185. Ullmann E . Experimente/le Nierentransplantation. 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THE HISTORY OF RENAL TRANSPLANTATION Summary This review was undertaken to provide a survey of the development of renal transplantation in humans beings, particular attention is given to the landmarks in clinical renal transplantation. The modern and continuing period oftransplantation began in the late 1950's but two earlier periods of interest in experimental and clinical transplantation can be detected, one being in the early 19 50' s and the other suri{risingly in the first two decades of this century. ' ' COLECCION CIENCIAS MEDICAS· LIBROS DE MEDICINA PROTOCOLOS TERAPEUTICOS DEL CANCER Departamento de Cirugía Ortopédica y Traumatología de la Clínica Universitaria de Navarra 1984. ISBN 84-313-0864-8. 324 págs. 5.530 ptas. PROTOCOLOS TERAPEUTICOS DEL CANCER - 11. Toxicidad, síntomas, síndromes y complicaciones Comisión de Oncología de la Clínica Universitaria de Navarra 1983. ISBN 84-313-0783-8. 494 págs. 3.500 ptas . PROTOCOLOS TERAPEUTICOS DEL CANCER - l. Diagnóstico y tratamiento (2.ª edición) Comisión de Oncología de la Clínica Universitaria de Navarra 1983. ISBN 84-313-0724-2 . 360 págs. 35 3 .500 ptas. REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA - VOL XXX - N.º 3 - JULIO -SEPTIEMBRE 1986 16 9 VIAFLEX: la solución aun problema común. V iaflex, la solución adopta- da en Europa para garantizar una mejor. protección frente a la contaminación ambiental. Travenol desde el inicio de sus actividades en España ha marcado la pauta en las normas de correcta fabricación y control de calidad de sus productos. Los standares de calidad obtenidos en nuestras plantas españolas nos permiten fabricar para todo el mercado y exportar a otros de alto nivel de exigencia. Travenol, cerrando el sistema, abrió un mundo de seguridad . . ' • . ,- -- - ·. U' - :.!::'..::... -- ---1!!1 ·==---· ""-· - . §• :: . -·¡ - 1 - •=:::.:.;·.- Soluciones intravenosas UROMATIC Soluciones para irrigación urológica C.A.P.D . N.P.T. 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