síntesis de fármacos con estructura heterocíclica
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Tema 5 SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA CONDENSADA CON BENCENO 1 1 Anillos pentagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Indoles 2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos hexagonales con dos heteroátomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas 5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonales con dos heteroátomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 2 1. Anillos pentagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Indoles N H SÍNTESIS DE INDOLES ● Síntesis de Fischer Arilhidrazona + ácido mineral o de Lewis extrusión de NH3 con cierre simultáneo del anillo Ruta de mayor aplicación en la síntesis de fármacos a partir de precursores no heterocíclicos R1 N N H Arilhidrazona R2 R1 PPA, AcH BF3, ZnCl2, etc. R2 - NH3 N H Indol 3 Mecanismo probable de la síntesis de Fischer Retrosíntesis R1 R1 R2 N H N NH2 H Fenilhidracina + O R2 1. Formación de la hidrazona 2. Protonación 3. -Eliminación 4. Ruptura del enlace N-N 5. Recuperación de la aromaticidad en el anillo de benceno y ataque nucleofílico sobre la imina 6. Extrusión del amoniaco 4 1. Formación de la hidrazona R1 + O N NH2 H R1 - H2O R2 N N R2 H Fenilhidrazona Fenilhidracina 2. Protonación R1 N N H R2 R1 H catálisis ácida N N H H R2 3. -Eliminación H R1 R1 -H N N H H R2 N H N H R2 5 4. Ruptura del enlace N-N H R1 N H N H R1 NH HN R2 R2 5. Recuperación de la aromaticidad en el anillo de benceno y ataque nucleofílico sobre la imina H R1 R1 -H NH HN R2 N NH H R2 6. Extrusión del amoniaco R1 R1 R2 N NH H R1 H - NH3 H N R2 H NH2 R2 N H 6 Aplicación: Síntesis de la indometacina (primer antiinflamatorio no esteroídico) CH2COOCH3 H3CO O N NH2 H - H2O CH3 CH2COOCH3 NaOH N H N N H CH2COOH H3CO CH3 CH3 (CH3)3COH cat CH3 N H CH2COOC(CH3)3 H3CO CH2COOCH3 HCl + H3CO H3CO CH2COOC(CH3)3 H3CO HNa N H H3CO CH3 Cl CH3 O Cl COCl O Cl CH2COOH N calor CH3 N Indometacina R O O calor H R OH O H 7 1. Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles heteroátomo 2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos hexagonales con dos heteroátomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas 5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonales con dos heteroátomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 8 2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles N N + N H Benceno Imidazol N H Bencimidazol Compuestos con aplicación terapéutica - Antihelmínticos - Neurolépticos - Antieméticos - Antiulcerosos - Antihistamínicos Representación numerosa y variada 9 • Estrategia sintética Síntesis de Philips Condensación de o-fenilendiaminas + ácidos carboxílicos o derivados N NH2 O N H NH2 HO Bencimidazol o-fenilendiamina - Una de las más utilizadas 10 • Aplicación de la síntesis de Philips OBTENCIÓN DEL CLEMIZOL (antihistamínico H1) NH2 NH3 O + NH2 O + CH2Cl CH2Cl O NH2 HO control cinético calor control termodinámico N CH2Cl N H N 1. NaOH 2. Cl CH2Cl CH2Cl N CH2 Cl Clemizol 11 1. Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles heteroátomo 2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos hexagonales con dos heteroátomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas 5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonales con dos heteroátomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 12 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 3.1. Quinolinas 3.2. Isoquinolinas 5 4 6 3 7 2 8 N 1 Q uinolina + N 5 4 6 3 N 2 7 8 1 Isoquinolina - Frecuentes en la naturaleza - Sintetizados para explotar su posible actividad terapéutica 13 3.1. QUINOLINAS 5 Se estudiarán • Estrategias generales de síntesis • Quinolinas de interés terapéutico A. Quinolinas antipalúdicas B. Quinolonas antibacterianas R1 N N H R2 O 5 4 6 R1 1 R N Antimaláricos 1 4-quinolonas 4-hidroxiquinoleínas NH N O OH R1 8 4 COOH 1 7 N R2 Quinolonas antibacterianas 8 14 • ESTRATEGIAS GENERALES DE SÍNTESIS Habitualmente: anilinas + sintones tricarbonados N NH2 - Síntesis de Combes Anilina + compuestos 1,3-dicarbonílicos intermedios que pueden ciclarse - Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr Anilina + -cetoésteres 2- o 4-quinolonas - Síntesis de Skraup Anilina + compuesto carbonílico ,-insaturado producto de adición Ciclación en medio ácido y oxidación 15 • Síntesis de Combes O NH2 O O R R R R R HO O O calor - H2 O R N H R H N H SEari H+ N H R H R R OH R R OH2 R OH - H2 O SEar intram R N N H N H R R N R N R H R R - H2 O -H N H R N R 16 • Sintesis de Conrad-Limpach-Knorr OEt OEt O O O R N calor R N SEari H OEt N R H T amb 4-quinolona O calor NH2 O R R R O calor N H O -H O 2 2-quinolona N O H 17 • Síntesis de Skraup H H O H2SO4 O calor N NH2 H ox N quinolina N H 18 O Mecanismo de la síntesis de Skraup O H O H H2N N H O N H H OH H H O OH -H H H N H N H OH Michael H H NH2 H H + - H2O SEari N H N H N H Dihidroquinolina 19 5 4 QUINOLINAS DE INTERÉS TERAPÉUTICO A) QUINOLINAS ANTIPALÚDICAS B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS R1 N N H R2 O 5 6 R1 N antimaláricos 1 4-quinolonas 4-hidroxiquinoleínas NH N O OH R1 8 R1 7 4 COOH 1 N 8 R2 quinolonas antibacterianas 20 A) QUINOLINAS ANTIPALÚDICAS H • Simplificación del alcaloide quinina - Cloroquina N HO CH3O - Primaquina - Pamaquina N CH3 NH CH (CH2)3NEt2 Quinina Alcaloide mayoritario de la corteza de la quina Cloroquina Cl N H3CO N NHR Pamaquina = CH(CH2)3NEt2 Primaquina = CH(CH2)3NH2 Pamaquina primer antipalúdico sintético precursor de la primaquina 21 CLOROQUINA (4-amino-7-cloroquinolina) Uno de los antimaláricos más eficaces Estrategia sintética: Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr OEt - H2O O Cl NH2 O CO2Et Cl EtO OH O O -EtOH N CO2Et Cl N CO2Et N Cl 1. NaOH 2. calor CH3 HN CH(CH2)3N(C2 H5)2 Cl CH3 H2N CH(CH2)3N(C2 H5)2 Cl N CO2Et OH POCl3 Cl N Cl N Cloroquina 22 PRIMAQUINA y PAMAQUINA (8-amino-6-metoxiquinolinas) Estrategia sintética: síntesis de Skraup H3CO NH2 CHO H3CO Michael H3CO SEari N NO2 H N NO2 H NO2 - H2O H calor H3CO H3CO H3CO ox H3CO H3CO R Br N cat NH2 N N NO2 H N NO2 H H2 OH O N NHR NO2 Pamaquina = CH(CH2)3NEt2 Primaquina = CH(CH2)3NH2 23 5 4 QUINOLINAS DE INTERÉS TERAPÉUTICO A) QUINOLINAS ANTIPALÚDICAS B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS R1 N N H R2 O 5 6 R1 1 4-quinolonas 4-hidroxiquinoleínas NH N O OH R1 8 N antimaláricos R1 7 4 COOH 1 N 8 R2 quinolonas antibacterianas 24 B) QUINOLONAS ANTIBACTERIANAS Utilidad terapéutica: infecciones del tracto urinario Mecanismo de acción: Inhibición de la replicación y transcripción del ADN bacteriano Inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos Ejemplos de quinolonas antibacterianas O O O COOH Me COOH O N O N N Et Ácido nalidíxico N Et HN HN COOH F COOH N N Et O O N N Ácido pipedímico Ácido oxolínico F COOH N N HN N Et 25 Ciprofloxacino Norfloxacino Síntesis de la norfloxacina: Síntesis de Gould-Jacobson F EtO2C Cl CO2Et NH2 F O EtO OEt EtOH Cl O F CO2Et N H CO2Et SEari Cl N H 4-quinolona O O F 1. HNa 2. CH3CH2 Br Cl 1. NaOH 2. HCl N Et COOH F CO2Et Cl N Et O HN NH COOH F N HN N Et Norfloxacino 26 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 3.1. Quinolinas - Cloroquina Quinolinas antipalúdicas - Primaquina Quinolonas antibacterianas - Norfloxacina - Pamaquina 3.2. Isoquinolinas 27 3.2. ISOQUINOLINAS 5 4 3 N2 8 1 Sistema presente en numerosos alcaloides Derivados fisiológicamente activos • alucinógenos • agentes del SNC • hipotensivos 28 OPIO Látex de la adormidera Contiene numerosos alcaloides A) Alcaloides relacionados con la morfina B) Derivados de 1-bencilisoquinolina: H3CO H3CO N Papaverina OCH3 OCH3 29 Papaverina H3CO N H3CO Papaverina OCH3 OCH3 Principal alcaloide natural de tipo bencilisoquinolínico Obtención: extracción del opio o síntesis Relajante de la fibra muscular lisa En la terapéutica actualidad carece de aplicación 30 PAPAVERINA Estrategia sintética: síntesis de Bischler-Napieralski H3CO H3CO H3CO O CH2C Cl NH2 H3CO H3CO H3CO SEari NH O CH2 OCH3 OCH3 H3CO H3CO H3CO NH HO P2O5 - H2O OCH3 OCH3 H3CO H3CO N ox OCH3 OCH3 N H3CO Papaverina OCH3 OCH3 31 1. Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles heteroátomo 2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos hexagonales con dos heteroátomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas 5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonales con dos heteroátomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 32 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HEXAGONALES CON DOS HETEROÁTOMOS CONDENSADOS CON UN BENCENO Y COMPUESTOS RELACIONADOS 4.1. BENZOPIRIDAZINAS 4.2. BENZOPIRIMIDINAS N N Benzopiridazinas N N N N Benzopirimidinas 33 4.1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA BENZOPIRIDAZINAS 5 4 6 N3 7 N2 8 1 Ftalazina N + N 5 4 6 3 7 N2 8 N 1 Cinolina 34 Hidralazina - Ejemplo de fármaco que contiene un anillo de ftalazina - Actividad antihipertensora OH O CO2H C H O H2NNH2 - 2 H2O NHNH2 Cl POCl3 N N NH N N N H2NNH2 N N Hidralazina 35 4.2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLÉCULA BENZOPIRIMIDINAS Prazosin: antihipertensivo Mecanismo: -bloqueante postsináptico simpaticolítico H3CO H3CO H3CO 1. Nitración 2. ox CHO H2N NH2 H3CO NO2 H3CO CO2H NH2 1. NH3/calor 2 . H2/Pd H N H3CO O H3CO H3CO H3CO CONH2 N - 2 NH3 OH N OH POCl3 O NH H3CO O H3CO N Cl N H3CO Cl 36 H3CO N Cl H3CO NH3/THF N N H3CO N H3CO Cl Cl NH2 NH HN NH H3CO N N O N H3CO COCl NH2 O N H3CO H3CO N O N N NH2 Prazosin 37 Mecanismo de formación de la benzopirimidindiona H3CO H2N NH2 NH2 H N H3CO O H3CO CONH2 NH2 O CONH2 H N O NH2 O H N NH2 H O NH2 - NH3 NH2 NH2 O H N O NH2 O H NH2 NH NH2 O NH H3CO - 2 NH3 O - NH3 H N O NH O 38 1. Anillos pentagonales con un condensados con benceno: Indoles heteroátomo 2. Anillos pentagonales con dos heteroátomos condensados con un anillo de benceno: Bencimidazoles 3. Anillos hexagonales con un heteroátomo condensados con benceno: Quinolinas e Isoquinolinas 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos hexagonales con dos heteroátomos condensados con un benceno y compuestos relacionados: Benzopiridazinas y benzopirimidinas 5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonales con dos heteroátomos condensados con benceno: Benzodiazepinas 39 5. Síntesis de fármacos que contienen anillos heptagonales con dos heteroátomos condensados con benceno: Benzodiazepinas • Mecanismo de acción Potencian el efecto del GABA, ácido g-aminobutírico (principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro) 9 1 N 2 3 N 6 5 4 • Actividad terapéutica – Ansiolíticos – Hipnóticos – Relajantes musculares 40 Diacepam (Aneurol) NH2 NH2 H2NOH O Cl N OH Cl Ph Ph O CH3 NH CH3 Cl N COCH Cl Cl N OH Cl (CH3)2SO4 N Cl OH Ph Ph CH3 O N CH3 O N NaOH - HCl N Cl O H Ph 2 N Cl O Ph CH3 O N H2 cat Diazepam N Cl Ph 41 Ripacepam H3 C H3 C H3C NO2 HNO3 N N CH2CH3 H3C N AlCl3 H2NCH2CO2Et SOCl2 N COOH H3 C O C Sn N CH2CH3 N N H3CH2C N COOH N CH2CH3 NO2 H3C NO2 N HCl NH2 O C N CH2CH3 H3C NH2 C COCl N CH2CH3 OEt N H N O N O N H3CH2C N 42 • Síntesis del pirazol H3 C H 3C 1. NaOH N COOEt N CH2CH3 H2 N 2. H3O COOH N CH2CH3 H 3C H 3C O N O COOEt HO NH CH2CH3 O COOEt 43
