ARTICULOS FEBRERO 2001 Dra. Hilda Fernández Ovalle Becaria del Instituto de Endocrinología y Nutrición (I.E.N.) Nº 111 TITULO: PERFIL LIPIDICO EN EL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO: ¿ES BENEFICIOSO LA SUSTITUCIÓN CON L-TIROXINA? AUTORES: Zoe Efstathiadou, et al. REVISTA: European Journal of Endocrinology RESUMEN: El hipotiroidismo subclínico (HS) se asocia con diversas alteraciones del metabolismo lipídico, lo que puede predisponer al desarrollo de arteriopatía periférica y coronaria. El efecto beneficioso de la terapia sustitutiva en esta enfermedad, todavía está en controversia. Con este estudio, los autores se han propuesto verificar la asociación del HS con las anormalidades lipídicas y cuantificar el efecto de la terapia con L-tiroxina sobre los lípidos. Se realizó un estudio cruzado donde participaron 66 pacientes con HS (61 mujeres y 5 hombres; edad 47.6 13 ds) y 75 controles eutiroideos (66 mujeres y 9 hombres; edad media 48 12 ds). Se evaluaron los parámetros lipídicos y tiroideos ( T4 libre, T3 libre y TSH) de todos los participantes. Observaron que los pacientes con HS tuvieron niveles más altos de colesterol total (222 45 ds vs 190 32 mg/dl), lipoproteína de baja densidad LDL (139 28 vs 118 39 mg/dl), apolipoproteína B (149 21 vs 139 18 mg/dl) y lipoproteína a (media 12.5(0.8 101) mg/dl vs 7 (0.8 44) mg/dl) comparados con los sujetos controles eutiroideos (P<0.05 para todas las comparaciones). En un estudio de seguimiento incluyendo 37 pacientes con HS, todas las mediciones se repitieron después de la restauración del estado eutiroideo con dosis creciente de L-tiroxina. No se observaron cambios significativos en el perfil lipídico excepto por una disminución de la HDL (59 15 a 55 14 mg/dl, P<0.05). Sin embargo, los pacientes con unos niveles de colesterol total pretratamiento elevados (240 mg/dl) mostraron una significativa reducción en el colesterol total (278 28 vs 257 36 mg/dl, P<0.05) y LDL-C ( 192 23 vs 173 28 mg/dl, P<0.01). En el subgrupo de pacientes con niveles de TSH pretratamiento 10 U/ml, se observaron cambios similares pero más pronnunciados. La autoinmunidad tiroidea no tuvo efecto en el perfil lipídico en situación basal o postratamiento. Concluyen que aunque los pacientes con HS exhiben unos niveles elevados de los parámetros aterogénicos (fundamentalmente LDL-C y Lp(a)), la terapia sustitutiva con L-tiroxina no parece mejorar la dislipemia en el grupo total de pacientes. Se necesitan llevar a cabo ensayos clínicos largos para determinar si la sustitución tiroidea, en sujetos asintomáticos, puede mejorar la calidad de vida y el perfil lipídico en el HS. Nº 112 TITULO: FALLO DE LA RADIOTERAPIA EN LA ACROMEGALIA. AUTORES: Renato Cozzi, et al. REVISTA: European Journal of Endocrinology 145: 717-126, 2001. RESUMEN: La radioterapia (RT) ha sido utilizada durante décadas para el tratamiento de tumores hipofisarios productores de GH. Sin embargo, datos recientes han mostrado escepticismo en relación a la efectividad a largo plazo de la RT en la acromegalia y su papel como complemento de la neurocirugía. Para verificar esta relación, los autores estudiaron 72 pacientes acromegálicos previamente tratados con RT. De ellos, 23 pacientes fueron descartados bien por fallo en el seguimiento, porque fueron operados después de la RT, o porque fueron irradiados con técnicas diferentes de la RT externa convencional fraccionada. Entre los restantes 49 (5 con adenomas mixtos GH- Prolactina), 34 fueron irradiados después del fracaso quirúrgico y 15 como tratamiento primario. Se administró un segundo ciclo de RT en 2 pacientes. Se obtuvieron los siguientes resulytados: 1. GH/IGF-I. Después de un seguimiento medio de 14 años (rango 3-41), los niveles normales de IGF-I en relación a la edad, fueron alcanzados en 8 pacientes (16%) después de 10 años y niveles de GH<2.5 g/l en 6 (12%) después de 9 años. El índice de niveles hormonales persistentemente patológicos fue todavía del 90 % a los 25 años. Todos los pacientes con normalización de GH/IGF-I sufrieron irradiación sin ninguna droga antisecretora. Ni los niveles basales de GH ni el tamaño del tumor afectó el resultado de la RT. En 3 pacientes (6%) ocurrió una recidiva o empeoramiento. 2. Tamaño del tumor. El tumor se redujo después de 8.5 años en 29 pacientes (49%), en 9 de los cuales durante un tratamiento supresor de GH. La disminución del tumor no fue predictiva de la normalización hormonal. 3. Efectos colaterales. Se diagnosticó hipopituitarismo en 4 pacientes (selectivo en 3 y global en 1) y deficiencia de GH en 1. Tres pacientes tuvieron efectos colaterales neurológicos y 2 pacientes presentaron un meningioma. Con este trabajo se comprobó que la RT es incapaz de curar la acromegalia, ya que raramente se alcanza una normalización hormonal, incluso después de un seguimiento muy prolongado. Los tratamientos antisecretores concomitantes parecen interferir en sus efectos. Concluyen que la RT todavía puede jugar un papel importante en aquellos pacientes con tumor remanente, debido a su capacidad para reducir el tamaño del tumor. Nº 113 TITULO: PATRONES ESCINTIGRAFICOS DEL CARCINOMA ADRENOCORTICAL : CORRELACIONES MORFO-FUNCIONALES. AUTORES: Luisa Barzon, et al. REVISTA: European Journal of Endocrinology 145: 743-748, 2001. RESUMEN: De los tumores adrenales, el adenocarcinoma es el tumor más agresivo. Este tumor no responde a la quimioterapia y su único tratamiento para prolongar la vida es el quirúrgico. Por tanto, es importante llegar al diagnóstico precoz de estos tumores. En la clínica, se ha mostrado de gran utilidad la escintigrafía para la caracterización morfofuncional de los tumores adrenales. Con este trabajo, los autores se proponen identificar las posibles relaciones entre los patrones escintigráficos y los datos morfológicos y/o endocrinos en una serie de carcinomas adrenocorticales. Fueron estudiados 21 pacientes con carcinoma adrenocortical (11 no funcionales y 7 funcionales) por medio de escintigrafía 75 Se-metil-nor-colesterol. Se analizaron los datos clínicos, hormonales, radiológicos y patológicos. La masa adrenal mostró no captación de radio colesterol en 18 casos (11 no funcionales y 7 funcionales ). La glándula adrenal contralateral normal se visualizó en todos los pacientes con tumores no funcionantes, mientras que la clásica no visualización bilateral se observó en 7 casos con masas hiperfuncionantes. Tres pacientes con carcinomas productores de cortisol mostraron captación por la masa sin visualización de la glándula contralateral. En la histología los tumores mostraron ser carcinomas adrenocorticales indiferenciados; que tienen un comportamiento clínico agresivo. Los autores concluyen que la escintigrafía con radiocolesterol juega un papel importante en el diagnóstico morfofuncional de los adenocarcinomas adrenocrticales, que típicamente no son visualizados. Sin embargo el 30% de los carcinomas adrenocorticales hipersecretores muestran una captación aumentada atípica no predictiva de los rasgos bioquímicos e histológicos del tumor. Nº 114 TITULO: RESULTADOS DE CANCER DIFERENCIADO DE TIROIDES CON TIROGLOBULINA SERICA DETECTABLE Y CAPTACIÓN NEGATIVA DE I 131 DE CUERPO ENTERO: COMPARACIÓN DE PACIENTES TRATADOS CON ALTAS DOSIS DE I131 CON PACIENTES NO TRATADOS. AUTORES: F. Pacini et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 4092-4097, 2001. RESUMEN: La tiroglobulina (Tg) sérica ha sido utilizada como medidor de remisión en el seguimiento de los tumores diferenciados de tiroides. Niveles indetectables de tiroglobulina (Tg) séricas asociadas con una ganmagrafía negativa de cuerpo entero con I131, sugieren una remisión de la enfermedad, así como unas concentraciones elevadas de la Tg pueden indicar la presencia de metástasis a distancia. Varios investigadores han mostrado que la administración de altas dosis de I131 (100 mCi o más) aumenta la sensibilidad de la gammagrafía de I131 de cuerpo entero realizada unos pocos días después del tratamiento y conduce a la detección de focos neoplásicos no vistos con las dosis diagnósticas de I 131. EL tratamiento empírico con radioiodo ha sido también utilizado por algunos investigadores pero sus efectos terapéuticos son discutibles. En el Instituto de los autores, antes de 1984, los pacientes que tenían Tg sérica positiva y la gammagrafía diagnóstica con I131 negativa, no fueron tratados con altas dosis de I 131. Desde entonces a casi todos los pacientes con Tg sérica positiva y gammagrafía negativa, fueron tratados con radioiodo y se les realizó una gammagrafía diagnóstica con I131 de cuepo entero post tratamiento. En este estudio compararon los resultados de estos dos grupos de pacientes, 42 tratados y 28 no tratados, seguidos por un período medio de 6.7 3.8 y 11.9 4.4 años, respectivamente. En el grupo tratado, la primera gammagrafía con radioiodo diagnóstica post terapia fue positiva en 30 pacientes y negativa en 12 pacientes. Se administró, posterirormente en el último grupo, un tratamiento con I 131. Al final del período de seguimiento, se observó en 10 pacientes (33.3%) tratados una remisión completa (normalización d Tg sin tratamiento con tiroxina y una gammagrafía con I 131 diagnóstica de cuerpo entero negativa). En 9 casos (30%), la gammagrafía diagnóstica de cuerpo entero post tratamiento, se hizo negativa y la Tg sérica se redujo pero fue todavía detectable; en 11 pacientes (36.6%) la Tg fue detectable y la gammagrafía con I131 de cuerpo entero pos terapia fue positiva. La resolución de la captación de I 131 en metástasis pulmonares se observó en 8 de 9 casos (88.8%) y en metástasis linfáticas en 11 de 18 casos (61%). En pacientes tratados solo una vez porque la gammagrafía de cuerpo entero con I 131 postratamiento fue negativa (n=12), 2 pacientes (16.7%) estaban en aparente remisión, 7 (58.3%) tenían valores detectables de tiroglobulina sin evidencia de enfermedad, 2 (16.7%) mostraron metástasis de los nódulos linfáticos del mediastino, y 1 paciente (8.3%) murió de las metástasis pulmonares. De los 28 pacientes no tratados, ninguno con evidencia radiológica de enfermedad, la tiroglobulina sérica, sin tratamiento con L-tiroxina se hizo indetectable en 19 casos (67.9%), se redujo significativamente en 6 casos (21.4%) y permaneció inmutable o aumentó en 3 pacientes (10.7%) 1 de los cuales desarrolló metástasis pulmonares 14 años después del diagnóstico. En resumen, los resultados indican que en pacientes con Tg sérica detectable y gammagafría diagnóstica de cuerpo entero con I131 negativa, el tratamiento con altas dosis de I131 puede resultar de utilidad terapéutica en pacientes con metástasis pulmonares y en menor grado en aquellos con metástasis en los nódulos linfáticos. Sin embargo, en vista de la frecuente normalización de los valores de Tg en pacientes no tratados, los autores creen que el tratamiento con I131debe ser considerado en relación al resultado de la primera gammagrafía postratamiento. Si es positiva en el pulmón, el tratamiento con I 131 debe continuarse hasta la remisión total; el tratamiento quirúrgico debe ser preferido en los pacientes con metástasis de los nódulos linfáticos y este tratamiento no debe usarse en aquellos con captación o no en el lecho tiroideo. Nº 115 TITULO: USO DE UNA PREPARACIÓN DE PROPILEN –GLICOL CONTENIENDO ETOMIDATO POR VIA PARENTERAL PARA EL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO DEL SÍNDROME DE CUSHING ECTOPICO. AUTORES: Jonathan Krakoff, et al. REVISTA: J. Clin Endocrinol Metab. 86: 4104-4108, 2001. RESUMEN: El hipercortisolismo crónico severo está asociado a un alto índice de infecciones, diabetes, hipertensión arterial y alta mortalidad quirúrgica. Cuando no se puede intervenir a un pacientes con Síndrome de Cushing endógeno, el tratamiento médico oral puede inhibir la esteroidogénesis y disminuir el riego de estas complicaciones. Sin embargo, salvo unos pocos reportes usando una formulación de etil alcohol como anestésico i.v. con etonidato, no hay inhibidores de la esteroidogénesis parenterales bien probados. Los autores presentan un caso clínico de un paciente de 39 años de edad con una secreción ectópica de ACTH, el cual fue tratado con una preparación de propilen glicol con etomidato, para controlar el hipercortisolismo. El etomidato fue administrado por un período de 5.5 meses. Los autores ajustaron la dosis de etomidato utilizando los niveles de cortisol sérico, para evitar una excesiva administración de esteroides y para conducir a una respuesta al posible estrés. Se redujo la dosis durante el fallo renal agudo y se alcanzó un adecuado control de la hipercortisolemia. La supresión de la esteroidogénesis persistió durante al menos 14 días y quizá hasta 6 semanas después del cese de la medicación. Excepto por una mioclonia transitoria, el paciente toleró bien esta preparación. Los autores concluyen que el propilen glicol parenteral, conteniendo etomidato, puede ser usado de forma segura por un período de tiempo prolongado para reducir la hipercortisolemia en pacientes incapaces de tomar, por intolerancia, medicación oral. Nº 116 TITULO: EFECTOS DEL CALCIO O CALCITRIOL SOBRE LA DENSIDAD MINERAL OSEA, EL TURN OVER OSEO Y LAS FRACTURAS EN HOMBRES CON OSTEOPOROSIS PRIMARIA: UN ESTUDIO RANDOMIZADO A DOBLE CIEGO Y PLACEBO. AUTORES: Peter R. Ebeling, et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 4098-4103, 2001. RESUMEN: La osteoporosis en los hombres es un problema de salud pública cada vez mayor. En los últimos 15 años, cerca del 30 % de todas las fracturas ocurrieron en hombres. Estudios recientes, han reportado que la prevalencia de las fracturas espinales en los hombres es similar o ligeramente menor que en las mujeres. Como se ha demostrado que el calcitriol reduce el índice de fracturas vertebrales en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, los autores realizan un estudio prospectivo de este tratamiento en hombres con osteoporosis primaria. El estudio fue randomizado durante dos años a doble ciego, controlado por doble placebo con calcitriol (0.25 g dos veces al día) o calcio (500 mg dos veces al día) en 41 hombres con osteoporosis primaria y al menos una fractura por fragilidad en situación basal. Completaron el estudio 33 hombres (85%). No encontraron diferencias en las características basales. Las densidad mineral ósea a los 2 años de la cabeza femoral y espinal no cambiaron en ninguno de los 2 grupos. La osteocalcina sérica disminuyó en ambos grupos en un 30% (P<0.05), mientras que el N-telopéptido urinario disminuyó solo en el grupo tratado con calcio en un 30 % (P<0.05). Después de 2 años, la absorción de calcio fraccionada aumentó en un 34% (P<0.01) en el grupo del calcitriol. Ocurrieron 19 fracturas por fragilidad incidentales (14 vertebrales y 5 novertebrales) en 7 hombres. Durante los 2 años el número de hombres con fracturas vertebrales (6 vs. 1; P=0.097) fue similar en ambos grupos. Los autores no encontraron diferencias significativas entre el calcitriol y el calcio con respecto a los efectos sobre la densidad mineral ósea y el turnover óseo. Por tanto concluyen que la eficacia del calcitriol no ha sido todavía probada como agente único en el tratamiento de la osteoporosis en hombres. Nº 117 TITULO: INFLUENCIA DEL TABACO SOBRE LA EFICACIA DE L RALOXIFENO EN LA OSTEOPOROSIS. AUTORES: Roland D. Chapurlat, et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 4178-4182, 2001. RESUMEN: En estudios recientes, la incidencia de las fracturas osteroporóticas vertebrales y del antebrazo, se han incrementado en mujeres post menopáusicas y fumadoras. La fragilidad ósea en estos pacientes, se ha atribuido a la reducción de la densidad mineral ósea, la disminución de la formación de hueso y un incremento de la reabsorción ósea. La eficacia de la terapia estrogénica puede ser modificada en mujeres que fuman debido al aumentado catabolismo de los estrógenos y de la interacción de los productos del tabaco con los receptores del estradiol. Los autores examinaron en este trabajo si la eficacia del raloxifeno era diferente en mujeres fumadoras y no fumadoras. Compararon cambios en la densidad mineral ósea en los marcadores bioquímicos del turnover óseo y en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas del Ensayo Múltiple de la Eficacia del Raloxifeno, que fueron randomizados bien con raloxifeno (60 ó 120 mg/d) o placebo. En el 17% de las mujeres que eran fumadoras habituales encontraron, comparadas con las no fumadoras, una menor densidad mineral ósea trocantérea en situación basal (0.540 vs. 0.557 g/cm2; P<0.001) y osteocalcina en suero (24.8 vs. 26.6 ng/L; P<0.001). Los niveles urinarios de productos de destrucción del colágeno tipo I aumentó entre los fumadores (291.8 vs. 276.9 mol/L; P=0.04). El índice de masa corporal fue menor también en fumadores (24.3.8 vs. 25.4.9; P<0.001). Después de 6 meses de tratamiento, los autores, no encontraron diferencias significativas en la reducción del turn over óseo enre fumadores y no fumadores. Después de 4 años de tratamiento, la interacción tabaco-tratamiento no fue significativa entre fumadores y no fumadores en relación al porcentaje de aumento de la densidad mineral ósea del cuello femoral (P=0.25), la densidad mineral ósea tracantérea (P=0.24) y densidad mineral ósea espinal (P=0.37). La interacción tabacotratamiento para la reducción del riesgo de fracturas vertebrales no fue significativo[OR para fracturas, 0.67 (0.45-0.98) para fumnadores y 0.56 (0.47-0.68) para no fumadores; P=0.44]. Estos resultados no fueron modificados después de la estratificación por terciles de índice de masa corporal o cuando se comparó a las grandes fumadoras con las fumadoras leves. Concluyen que el tabaco no ejerce influencia en el efecto osteoporótico del raloxifeno. Esto representa una ventaja en los avances de la terapia sustitutiva con estrógenos. Nº 118 TITULO: LA SINVASTATINA AUMENTA LAS CONCENTRACIONES SERICAS DE OSTEOCALCINA EN PACIENTES TRATADOS POR HIPERCOLESTEROLEMIA. AUTORES: Michael Ho-Ming Chan, et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 4556-4559, 2001. RESUMEN: Hoy en día existe controversia sobre los efectos beneficiosos de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa sobre el metabolismo óseo y la disminución del riesgo de fracturas. Existen evidencias de estudios sobre animales, modelos experimentales de líneas celulares y estudios epidemiológicos que avalan estos inhibidores como potentes estimuladores de la formación ósea. Sin embargo, todos los estudios epidemiológicos no son prospectivos ni basados bien en la medición de la densidad mineral ósea o en el riesgo de fracturas. También difieren en los criterios de reclutamiento, definición de la exposición a las estatinas y el seguimiento de los resultados. Los autores realizan un primer estudio prospectivo usando marcadores bioquímicos específicos del hueso en 17 sujetos hipercolesterolémicos no osteoporóticos tratados con una dosis terapéutica de 20 mg diarios de simvastatina durante 4 semanas. Los resultados muestran que las concentraciones de osteocalcina sérica aumentaron significativamente (p-valor<0.05) 4 semanas después del tratamiento, mientras que otros marcadores óseos incluyendo actividad de la fosfatasa alcalina hueso específica, desoxipiridinolin urinario y los N-telopéptidos del colágeno tipo I urinarios, no mostraron cambios significativos. Concluyen de este primer estudio prospectivo, que la simvastatina ejerce un efecto beneficioso sobre el metabolismo mineral óseo, comprobando por medio de los marcadores bioquímicos específicos. Estos efectos beneficiosos añadidos sobre el metabolismo óseo puede potencialmente llevar a las estatinas a ser el primer agente anabólico efectivo para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, urgen aún estudios randomizados controlados para reevaluar a este grupo de drogas. Nº 119 TITULO: RESISTENCIA AL FEEDBACK DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN LA OBESIDAD. AUTORES: David S. Jessop, et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 4109-4114, 2001. RESUMEN: Los mecanismos homeostáticos que regulan los niveles de glucocorticoides en plasma son esenciales para mantener las funciones fisiológicas. Defectos en la función del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal trae consigo cambios en el metabolismo energético que es una de las causas que puede contribuir a las alteraciones que se producen en la masa grasa total corporal; como ocurre en algunos sujetos obesos. Los autores diseñaron este estudio para investigar si el mecanismo de contraregulación de los glucocorticoides se altera en la obesidad, en condiciones basales y en condiciones de estrés. Se midieron las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol en hombres controles y obesos ( edad entre 20-50 años) a intervalos frecuentes durante 24 horas durante una infusión de salino o hidrocortisona a dos dosis fisiológicas (7.5 y 15 mg/d) designado para ocupar predominantemente receptores mineralocorticoides más que glucocorticoides. Los mismos sujetos entonces sufrieron una hipoglucemia inducida por insulina por la mañana y por la tarde. Los sujetos obesos tuvieron unos niveles basales de ACTH significativamente mayores y menores concentraciones de cortisol a través de la infusión de 24 horas, comparados con los sujetos controles (P<0.05, según el análisis estadístico 2-ANOVA y Newman-Keuls) La ACTH plasmática basal disminuyó en el grupo de obesos a los que se les dio una dosis baja o alta de hidrocortisona durante el día (P<0.05) pero no durante la noche, en contraposición a los controles que respondieron a la hidrocortisona durante el día o durante la noche (P<0.05). Los sujetos obesos mostraron también resistencia a la medición inducida por esteroides de la respuesta a la hipoglucemia de la ACTH, comparados con los controles (P<0.05). En conclusión, los autores muestran claramente que la obesidad está asociada con insensibilidad al mecanismo de contrarregulación de los glucocorticoides, el cual es más marcado durante la noche y sugiere que esta condición está caracterizada por la disminución de la respuesta de los receptores de mineralocorticoides, tales como la espironolactona, pueden ser empleados para estimular el eje hipotálamohipofiso-adrenal, para restablecer los niveles circulantes de glucocorticoides en los pacientes obesos. Nº 120 TITULO: EFECTO DEL RETRASO PUBERAL PRODUCIDO POR AGONISTAS DE LA GnRH EN NIÑOS CON DEFICIT DE GH SOBRE LA ALTURA FINAL. AUTORES: D. Mul, et al. REVISTA: J Clin Endocrinol Metab 86: 4655-4656, 2001. RESUMEN: Para optimizar el tratamiento de los niños con déficit de GH en la pubertad, se han utilizado diversas estrategias. Un ejemplo de ello es la utilización de GH sola o en combinación con agonistas de la GnRH. Existen numerosos estudios para determinar la eficacia terapéutica; sin embargo, los autores deciden realizar un análisis retrospectivo de los efectos de la adición de los agonistas de la GnRH nada más comenzar la pubertad, al tratamiento con GH, en los niños con déficit de esta hormona. Se tomaron los datos de 762 niños tratados con hormona de crecimiento, procedentes de la base de datos Nacional de Holanda. Después de un período variable de tratamiento en el que se empleó únicamente GH, a 21 pacientes se les añadió los agonistas de la GnRH. La edad media de los 2 grupos de tratamiento fue de 12.8 (1.8) y 12.0 (1.9) y la media del período de tratamiento fue de 2.7 (rango, 1.8-4.0) y 3.1 (rango, 1.5-5.6) años. En el análisis de regresión múltiple no se encontró correlación significativa que demuestre diferencias entre la talla final y la estatura media de los padres en éstos adolescentes, lo que indica que son variables dependientes. Los autores concluyen que los pacientes con déficit de GH que tienen riesgo de no alcanzar su potencial de crecimiento genético por la aparición temprana de la pubertad, pueden alcanzar una estatura próxima a la deseable añadiendo agonistas de la GnRH al tratamiento sustitutivo con GH. Se ha observado que la altura final de los pacientes que solo han sido tratados con GH es aproximadamente 1 ds por debajo de lo normal en relación a la altura media de los padres.