Evaluación de HER2 en Cáncer Gástrico

5/27/11 Manejo de pruebas HER2 en Cáncer
Gástrico
Mauricio Lema Medina MD
Astorga Clínica de Oncología / Clínica SOMA / Medicáncer
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico (GC)
Temario
Generalidades Terapia an=
HER2 HER2 en GC Vía de testeo HER2 Conclusión 6(6) 8(14) 9 (23) 12(35) 1(36) YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Epidemiología mundial
•  1 millón de casos (año 2008) – 7.8% del total
•  Cuarto en incidencia
–  Después de pulmón, mama, y colon y recto.
•  70% en países en vías de desarrollo
–  ½ millón en Asia Oriental – (Especialmente,
China)
•  Incidencia Hombre / Mujer: 2/1
•  Segunda causa de muerte en el mundo
–  Aprox. ¾ millón
http://globocan.iarc.fr/
1 5/27/11 Colombia - 2008
http://globocan.iarc.fr/
Supervivencia mediana con quimioterapia en
cáncer gástrico metastásico
BSC (1)
FAMTX (2)
C+S1 (3)
CF (4)
IF (5)
EOF (6)
DCF (4)
ECF (6)
ECX (6)
XP (7)
EOX (6)
0
5
10
Median OS in patients with advanced gastric cancer (months)
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
7. 
Murad, AM et al.Cancer 1993; 72:37−41.
Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648−2657.
Ajani JA, et al.JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511.
Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997.
Dank M, et al.Ann Oncol 2008; 19:1450−1457.
Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46.
Kang YK, et al.Ann Oncol 2009; 20:666−673.
15
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Familia HER/Erb
Ligandos:
EGF
TGF-α
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteinerich
domains
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
Salomon DS, et al. Crit Rev OncolHematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. PharmacolTher 1999;82:241–50
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Tyrosinekinase
domains
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
2 5/27/11 monomers tethered, inactive
predimer extended, symmetric, inactive
2
EGF
L1
EGFR
dimer extended, asymmetric
3
EGF
CR2
extended,
active
tethered,
inactive
TM
TM
CR2
TM TM
N
TM TM
N
C
C
N
activating kinase
C
C
kinase
inactive
kinase
inactive
dimer extended, asymmetric, active
activated kinase
dimer extended, asymmetric switched
5
EGFR
L1
CR1
EGF
CR1
L2
TM TM
TM TM
Y992 Y1045
Y1068
Y845
Y920
Y891
N
N
Y1086
C
Y1173
activated kinase
L1
L2
FKBP12
P
p70S6K
mTOR
P
PKCγ
Y891
P
PI3K
PDK
P
Raptor
P
P
Y992 Y1045
PKB
P
Glycogen
syntahse
S
P
GSK-3β
Cot
P
P
P
APC
β-Catenin
P
G1
CaM
DAPK
P
P
Fascin
P
PKCα
JNK1/2 S129
P
Cyclin D1
Raf1
14-3-3
KSR
MEK1/2
S217 S221
ERK1/2
Bcl-2
Y341
S338
P
I-1
S153
RKIP
T202
PP1
P
pRb
WNK-1
CaM MLCK
MARCKS
DAG
MEKK2 MKK7
M
P
P
CaM CamKII
P
SOS
MKK4
STAT 3
Ca
CaM GRK5
PLCγ1
Ras
P
P
Ca
Ca
CaM
Grb2
CRMP-2
P
STAT 3
Ca
Ca Ca
IP3
Y1045 Y992
CDK4/6
p53
Ca
Ca
Y920
Y1068 Y1086
MAP1B
S9
P P
Foxa2
P P
FOXO1
G2
P
Y891
Y1148 Y1173
P
P
HDM2
STAT 3
Y845
Y1148
P
p27
S473
ATP-citrate
P lyase
Y1173
GF
Y1086 Y1068
Rac/Rho
T308
Y1086
receptor kinase
Ca
SOS
Bad
P
PFK-2
p70S6K
Src
SHC
Grb2 Y1173
P
Cas 9
XIAP
P
Y920
Kinase
Y845
P
PKCβ
GβL
PTEN
P
PKCα
Y1068
C
Y1148
YOUR LOGO
CR2
Kinase
aPKCζ
Y1148
L1
CR1
CR1 CR1
L2
CR2
AAAAA
Y992 Y1045
Y845
Y920
N
Y891
activating kinase
GF
S6
Y1086
donor kinase
Y1148
Señalización intracelular
P
Y992
Y845
Y891
Y920
Y1173
Y1173
donor kinase
40S
Y1068
Y1086
C
Y1148
60S
Y1045
Y1068
N
C
Y845
N
Y920
Y891
EGF
CR2
CR2
Y992 Y1045
P
4EBP1
CR1
L2
TM TM
C
EGFR
L1
EGF
EGF
L2
CR2
receptor kinase
6
EGFR
L1
EGF
EGF
dimer extended, asymmetric active
N
4
C
C
N
N
N
EGF
L2
C
CR2
CR1
EGF
L2
FR
EG
CR1
EGFR
L1
CR1
L2
L1
Y1146
Phosphotyrosine
Stepwise EGFR ligand binding and tyrosine phosphorylation
1
p90Rsk
E2F 1-3
ATM
P
P
CRECRE
P
P
NFkB
NFkB
P
TCF
E2F 1-3
P
P
FOXO1
C-Myc
P
AP-1AP-1
P
Elk
P
P
SRF
Ets
STAT 3
P
P
YOUR LOGO
STAT 3
Por que Herceptin® puede ser útil en los
pacientes con GC HER2 positivos
  Herceptin inhibe la proliferación celular y ha probado
su beneficio clínico en pacientes con CA de mama
HER2 positivo1–3
  Herceptin en combinación de quimioterapia ha
mostrado eficacia y seguridad1,2
  Herceptin es efectivo en las células tumorales
gástricas que sobre-expresan el receptor HER2 (in
vitro y en modelos in vivo) 4–6
1. Marty, et al. JCO 2005; 2. Slamon, et al. NEJM 2001
3. Smith, et al. Lancet 2007; 4. Shinohara, et al. J Surg Res 2002
5. Fujimoto-Ouchi, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007
6. Gravalos, Jimeno. Ann Oncol 2008
3 5/27/11 Estudio ToGA
ToGA: Estudio Fase III de Herceptin en
CA gástrico
5-FU or Xeloda
+ cisplatin
(n=290)
HER2-positive
advanced
gastric cancer
(n=584)
R
5-FU or Xeloda
+ cisplatin + Herceptin
(n=294)
5-FU (CI) 800 mg/m2/day, d1-5 q3w x 6
Xeloda 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6
cisplatin 80 mg/m2 ,d1 q3w x 6
Herceptin 8 mg/kg loading dose followed by
6 mg/kg q3w until PD
  Desenlace primario: OS
  Desenlaces secundarios: ORR, PFS, TTP, duration of response,
safety
Van Cutsem, et al. ASCO 2009 Abstract LBA4509
Trastuzumab en cáncer gástrico avanzado HER2+ Adenocarcinoma gástrico (o de la unión gastroesofágica) avanzado (CGA), No curable. Desempeño PS 0-­‐2 CGA – HER2+ PS 0-­‐2 HER2+ (22.1% de los tamizados) ToGA n=584 n=294 Trastuzumab CF PFS: 6.7 m OS: 13.8 m   TCF: Trastuzumab 8 mg/kg x1, seguido por 6 mg/kg cada 3 semanas + CF 290 PFS: 5.5 m CF   CF: CIsplaWno 80 mg/m2 cada 3 semanas + Capecifabina: 1000 mg/m2 dos veces por día 14 días, cada 21 días (FU infusional también aceptado) OS: 11.1 m   HR para PFS: 0.71, p=0.0002   HR para OS: 0.74, p=0.0046 • Trastuzumab + CisplaWno + Fluoropirimidinas aumentan la tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión, y supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico avanzado HER2+. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) LemaTeachFiles® -­‐ 2009 4 5/27/11 ToGA: response rates in ITT population
p=0.0017
FC + Herceptin
FC
p=0.0145
47.3%
Patients (%)
41.8%
34.5%
32.1%
p=0.0599
5.4%
2.4%
ORR = CR + PR
FC = fluoropyrimidine (5-FU or Xeloda) + cisplatin
Van Cutsem, et al. ASCO 2009 (Abstract LBA4509)
ToGA: OS de acuerdo a la sobre-expresión del HER2
Desenlace primario: OS in ITT
OS en IHC2+/FISH+ ó IHC3+ (análisis
exploratorio)
Events Median OS
1.0
167
13.8
FC
182
11.1
Events Median OS
1.0
0.8
Δ 2.7
HR = 0.74
0.6
95% CI (0.60, 0.91)
p value = 0.0046
0.4
0.2
OS estimate
OS estimate
0.8
FC +
Herceptin
FC +
Herceptin
120
16.0
FC
136
11.8
HR = 0.65
0.6
95% CI (0.51, 0.83)
0.4
0.2
11.1
0
0
6
13.8
12
18
11.8
0
24
30
36
0
6
Time (months)
16.0
12
18
24
30
36
Time (months)
FC = fluoropyrimidine (5-FU or Xeloda) + cisplatin
Van Cutsem, et al. ASCO 2009 (Abstract LBA4509)
Trastuzumab en cáncer gástrico
La terapia anti HER2 es un avance en pacientes con
Cáncer gástrico avanzado HER2+
Recomendación
Trastuzumab en combinación
de quimioterapia es el nuevo
estándar de tratamiento en los
pacientes con cáncer gástrico
avanzado HER2 positivo.
Eficacia
La combinación de Trastuzumab
más quimioterapia mejoró
significativamente la OS, PFS y
la ORR en pacientes HER2
positivos con cáncer gástrico
avanzado
Seguridad
Trastuzumab en combinación de
la quimioterapia estándar es bien
tolerado y su perfil de seguridad
es adecuado.
Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509
5 5/27/11 Supervivencia mediana con quimioterapia en
cáncer gástrico metastásico
BSC (1)
FAMTX (2)
C+S1 (3)
CF (4)
IF (5)
EOF (6)
DCF (4)
ECF (6)
ECX (6)
XP (7)
EOX (6)
Herceptin + XP/FP (8)
HER2 IHC 2+/FISH+ and IHC 3+
0
5
10
15
Median OS in patients with advanced gastric cancer (months)
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
7. 
8. 
Murad, AM et al.Cancer 1993; 72:37−41.
Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648−2657.
Ajani JA, et al.JCO 2009; 27(S15):Abstract 4511.
Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991−4997.
Dank M, et al.Ann Oncol 2008; 19:1450−1457.
Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36−46.
Kang YK, et al.Ann Oncol 2009; 20:666−673.
Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico (GC)
Temario
Generalidades Terapia an=
HER2 HER2 en GC Vía de testeo HER2 Conclusión 6(6) 8(14) 9 (23) 12(35) 1(36) YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico
Parámetros
“Completeness”
  La tinción para HER2 en cáncer
gástrico puede no ser uniforme en
toda la membrana celular
  Se acepta tinción basolateral (como
la imagen – IHC 3+)
  La EMEA (Europa) acepta tinción
lateral
  En cáncer de mama se requiere
tinción de toda la membrana celular
  La tinción citoplasmática exclusiva
es NEGATIVA
Page  18
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
6 5/27/11 Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico
Parámetros
Intensidad
  IHC 2+
  Intensidad moderada que afecta
principalmente la porción lateral de la
membrana celular
  REGLA DE MAGNIFICACIÓN
  <5X – IHC 3+
  10X – IHC 2+
  20X – IHC 0-1+
Page  19
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico
Intensidad por inmunohistoquímica
Patrón de tinción en especimen
quirúrgico
No reactividad o
reactividad membranosa en
<10% de las células tumorales
No reactividad
o no reactividad memabranosa en
ninguna célula tumoral
Reactividad membranosa apenas
perceptible en >= 10% de las células
tumorales; sólo son reactivas en parte
de la membrana
Tinción membranosa basolateral o
lateral débil en >= 10% de las células
tumorales
Reactividad membranosa fuerte,
completa, basolateral o lateral en >=
10% de las células tumorales
Page  20
Patrón de tinción en biopsia
Cluster de células tumorales con
tinción membranosa apenas
perceptible independiente de
porcentaje de células tumorales
Tinción membranosa basolateral o
lateral débil a moderada en clusters
de células tumorales,
independientemente del porcentaje
de células teñidas
Reactividad membranosa fuerte
completa, basolateral o lateral en
clusters tumorales.
Independientemente del porcentaje
de células teñidas
Score
Evaluación
0
Negativo
1+
Negativo
2+
Indeterminado
3+
Positivo
Herceptin EU SmPC: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/
YOUR LOGO
Herceptin/emea-combined-h278en.pdf.
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico
Parámetro
Heterogeneidad
  Frecuente en cáncer gástrico
  Raro en cáncer de mama
Porcentaje de células positivas
  En biopsia: 1 o más acúmulos
(clusters) de 5 o más células IHC 3+
  En especimen quirúrgico: >10% de
células IHC 3+
Page  21
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
7 5/27/11 HER2 en Cáncer Gástrico
Parámetro
Homogeneidad
  Otro ejemplo de un patrón IHC 3+
alternando con IHC negativo
  Necesidad de VARIAS MUESTRAS
Page  22
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
HER2 en Cáncer Gástrico
Parámetro
Homogeneidad
  Otro ejemplo de un patrón IHC 3+
alternando con IHC negativo
  Necesidad de VARIAS MUESTRAS
Page  23
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico
Parámetro
Émbolo tumoral HER2 3+ por IHC en
un trasfondo de carcinoma difuso
Histología
  HER2 ocurre en la variedad intestinal
  HER2 raro (6%) en la variedad
difusa
Ubicación
  HER2+ en +/- 20%
  HER2+ en +/- 30% de la unión
gastroesofágica
Page  24
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
8 5/27/11 Tumour heterogeneity is more
common in gastric cancer
Signet ring type
Intestinal (gland forming) type
High amplification
YOUR LOGO
No amplification
Evaluación de HER2 en cáncer
gástrico
Correlación inmunohistoquímica con FISH
Inmunohistoquímica
FISH+
HER2
/CEN-17
-
Autor
IHC 2+
58%
IHC 3+
88%
-
Yano
IHC 3+
87%
>3
ToGA
IHC 0-1
22%
<3
ToGA
Correlación IHC – FISH
93%
>2
Toga
Page  26
Comentario
Yano
No beneficio de
Trastuzumab
Albarello, L, et al- HER2 Testing in Gastric Cancer. Adv Anat Pathl 2011;
18(1):
53-59
YOUR
LOGO
Evaluación del HER2 en cáncer
gástrico (GC)
Temario
Generalidades Terapia an=
HER2 HER2 en GC Vía de testeo HER2 Conclusión 6(6) 8(14) 9 (23) 12(35) 1(36) YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
9 5/27/11 Evaluación de HER2 en cáncer
gástrico
Toma del tejido
Morfología del tejido
•  Se recomienda tomar
múltiples biopsias
(6–8)
•  Muestras
representativas del
espécimen quirúrgicos
Oportunidad: Tiempo
Algoritmo para el HER2
Criterios de positividad
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
La necesidad de múltiples biopsias
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission
Testeo de HER2 en cáncer gástrico:
características comunes y
presentación única
Toma del tejido
•  Se recomienda tomar
múltiples biopsias
(6–8)
•  Muestras
representativas del
espécimen quirúrgicos
Oportunidad: Tiempo
Morfología del tejido
•  Altos niveles de
heterogeneidad
(pequeños focos de
HER-2 positivo)
•  Se requiere evaluar toda
la muestra para el FISH
Algoritmo para el HER2
Criterios de positividad
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
10 5/27/11 La evaluación por IHQ de las areas
HER2-positivas
  Es mas común la tinción
heterogénea de los tumores
gástricos o de la unión GE,
en comparación al CA de
mama1
  En el tumor gástrico, la
heterogeneidad ocurre en
5–30% de los casos1,2
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Heterogeneidad del tumor
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission
Tinción de la membrana: completa,
basolateral o lateral de la
 Los tumores gastricos HER2
postivos pueden mostrar
tinción de su membrana
completa, basolateral o
lateral.
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.
11 5/27/11 Tinción por IHQ HER2: CA mama vs
CA gástrico (1)
Breast cancer
Gastric cancer
IHC 3+
IHC 2+
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission
Tinción por IHQ HER2: CA mama vs
CA gástrico (2)
Breast cancer
Gastric cancer
IHC 1+
IHC 0
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Images courtesy of F. Penault-Llorca, not to be reproduced without permission
Testeo de HER2 en cáncer gástrico:
características comunes y
presentación única
Toma del tejido
•  Se recomienda tomar
múltiples biopsias
(6–8)
•  Muestras
representativas del
espécimen quirúrgicos
Oportunidad: Tiempo
Morfología del tejido
•  Altos niveles de
heterogeneidad
(pequeños focos de
HER-2 positivo)
•  Se requiere evaluar toda
la muestra para el FISH
Algoritmo para el HER2
•  Similar a BC
•  De forma inicial por
ICH
•  HER2 postivo: IHC 3+
or IHC 2+/FISH+
Criterios de positividad
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
12 5/27/11 Algoritmo recomendado para el testeo de HER2 en CA
gástrico o de la unión GE, metastásico o recurrente
Muestra tumoral del
paciente
IHC
0
1+
2+
3+
FISH
–
+
Eligible para
Trastuzumab
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
Tasa de positividad de HER2 en CA
gástrico
ToGA
Análisis exploratorio
Población aprobada
para la indicación por
EMA (IHC 2+/FISH+
or IHC 3+)
Eligibles
para ToGA
(IHC 3+ and/or
FISH+)
16%
22%
6%
78%
IHC 0/FISH+
or
IHC 1+/FISH+
78%
No eligibles
Para el ToGA
No eligibles
para ToGA
YOUR LOGO
Chung H, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7:364.
Testeo de HER2 en cáncer gástrico:
características comunes y
presentación única
Toma del tejido
•  Se recomienda tomar
múltiples biopsias
(6–8)
•  Muestras
representativas del
espécimen quirúrgicos
Morfología del tejido
•  Altos niveles de
heterogeneidad
(pequeños focos de
HER-2 positivo)
•  Se requiere evaluar toda
la muestra para el FISH
Tiempo oportunidad
•  El tiempo para realizar este
proceso NO debe exceder
mas de 5 días (el paciente
con mGC progresa muy
rápido).
Algoritmo para el HER2
•  Similar a BC
•  De forma inicial por
ICH
•  HER2 postivo: IHC 3+
or IHC 2+/FISH+
Criterios de positividad
• 
• 
Tinción fuerte de la membrana
basolateral, lateral o completa en >10%
de las células tumorales, se considera
como positivo
No hay porcentaje de corte para las
HER2 en
biopsias
YOURgástrico
LOGO
cáncer
13 5/27/11 Evaluación de HER2 en cáncer
gástrico
El HER2 es una diana molecular importante en cáncer gástrico
metastásico
uro
Fut
Patólogos experimentados son esenciales para la interpretación del HER2 Los pacientes con HER2+, enfermedad metastásica pueden beneficiarse de terapia dirigida HER2 en pacientes con cáncer gástrico es importante s one
usi
l
c
Con
YOURgástrico
LOGO
HER2 en cáncer
8 tonterías que hacen los pacientes
en consulta
Tontería
1
Hablar por celular
2
Mentir sobre lo que todos mentimos
3
No especificar al principio TODOS los motivos de consulta
4
No especificar al principio TODAS las expectativas
5
6
No saber qué medicamentos está tomando
7
No ser capaz de disentir con su médico cuando es necesario
8
Irse sin resolver preguntas o dudas que les preocupan
Page  41
No traer resultados, imágenes o historias clínicas importantes
YOUR
LOGO
Gracias por su atención… (CNN.com
26/05/2011)
14