EFECTO DEL DEHIDROBENZOPERIDOL y KETAMINA EN

EFECTO DEL DEHIDROBENZOPERIDOL y
KETAMINA EN EL SHOCK HEMORRAGICO
EXPERIMENTAL
ANTERO AI.VARO TRlJJILLO VENTO
Médico Anestesiólogo
'Trahajo realizado en el Departamento de Ciencias Dinámicas. - Sección de Farmaco­
logía del Programa de Ciencias Médicas de la· Umversidad NacIonal de Trujillo, Perú.
RESU~IEN
Se han estudiado 48 perros sometidos a shock hemorn\gico experimental, con el
objeto de evaluar el efecto protector de la Ketamlna y compararlo con el Dehidro­
benzoperidoL Las dosis de ambas drngas fue de 1.5 rng. ¡ kg, 1. V. Un primer grupo
compuesto por 10 animales, cuya mortalidad alcanzó el 90 %, sirvió de control para el
estudio. 30 minutos antes del sangrado se administró Dehidrobenzoperidol a un grupo
de perros y Ketamina a otro grupo, obteniéndose una supervivencia del 100%, dando
una protección altamente signüicativa estadisticamente. 30 minutos después del san­
grado se administró Dehidrobenwperidol a. un grupo y Ketamina a otro, obteniéndose
para ambos una. supervivencia del 83.3 % Que representa un grado de protección alta­
mente signüicativo. A los 120 minutos del sangra.do se administró Dehidrobenzoperidol
a un grupo y Ketamma a otro grupo, obteniéndose un porcentaje de supervivencia
del 50 % y 66.6 % respectivamente que aún es significativo para ambos grupos. Se con­
sidera que en el shock hipovolémico la hipersecreción de catecolaminas causa distur­
bios en la microcirculación periférica, dando lugar a una reducción del gasto cardíaco.
Se concluye que el efecto protector de la Ketamina en el shock hemorrágico experi­
mental se explica. Dor su acción Inotrópica positiva y por la estimulación que ejerce
en los receptnres alfa de lo.c;. vasos de capacidad favoreciendo el retorno venoso, sin
deteriorar la circulación en otros territorios vasculares. El Dehidrobenzoperidol compa­
rativamente ejerce los mismos efectos debidos a su acción bloqueadora A1fa-Adrenér­
gic& periférica, que da mejor redistribución circulatoria y buena perfusión tisular.
INTRODUCCION
El shock hipovolémico es conside­
rado como una falla circulatoria pro­
gresiva, cuya principal implicancia es
la disminución de la perfusión tisular
a causa de una microcirculación in­
efectiva.
La pérdida sanguínea o del plasma
disminuye el volumen de sangre circu­
lante y ocasiona una baja en el gasto
cardíaco que no es capaz de cubrir
las demandas nutritivas de los teji­
dos, tales como la oxigenación y eli­
minación de productos de desecho (1),
(4) , (19 ) .
Existen puntos importantes a des­
tacar en los conceptos antes men­
cionados :
1. - Los mecan ismos más impor­
tantes en el inicio y perpetuación del
problema son: E l gasto cardíaco dis­
minu ído, la resistencia periférica in­
crementada, y una disminución del
volumen circulante efectivo; cada uno
de estos influye en el otro, ya sea di­
rectamente o a través del sistema ner­
vioso simpático (4) , (12).
2. - Consecuencia dominan te de la
reducción del gasto cardíaco es el au­
mento de la actividad adrenérg ica a
través de la estimulación de los tenso­
ceptores ocasionada por la hipoten­
sión. La respuesta a esta actividad es
una reducción selectiva del flujo san­
guíneo a la víscera esplácnica y a la
34
piel, dando lugar a los signos clínicos
de shock (1), (4), (19).
3. - La hipotensión debe ser con­
siderada manifestación secundaria y
no indispensable del shock. Cuando
los mecanismos adrenérgicos no lo­
gran compensar la pérdida del volu­
men circulante y la disminución de la
fuerza contráctil del miocardio se po­
ne de manifiesto, se hace presente la
hipotensión (19).
4. - La reducción prolongada de
la perfusión de órganos vitales da lu­
gar a cambios potencialmente letales,
como son la acidosis metabólica, la
destrucción del parénquima celular
con liberación de sustancias vasoacti­
vas, proteolíticas y tóxicas de los
lisosomas rotos, progresiva pérdida
de la integridad capilar con salida de
fluídos al espacio extracelular, pér­
dida de plasma, estancamiento y re­
manso sang uíneo (22), (23).
El adecuado tratamiento del sín­
drome de s hock debe estar dirigido
por consigu iente a la corrección de
los mayores desórdenes circulatorios:
Isquemia visceral, insuficiencia ven­
tric ular izquierda, disminución del vo­
lumen circulante, e incremento de la
viscosidad de la sangre. Es evidente
que la función de todos los órganos
vitales depende de un aporte continuo
de oxigeno y sustancias nutritivas
para la producción de energía y que
la acidosís, los desórdenes metabóli~
cas, y la, destrucción celular siguen a
una inadecuada perfusión. La clave
del tratamiento por consjguiente, es
restaurar la perfusión y no tratar los
síntomas aisladamente (l).
El efecto de las drogas vasoacti·
vas, particuLarmente los vasopresores
ha sjdo evaJuado extensamente en el
shock hipovolémico. Los
dientes estudios indicRn que su
nistración ocasiona dis.minución del
flujo sanguineo en algunos órganos
vitales (5), (13), (27), incremento
del déficit metabólico (3) y disminu­
ción de la supervivencia (4). Sin eIn­
la Norep.inefrina puede ser be­
netlC10,;a en situaciones agudas, o sea
al jniclo del s..índrome (19). Pocos
autores son los que afirman que la
droga es benéflca en el s.hoek hemo­
rrágico prolongado (20).
Las drogas vasodilatadoras, blo­
queadoras alfa~adrenérgicas, tales co­
mo las Betahaloalquilamínas, Dibena­
mina y Fenoxibenzamina, han sido
usadas en varias formas de shock!
dando lugar a un incremento de la
supervivencia (1), (4), (9), (19),
(21), De otro lado se preconiza tam­
bién el uso de droga~ beta-adrenér­
como el Isoproterenol (3), (25),
que tendrían la.'S ventajas de una po~
tente ~lcción inotrópica positiva y va­
sodiLatadora periférica (26),
El Dehidrobenzoperidol componente
neuroléptico de la técnica. anestésica
conocida como neuroleptoanalgesia,
ha probado tener acción protectora
sobre el shock traumático (18), y he­
múrrágico (9), (35) en forma expe­
rimentaL En la clínica (6), se ha com­
probado su efecto benéfico en pacien­
tes con episodios de sangra.do masi­
VO, vinculado a su acción hloqueado­
ra alfa-adrenérgjca.
Tenjendo en cuenta que la Ketami­
na es un pnestésico disociativo de
acción estimulante circulatoria que
produce aumento de la frecuencia car­
díaca, presión arterial y gasto cardía­
co (40), y se desconocen sus efectos
sobre la supervivencia en los estados
de hipovolemía, hemorragia y shock,
se postula que ofrecería ventajas da
das sUs acciones inotrópica y crono­
trópica positivas y una acción perifé­
rica sobre los vasos de capacidad in­
crementando el retorno venoso, sin
M
llegar a producIr inadecuada perfu­
sión tisular (36),
El estudio que nos ocupa se refier-e
la comprobacjón de la eficacia de la
Retamina en la prevención y el tra­
tamiento de shock hemorrágico expe­
rimen tal; con el objeto de establecer
comparaciones hemos usado el Dehi­
drobenzoperidol por separado y bajo
las mjsmas eondicianes,
3._
L.a evaluación de tales resultados
se ofectúa temiendo en cuenta tmica­
mente la mortalidad de los diversos
grupos de perros sometidos a shock
hemorrágico siguiendo la técnka de
Fine-Zapata (35),
~IATERJAL
Y
~IETODOS
El cstudjo se realizó sobre un total
de 48 perros de ambos sexos, cuyos
peso¡¡ fluctua¡-on entre 5 y 15 kg.
Previa administración intravenosa de
200 ti, L de heparinajkg, de peso,
Lo¿¡ animales fueron deprimidos con
3 rog, de morfina /kg de peso y por
vía jntramuscular y, 30 minutos más
tarde, con el animal en decúbito su­
pino, se canalizaban ambas arteI'ias fe­
morales, Por una de ellas y para lo­
grar un rápido sangrado se íntrodujú
un catéter de- polietileno hasta alcan­
zar la bifurcación de la aorta abdo~
minal. Por la otra arteria se inser­
tó otro catéter conectado a un manó~
metro de mercurio, En fin, .se introuna cánula en una de las venas
femorales, para inyectar
o san­
gre, La preparac1ón antes
se
representa esquemáticamente en la
N° 1.
Mediante sangrado a través de la
cánula de la art'eria femoral se alcan~
zó una presión arterial de 40 mm. de
en un lapso de 3 a 5 minutos.
presión arterial de 40 mm. de
fue mantenida durante dos horas
para evitar un descenso mayor, en
al¡:uvlOS perros fue necesario reinyec~
tar pequeñas dosis de su propia san­
gre e.."<\'uaída¡ a través de la cánula
de la vena femoraL
Al flnal de las dos horas, toda la
sangre extraída fue reinyectada. El
animal fue retirado de la mesa de ex­
perimento para ser ohservado duraIJ­
te 24 horas. Aquél que se mantuvo
con vida después de este lapso fue
considerado sobrevjviente.
35
OUADRO 1
EFECTO DEL OEHIDROBENZOPERIOOL y KETAMINA EN EL
Condición de los
Grupo
animales
'--"
N? Ani-
W Atú-
males
vivos
N'! Ani~
males
muertos
1
9
10
1
8
Dehidrohenzoperidol
JI
-""
Hl
SHOCK HEMORRAGlCO EXPERIMENTAL
males
Sobrevhten·
mavor
horas
a
x2
p
1/9
8
O
8/0
14"4
<0001
5
I
5/1
9Jl
<0"01
= 0"05 ---­
Dchidrohenwperidol
(\
-"
"~
IV
Dehidrobenzoperidol
6
3
j
3/3
3"2
V
Ketamina
6
6
O
6/0
12,2
(\
5
I
SIl
9Jl
<O,o¡ 4
2
4;2
~"6
<0"02 -"
<0"001 -"
VI
Ketamina
VII
Ketamina
(\
Grupos: 1 "-Sin tratamiento. II y V,- 30 minutos antes del inicio de hemOITllgia, nI y VI.- A 30 minutos
morragia.
IV y VIL - A 120 minutos de ¡rociada la hemorragia"
del eh! cuadrado
x2 = Prueha
,(
P '" Valor de significación est<>dlstica de iniciada la he­
( ,
CUADRO
11
PORCENTAJE DE SOBREVIVENCIA y MORTALIDAD EN
EL SHOCK HEMORRAGICO EXPERIMENTAL
Condición de 10$
animales
I
11',
11
Dehidrobenzopcridol
ti¡,v
III
•
IV
"
Ani~
% Ani·
males
Vivos,
Muertos
%
males
10.0
90.0
100.0
0.0
83.3
16.3
50.0
50.0
----­
V
Ketamina
100.0
0.0
VI
"
83.3
16.3
VII
"
666
33.3
No fueron tomados en cuenta de
manera especial, las variables de es­
tado nutricional, enfermedad conco­
mitante y el genotipo; pero tanto
los controles cuanto los perros tra­
tados estuvieron sometidos al mis­
mo riesgo. La estación del año y el
medio ambiente fueron los mismos
en todos los casos (28).
Se dividieron los perros en grupos
experimentales como sigue:
Grupo 1. - 10 animales de con­
trol, sometidos a sangrado hasta ob­
tener presión arterial de 40 mm. de
Hg. / 2 horas. Se estimó la supervi­
vencia después de las 24 horas.
Grupo II. - 8 animales tratados
con Dehidrobenzoperidol a la misma
dosis, de 1.5 mg. / kg. 1. V., 30 mi­
nutos antes de ser sometidos a shock
según la técnica descrita.
Grupo ID. - 6 ani males tratados
con Dehidrobenwperidol a la misma
dosis y vía que el grupo anterior,
30 minutos después del sangrado.
Grupo IV. .-t) animales tratados
con Dehidrobenzopel'idol a la misma
dosis y vía que el grupo anterior,
120 minutos después del sangrado.
En este momento se reinyect6 todo
el volumen de sangre extraida.
Grupo V. - 6 animales tratados
con Ketamina a la dosis de 1.5 mg.
/ kg. de peso y por vía intravenosa
30 minutos antes del sangrado.
'
Grupo VI. - 6 anima les tratados
c?n Ketarnina a la misma dosis y
Vla que el grupo anterior, 30 minu­
tos después del sangrado.
Grupo vn. - 6 animales tratados
c?n Ketamina a la misma dosis y
Vla que el grupo anterior, ·120 mi­
nutos después del sangrado. En este
momento se reinyectó todo el volu­
men de sangre extraída.
Para el análisis de los resultados
se utiHzó la prue:ba del Chi cuadra­
do (X2) que nos dio la significación
e3tadistica de la mortalidad en los
diferentes grupos (37).
horas. Se obtuvo el 90% de morta­
lidad.
Grupo 11. - El porcentaje de su­
pervivencia f ue del 100% , el Dehi­
drobenzoperidol dio un grado de pro­
tección altamente significativo
( P menor que 0.001).
Grup'o 111. - Se obtuvo un porcen­
taje de supervivencia de 83.3% el
Dehidrobenzoperidol ofreció un gra­
do de protección significativo
(P menor que 0.01).
Grupo IV. - Se obtuvo un por­
centaje de supervivencia de 50 % el
Dehidrobenzoperidol dio un gr~do
de proteCCión todavía significativo
( P menor que 0.05).
Grupo V. - El porcentaje de su­
pervivencia fue del 100 % , obtenién­
dose protección altamente significa­
tiva con la Ketamina
(P menor que 0.001 ).
Grupo VI. - El porcentaje de su­
pervivencia fue del 83.3 % , obtenién­
dose con la Ketamina un grado de
protección significativo (P menar que
0.02).
Grupo VII. - El porcentaje de su­
pervivencia fue de 66.6 %, hallándose
con la Ketamina un grado de pro­
tección significativo (P menor que
0.02).
El grado de protección obtenido
en este grupo supera ligeramente al
encontrado con el Dehidrobenzoperi­
dol en el grupo IV .
En el Cuadro NQ 1, se observa la
significación estadística del grado de
protección de las drogas en los di­
versos grupos.
En el Cuadro NO 2, se muestra el
porcentaje de supervivencia de los
diversos grupos.
En el Histograma N' 1, se hace
la representación gráfica de los pro­
medios de supervivencia y mortaü.
dad con el Dehidrobenzoperidol y en
el Histograma N9 2, los promedios
de supervivencia y mortalidad con
l~. Ketamina.
DISCUSION
RESULTADOS
Grupo l . - 9 de los 10 animales
de con trol murieron antes de las 24
38
En el presente t rabajo como en
otros anteriores se observa que el
Deh idrobenzoperidol tiene acción pro­
---
"
..po
~100
~
~
80
'"
~ 10
:>
" 60
.!
" 50
E
..~
..
2"
"
40
JO
20
c:
~
10
k
O
o..
O
Grupo 1
Grupo JI Grupo
m
Grupo IV
HISTOGRAMA 1
PROMEDIOS DE SOBRE VIVENCIA y MOR TALlDAD EN ANIMALES CONTROL Y TRA ­
lADOS CON DEHIDROBENZOPERIDOL
LEYENDA
Grupo 1 : Anima¡es testigos
GrupoU: Animales con Oehidrobenzoperidol 30 mi_
nutos antes de iniclada la hemorragia
Grupo III! Animales COn Dehidrobenzoperidol a 10 mi
nutos d() iniciada la hemorragla
Grupo IV: Animales con Dehidrobenzoperlool a 120
minutos de iniciada ta
h~morrag¡a
[]]] Vivos
tectora en el modelo experimental de
shock, objeto de nuestro estudJo. Los
resultados obtenidos muestran desde
·un 100 % de protección, cuando se
le uSó antes de iniciar el sangrado
o sea como profiláctico, protección
que se extendió en forma significa­
tiva hasta 2 horas después del san­
grado.
Sabemos que una respuesta fun­
damental al shock hemorrágico es
una descarga masiva simpatoadrenal
dando COmo resultado UDa gran ele­
vación de la Norepinefrina y Epine­
frina endógenas, que inicialmente
ejercen un efecto benéfico estimulan­
do la co ntractilidad miocárdica, redu­
ciendo la capacidad venosa, incre­
mentando la resistencia periférica en
áreas selectivas. Cuando se prolonga
la hemorragia, la bipotensión y la va­
socontricción simpática sostenida dan
lugar a un progresivo deterioro circu­
latorio con aumento del metabolismo
anaeróbico y acidosis. Hay eviden­
cias de que en este momento el uso
de la Norepinefrina es contraprodu­
cente ( 1 ), (4) , (9), (14) , (39) . En
cambio la supervivencia de los ani­
males de experimentación es signifi­
cativa cuando se usan drogas bloquea­
doras alfa adrenérgicas antes y du­
rante el shock (2).
Se sabe que el Dehidrobenzoperi­
dol tiene actividad farmacológica co­
mo agente bloqueador alfa-adrenérgi­
co (7), (41) . Esta observación sugiere
que dicho bloqueo producido por el
Dehidrobenzoperidol es el principal
factor responsable de la actividad pro­
tectora de la droga (9).
Esta droga cama los otros vasodi­
latadores, no posee una acción di­
recta sobre el corazón, en tal senti­
do existen observaciones que el Dehi­
drobcllzoperidol no tiene efecto sobre
la cantractilidad del miocardio, pero
causa una marcada e inmediata dis­
minución de la resistencia vascular
periférica seguida de un aumento de
la capacidad vascular periférica (10).
Dietzel (9), encuentra que la aci­
dosis metabólica durante el shock no
es tan marcada cuando se usa el De­
hidrabenzoperidol como profiláctico,
lo que sería atribuible a una mejor
perfusión tisular.
Otro aspecto menos significativo
que explicaría el efecto protector es­
taría relacionado con la disminución
40
del consumo de oxigeno por los teji­
dos después de la admi nistración de
Dehidrobenzoperidol (16). Esta hipó­
tecis se sostiene por el trabajo de
Gemperle (15), quien encontró una
marcada disminución en el consumo
de oxígeno en los perros durante
Neuroleptoanalgesia.
Dietz.1 (9), observó el efecto pro­
tector de la droga empleándola antes
de la inducción de la hemorragia, sus
resultados 10 llevaron a concluir acer­
ca de la eficacia profiláctica de la
misma. Nosotros en un estudio an­
terior (35) y en el presente trabajo
hemos podido comprobar acción pro­
tectora significativa 'h asta 2 horas
después de iniciado el sangrado.
Al estudiar la Ketamina empleando
el mismo modelo experimental que
para el Dehidrobenzoperidol, los re­
sultados nos muestran una protec­
ción altamente significativa en los
animales que fueron tratados previa­
mente al sangrado, que dicha protec~
ción también se prOlonga significati­
vamente hasta las 2 horas después
del sangrado y que en -este momento
el porcentaje de supervivencia es ma­
yor que con el Dehidrobenzoperidol,
pero sin llegar a ser significativo.
El efecto cardiovascular de la Ke­
tamina proba'blemente incluye una
acción directa de la droga sobre el
miocardio (36), y sobre las respues­
tas reflejadas de los tensoceptores
(11), pero parece ser que el efecto
autonómico central predomina. Tra­
ber y Colaboradores (33), (34), en­
contraron que la Ketamina a dosis
altas es depresora en los preparados
de corazón-pulmón de perros, pero en
los animales intactos hay estimula­
ción simpática central e inhibición
para-simpática.
La Ketamina sobre la circulación
periférica actúa en forma compleja,
no pudiendo descartarse acción direc­
ta de la droga sobre los vasos, en
tal sentido se hace mención de estu­
dios realizados en territorios vascu­
lares aislados que denotaron una ac­
ción vaso dilatadora débil (36). Por
otro lado Traber, Wilson y Priano
(31), (33), realizando bloqueo fanna­
cológico a diferen tes niveles del sis­
tema nervioso autonómico, demostra­
ron que había estimulación vascular
alfa-adrenérgica, periférica en los pe­
rros intactos, pero en aquellos otros
.. ..
2100
k
c::J
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40
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20
10
o
Grupo 1
Grupo V Grupo VI Grupo VII
HISTOGRAMA 2
PROMEDIOS DE SOBREVIVENCIA y MOR­
TALDAD EN ANIMALES CONTROL Y TRA­
TADos CON KETAMINA
LEVENDA
Grupo 1:
Grupo v:
•
Grupo VI:
Animales testigos
Animales ton K.tamina 30 minutos ay; ­
tes de iniciada la. hemorragia
Animal'es con Kllftamina a JO mínlJtos de
iniciada la hemorragia
Grupo vn~ Anima.\~s con Ketam~oa a 120 minutos di
iniciada la hemorragia.
Muertos
lIIIJ]
Vivos
que recibieron un bloqueador alfa­
adrenérgico (Fentolamina) . al admi­
nistrarles posteriormente la Retami­
na, se presentó una disminución de
la resistencia vascular periférica. Es­
to se interpretó sobre la base de la
existencia de un componente vasodi­
latador y vasoconstrictor en la res­
puesta a la Ketamina.
El efecto protector de la Ketami­
na en el shock hemorrágico, estaría
dada por la acción i.notrópica y cro­
notrópica positivas de la droga, cuya
manifestación más importante es el
aumento del gasto cardíaco , ocasiona­
do de manera fundamental por esti­
mulación simpática central (8), (29),
( 30), (31), (32), (33). Con estimula­
ción de los receptores alfa-constric­
tores de los vasos de capacidad, in­
crementando el retorno venoso el que
a su vez aumenta el gasto cardíaco.
Operando al mismo
otros dos mecanismos
ten el gasto cardíaco:
y la disminución de
de los tensoceptores
tricción (ll).
tiempo habría
que incremen­
Vagolisis (34)
las respuestas
a la vasoCOn­
U n sistema nervi oso central intacto
e integrado es necesario para esta­
blecer un nivel mínimo de actividad
en los receptores adrenérgicos, para
que la Ketamina pueda incrementar
la respuesta de los alfa·receptores
(8)
Las acciones mencionadas no pa­
recen agravar la isquemia ocasionada
por el shock, y aún más se afirma
que existe un componente vaso dila~
tador de la Ketamina en algunos te­
rritorios vasculares (34).
Teniendo en cuenta que la mayo­
ría de los agentes anestésicos poseen
efectos depresivos circulatorios- y sue­
len agravar los estados de shock, la
Retamina que forma parte del arma­
mentarium de la anestesia, puede ser
útil en el manejo de los pacientes con
shock de diversa etiología y que de­
ben ser intervenidos quirúrgicamente.
CONCLUSIONES
1 . El efecto protector de la Ketami­
na es altamente significativo co­
mo profiláctico en el shock hemo­
rrágico experimen tal como se ob­
serva en el grupo V del experi­
mento.
2. El efecto protector de la Ketami­
na se extiende hasta 2 horas des­
pués del sangrado como se obser­
va en los grupos VI y VII del ex­
perimento.
3. Los efectos de la Ketamina se
explkan por el incremento del gas­
to cardíaco, estimulación de los
vasOS de capacidad favoreciendo
el retorno venoso, sin llegar a de­
teriorar la circulación en otros te­
rri.torios.
4. Así como en tra'b ajos anteriores
el efecto protector del Dehidroben­
zoperidol es altamente significa­
tivo como profiláctico y que se ex­
tiende en fonna significativa has­
t a dos horas después del sangrado
COmo se observa en los animales
de los grupos TI, III y IV del ex­
perimento. Se explican tales efe'C~
tos por su acción bloqueadora alfa­
adren érgica a nivel de los recep­
tores periféricos.
Nombr.e Genérico y Comercial
de las Drogas:
Heparina == Liquemine.
Clorhidrato de Morfina Dehidrobenzoperidol == Droperidol.
Ketamina
Ketalar.
==
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