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ORIGINALES
Estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado
de piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona
y ornidazol en el tratamiento de las infecciones
de las vías biliares
52.084
Josep Maria Sirventa, José Ignacio Rodríguezb, Isabel Rodrígueza,
Miguel García-Oriab, Josep Roigb y Alfons Boneta
a
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. Girona.
Servicio de Cirugía. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. Girona. España.
b
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El tratamiento de las infecciones de las vías biliares comprende la administración de antibióticos y un procedimiento quirúrgico adecuado. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares.
PACIENTES Y MÉTODO: Estudio comparativo, prospectivo y aleatorizado de dos regímenes antibióticos en el tratamiento de las infecciones de las vías biliares. Se distribuyó de forma aleatoria a
153 pacientes en dos grupos. Después de la aleatorización se excluyó a tres pacientes, por lo
que fueron válidos para el análisis 75 en el grupo piperacilina/tazobactam (4 g/8 h i.v.) y 75 en
el grupo de ceftriaxona (2 g/24 h i.v.) y ornidazol (1 g/24 h i.v.). En ambos grupos se realizaron
procedimientos quirúrgicos o endoscópicos protocolizados. Se evaluaron la eficacia clínica y la
seguridad al final del tratamiento.
RESULTADOS: Los datos demográficos y la gravedad de los pacientes fueron similares en ambos
grupos. Se excluyó a tres pacientes del estudio por desviaciones del protocolo. Obtuvieron curación clínica 67 pacientes (89,3%) del grupo piperacilina/tazobactam y 66 (88%) del grupo
ceftriaxona y ornidazol (odds ratio = 0,87 [intervalo de confianza del 95%, 0,31-2,4]). Fallecieron 12 pacientes, 7 en el grupo piperacilina/tazobactam y 5 en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. Los efectos adversos atribuidos a los antibióticos fueron similares en ambos grupos de
tratamiento (odds ratio = 1,18 [intervalo de confianza del 95%, 0,37-3,7]).
CONCLUSIONES: Piperacilina/tazobactam fue tan eficaz y seguro como ceftriaxona y ornidazol en
el tratamiento de las infecciones de las vías biliares.
Palabras clave: Piperacilina/tazobactam. Ceftriaxona. Ornidazol. Infecciones biliares. Eficacia
clínica. Seguridad.
Randomized, prospective and comparative clinical trial of piperacillin/tazobactam
versus ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections
BACKGROUND AND OBJECTIVE: The treatment of biliary tract infections requires antibiotics and an
appropriate surgical procedure. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of
piperacillin/tazobactam versus ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections.
PATIENTS AND METHOD: This was a randomized, prospective and comparative clinical trial of two
antibiotic regimens in the treatment of biliary tract infection. One hundred and fifty three patients were randomly allocated into two groups; three patients were excluded after randomization. One group (n = 75) received piperacillin/tazobactam (4 g/8 h iv) and the other group (n =
75) was administered a combination of ceftriaxone (2 g/24 h iv) plus ornidazole (1 g/24 h iv).
In both groups, protocolized surgical or endoscopic procedures were carried out. Clinical efficacy and safety were assessed at the end of treatment.
RESULTS: Demographic data and severity of disease were similar in both groups. Three patients
were excluded of the study by deviations from the protocol. Sixty-seven patients (89.3%) out of
the piperacillin/tazobactam group and sixty-six patients (88%) out of the ceftriaxone plus ornidazole group were clinically cured (OR = 0.87 [95% CI, 0.31-2.4]). Twelve patients died, seven in the piperacillin/tazobactam group and five in the ceftriaxone plus ornidazole group. Adverse events were similar in both groups (OR = 1.18 [95% CI, 0.37-3.7]).
CONCLUSIONS: This study suggests that piperacillin/tazobactam is as efficacious and safe as ceftriaxone plus ornidazole in the treatment of biliary tract infections.
Key words: Piperacillin/tazobactam. Ceftriaxone. Ornidazole. Biliary infections. Clinical efficacy.
Safety.
Correspondencia: Dr. J.M. Sirvent.
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta.
Avda. de França, s/n. 17007 Girona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 22-1-2003; aceptado para su publicación el 12-6-2003.
13
Las infecciones de las vías biliares (IVB)
incluyen la colecistitis aguda y la colangitis, que cursan en general con un cierto
grado de obstrucción del drenaje de la
bilis. Estas infecciones acostumbran a
estar causadas por bacterias y requieren
la administración de antibióticos junto
con un abordaje quirúrgico adecuado,
que incluye la práctica de una colecistectomía o de un drenaje de la vía biliar obstruida1-3.
El tratamiento antibiótico, que debe ser
complementario al quirúrgico, ha de cubrir en primer lugar los microorganismos
involucrados más frecuentemente en las
infecciones biliares y los antibióticos han
de tener una buena actividad bactericida
en bilis y plasma. Además, deben tener
propiedades farmacocinéticas particulares, como una buena distribución en los
tejidos alrededor de la vesícula y que su
excreción sea preferiblemente por vía biliar4,5. Los organismos aerobios causales
de las IVB son en el 70% de los casos Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp.
y Enterococcus faecalis, y los gérmenes
anaerobios más frecuentes son Bacteroides spp. y Clostridium spp.4,6.
Los antibióticos anaerobicidas como la
clindamicina o el metronidazol junto con
un antibiótico betalactámico o un aminoglucósido se han considerado el tratamiento estándar para este tipo de infecciones de etiología mixta. Sin embargo, es
sabido que el uso de los aminoglucósidos
se asocia a nefrotoxicidad y ototoxicidad7,
motivo por el cual la combinación de un
anaerobicida junto con cefuroxima, cefotaxima o ceftriaxona se utiliza y considera
ya una pauta de referencia para este tipo
de infecciones intraabdominales específicas de la vía biliar. Últimamente la monoterapia con un antibiótico betalactámico
asociado a inhibidores de las penicilinasas (piperacilina/tazobactam) o los carbapenémicos (imipenem y meropenem)
empieza a considerarse como una alternativa válida para este tipo de infecciones
complejas y polimicrobianas8-10.
De los antibióticos utilizados en monoterapia, piperacilina/tazobactam alcanza una
alta concentración en bilis y en los tejidos
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SIRVENT JM, ET AL. ESTUDIO COMPARATIVO, PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM FRENTE A CEFTRIAXONA Y ORDINAZOL
EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES
Pacientes elegibles (n = 164)
Sin consentimiento informado (n = 4)
Supervivencia esperada < 48 h (n = 7)
Pacientes aleatorizados (n = 153)
Asignados a P/T (n = 76)
Asignados a C + O (n = 77)
Pacientes
excluidos
(n = 1)*
Válidos para el análisis en
el grupo P/T (n = 75)
Pacientes
excluidos
(n = 2)**
Válidos para el análisis en
el grupo C + O (n = 75)
Fig. 1. Organigrama que describe la inclusión de los pacientes en el estudio. P/T: piperacilina/tazobactam; C +
O: ceftraxona y ornidazol. *Exclusión por neumonía; **exclusión por peritonitis secundaria.
circundantes y presenta una actividad
excelente frente a los bacilos gramnegativos entéricos, E. faecalis, Bacteroides
spp. y Clostridium spp.5,11. En el momento del estudio, en nuestro hospital el tratamiento protocolizado para las IVB en los
pacientes con factores de riesgo se realizaba con una combinación antibiótica de
ceftriaxona y ornidazol, con un perfil farmacocinético adecuado para este tipo de
infecciones mixtas de las vías biliares12,13.
Dado que piperacilina/tazobactam presenta ventajas farmacocinéticas y cubre
mejor el espectro de los organismos propios de las infecciones biliares, se eligió
como antibiótico a analizar frente al tratamiento antibiótico de la práctica clínica
habitual, ceftriaxona y ornidazol, que se
eligió como tratamiento de comparación.
El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia clínica y la seguridad de
la monoterapia con piperacilina/tazobactam frente a la combinación de ceftriaxona y ornidazol en las infecciones de las
vías biliares.
Pacientes y método
Se diseñó un ensayo clínico prospectivo, abierto y
aleatorizado que se llevó a cabo desde enero de
1999 hasta julio de 2000 en los Servicios de Cirugía y
de Medicina Intensiva del Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. El ensayo fue aprobado
por el Comité de Ensayos y de Investigación Clínica
del hospital. Se incluyó a los pacientes mayores de
18 años con criterios clínicos y radiográficos de IVB
de adquisición comunitaria, diagnosticados en el Servicio de Urgencias. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares antes de
su inclusión en el estudio. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron aleatorizados
en el momento del diagnóstico de la IVB. La aleatorización se realizó mediante un sistema de tablas de
números aleatorios que permitieron asignar a los pacientes a un determinado régimen antibiótico. El médico que estableció el diagnóstico de IVB y responsable del ingreso del paciente también fue el que inició
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el tratamiento antibiótico asignado. Los criterios de
inclusión comprendieron a los pacientes con IVB:
a) colecistitis aguda, por la presencia de dolor persistente con defensa en el área de la vesícula con signos radiológicos mediante ecografía abdominal de
engrosamiento de la pared vesicular y líquido perivesicular, y b) colangitis, por la presencia de fiebre
(temperatura mayor o igual a 38 oC), ictericia y dolor
abdominal en el cuadrante superior derecho y un estudio ecográfico abdominal que mostraba dilatación
del conducto biliar principal. Consideramos que la
causa de la IVB era debida a cálculos o neoplasia
después de observar las pruebas diagnósticas o al realizar la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o el procedimiento quirúrgico. Los pacientes considerados de riesgo especial fueron los
mayores de 65 años o que presentaran antecedentes
de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus o
neoplasia. Los criterios de exclusión fueron: no aceptación del consentimiento por parte del paciente o
sus familiares, supervivencia esperada de menos de
48 h, embarazo, alergia a antibióticos betalactámicos
e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Se registraron los datos demográficos y el grado de gravedad en el momento del ingreso calculado
mediante el Acute Physiology and Chronic Health
Evaluation (índice APACHE II)14. Los datos clínicos,
los efectos adversos y la medicación concomitante se
registraron cada día de tratamiento.
Los pacientes se asignaron a uno de los siguientes
grupos de tratamiento antibiótico: grupo ceftriaxona y
ornidazol, que recibió ceftriaxona (2 g cada 24 h) y
ornidazol (1 g cada 24 h) en infusión intravenosa
(i.v.) en 30 min y grupo piperacilina/tazobactam, al
que se administraron 4 g de piperacilina y 0,5 g de
tazobactam cada 8 h en infusión i.v. en 30 min. Los
antibióticos se iniciaron inmediatamente después del
diagnóstico de infección de la vía biliar y se continuaron hasta que la infección se hubiera resuelto y como
mínimo durante 5 días.
Si el diagnóstico fue colecistitis aguda, los pacientes
fueron tratados inicialmente con antibióticos y fluidos. Si la evolución no era correcta al cabo de tres
días (fiebre alta, leucocitosis y dolor abdominal no
controlado con metamizol), se practicó una colecistectomía por laparoscopia urgente. Si el estado clínico no lo permitió, se realizó una colecistectomía por
laparotomía. Cuando los pacientes respondieron al
tratamiento médico inicial, se sometían a cirugía
electiva después del episodio de IVB. En caso de colangitis, el protocolo inicial también consistió en tratamiento antibiótico y administración de fluidos. Se
programaba una CPRE con el objetivo de drenar el
sistema biliar mediante esfinterectomía. Si la evolución clínica del paciente no era satisfactoria antes de
la CPRE, se realizaba una intervención urgente con
colecistectomía y coledocotomía con retirada de cálculos de la vía biliar principal. Cuando la colangitis
era debida a neoplasia, se efectuó una coledocoduodenostomía si la neoplasia no era resecable o una reseccción completa de ésta si lo permitía la extensión.
Se realizaron hemocultivos a todos los pacientes incluidos en el momento de realizar el diagnóstico de
IVB. Si el paciente fue sometido a cirugía o CPRE,
también se tomaron cultivos de bilis del conducto biliar principal o de la vesícula biliar. Las muestras se
procesaron según los estándares del Servicio de Microbiología. Se realizaron tests de susceptibilidad de
las bacterias aisladas mediante discos para ceftriaxona, ornidazol y piperacilina/tazobactam. Las evaluaciones clínicas y microbiológicas se realizaron de
acuerdo con las guías clínicas publicadas15.
El grupo investigador evaluó la eficacia clínica al final
del período de tratamiento de la IVB. Las categorías
de la eficacia clínica se clasificaron como curación o
fracaso. La primera se definió como la recuperación
total de la IVB sin tratamiento antibiótico adicional, y
la segunda como la persistencia o progresión de los
signos y síntomas de la IVB sin mejoría clínica, requiriendo un antibiótico diferente del régimen inicial para
la curación. El fallecimiento se consideró siempre un
fracaso clínico. El seguimiento clínico se llevó a cabo
cada 24 h hasta el final del tratamiento antibiótico
(evaluación final) y de nuevo tras el alta hospitalaria.
El análisis de seguridad se realizó registrando en ambos grupos de tratamiento todos los efectos adversos
atribuibles a los antibióticos estudiados. Las reacciones adversas se clasificaron en leves y moderadas si
no precisaron la retirada de los antibióticos del estudio, y graves si obligaron a su retirada. Los fallecimientos se documentaron como un efecto adverso
grave, y en el análisis estadístico se consideraron fracaso terapéutico.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra se calculó tomando como
variable primaria la eficacia clínica obtenida al final
del tratamiento. Asumiendo una exclusión del 5% de
pacientes por violación del protocolo y una tasa de
curación del 75% en el grupo de referencia (ceftriaxona y ornidazol), con una diferencia de eficacia del
20% mayor en el grupo de estudio (piperacilina/tazobactam), y para un contraste de dos colas, se precisaba incluir a 73 pacientes en cada grupo de tratamiento considerando un error de tipo 1 del 10% y
error de tipo 2 del 20%.
Los datos se expresan en forma de media y desviación estándar (DE) para las variables cuantitativas y
en frecuencias para las cualitativas. Para el análisis
comparativo se aplicó la prueba de la χ2 para las variables cualitativas y la de la t de Student para las
cuantitativas.
A fin de evaluar la eficacia clínica y la seguridad de
los grupos de tratamiento se utilizó la odds ratio (OR)
con un intervalo de confianza (IC) del 95% para medir el efecto del régimen de estudio (piperacilina/tazobactam) frente al de referencia (ceftriaxona y ornidazol). Todos los análisis estadísticos se realizaron
con el programa SPSS 10,0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultados
El total de pacientes elegibles para el estudio antes de la aleatorización fue de 164,
de los cuales se excluyó a 11 (4 por no
obtener el consentimiento informado y 7
por una supervivencia esperada de menos
de 48 h). Se incluyó y aleatorizó a 153 pacientes, aunque tres pacientes fueron excluidos a posteriori porque los diagnósticos definitivos fueron diferentes del de IVB
(en el grupo piperacilina/tazobactam, una
neumonía bacteriana, y en el grupo ceftriaxona más ornidazol, dos peritonitis secundarias). Del total de los 150 pacientes
válidos para el análisis, 75 pertenecieron
al grupo piperacilina/tazobactam y 75 al
grupo ceftriaxona y ornidazol (fig. 1).
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SIRVENT JM, ET AL. ESTUDIO COMPARATIVO, PROSPECTIVO Y ALEATORIZADO DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM FRENTE A CEFTRIAXONA Y ORDINAZOL
EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES
En la tabla 1 se muestran las características clínicas de los pacientes evaluables
en cada grupo, sin diferencias significativas entre ambos. Las intervenciones quirúrgicas y los procedimientos endoscópicos realizados debidos al episodio de IVB
se recogen en la tabla 2. Tampoco se observan diferencias significativas entre
ambos grupos de tratamiento antibiótico.
En el grupo de piperacilina/tazobactam se
observó curación clínica en 67 de 75 pacientes (89,3%) y en el grupo de ceftriaxona y ornidazol en 66 de 75 (88%), con una
eficacia clínica calculada mediante la OR
de 0,87 (IC del 95%, 0,31-2,4; p = 0,79).
Se observó fracaso clínico en 5 pacientes
además de otros 12 pacientes que fallecieron a consecuencia de la IVB. En los 5
pacientes con fracaso clínico se evaluó
también un fracaso microbiológico que lo
justificaba. Así, hubo fracaso en un paciente en el grupo de piperacilina/tazobactam y 4 pacientes del grupo de ceftriaxona y ornidazol (OR = 0,72; IC del
95%, 0,21-2,4; p = 0,34). Estos fracasos
fueron debidos a colangitis recurrente en
un paciente del grupo piperacilina/tazobactam (producida por Candida albicans)
y dos pacientes del grupo ceftriaxona y
ornidazol (por E. faecalis), cuyos patógenos se aislaron en el cultivo de la bilis.
Además, dos pacientes del grupo ceftriaxona y ornidazol tuvieron una infección
profunda de la herida quirúrgica por Enterobacter cloacae. Todos ellos precisaron un cambio del tratamiento antibiótico
inicial para conseguir finalmente la curación clínica.
Los 12 pacientes que fallecieron lo hicieron por infección, sepsis y fracaso multiorgánico. Murieron 7 pacientes (9,3%)
en el grupo de piperacilina/tazobactam y
5 pacientes (6,6%) en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. No hubo muertes relacionadas directamente con efectos adversos de los antibióticos.
No hubo diferencias significativas entre
ambos grupos de tratamiento en la media
de días de tratamiento, media de estancia hospitalaria y mortalidad (tabla 3).
La etiología de la IVB se documentó mediante el cultivo de la bilis y/o la sangre
en 53 pacientes (35,3%). Los principales
patógenos aislados fueron los bacilos
gramnegativos, especialmente E. coli
(49%) y Klebsiella spp. (13%). Los datos
microbiológicos de los pacientes se resumen en la tabla 4.
Se observaron efectos adversos en 13 pacientes (6 en el grupo de piperacilina/ tazobactam y 7 en el de ceftriaxona y ornidazol),
todos ellos leves o moderados y similares en
ambos grupos de tratamiento (OR = 1,18;
IC del 95%, 0,37-3,7; p = 0,77) (tabla 5).
El coste total aproximado de los antibióticos en el grupo de pacientes tratados con
piperacilina/tazobactam fue de 24.500 euros frente a un coste total aproximado de
15
TABLA 1
Características de los pacientes clínicamente evaluables
Característica
Piperacilina/tazobactam
Ceftriaxona + ornidazol
75
70,9 (13,1)
40/35
11,8 (6,2)
9 (12)
9 (12)
45 (60)
13 (17,3)
75
70,3 (10,6)
42/33
11,7 (5,2)
11 (14,6)
10 (13)
40 (53,3)
11 (14,6)
28 (37,3)
18 (24)
22 (29,3)
29 (38,6)
14 (18,6)
18 (24)
40 (53,4)
23 (30,6)
12 (16)
44 (58,6)
21 (28)
10 (13,4)
N.o de pacientes
Edad media (DE), años
Varón/mujer (n)
APACHE II, media (DE)
Ingreso en UCI, n (%)
Bacteriemia, n (%)
Ictericia, n (%)
Antibióticos previos (> 24 h) n (%)
Enfermedad de base
Cardiovascular, n (%)
Diabetes, n (%)
Neoplasia, n (%)
Diagnóstico
Colecistitis aguda, n (%)
Colangitis por litiasis, n (%)
Colangitis por neoplasia, n (%)
APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; UCI: unidad de cuidados intensivos; DE: desviación estándar.
TABLA 2
Intervenciones quirúrgicas durante el episodio de infección de la vía biliar*
Colecistitis aguda, n (%)
Tratamiento médico inicial, n (%)
Cirugía urgente, n (%)
Colecistectomía abierta (n)
Colecistectomía laparoscópica (n)
Colangitis, n (%)
CPRE y esfinterectomía, n (%)
Cirugía urgente, n (%)
Colecistectomía, colangiografía con
coledocotomía y retirada de cálculos (n)
Colecistectomía, colangiografía con
coledocoduodenostomía por neoplasia (n)
Piperacilina/tazobactam
(n = 75)
Ceftriaxona + ornidazol
(n = 75)
40 (53,4)
14 (35)
26 (65)
21
5
35 (46,6)
18 (51,4)
17 (48,6)
44 (58,6)
13 (29,5)
31 (70,5)
25
6
31 (41,4)
13 (42)
18 (58)
10
12
7
6
CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. *Sin diferencias significativas.
TABLA 3
Respuesta clínica de los pacientes*
Característica
Curación clínica, n (%)
Fracaso clínico, n (%)
Colangitis recurrente (n)
Infección de la herida quirúrgica (n)
Eficacia clínica (OR [IC del 95%])
Días de tratamiento antibiótico, media (DE)
Días de estancia en el hospital, media (DE)
Fallecimiento por infección, n (%)
Piperacilina/tazobactam
(n = 75)
67 (89,3)
1 (1,3)
1a
0
0,87 (0,31-2,4)]
9,5 (3,3)
15,8 (10)
7 (9,3)
Ceftriaxona + ornidazol
(n = 75)
66 (88)
4 (5,4)
2b
2c
9,1 (2,6)
15,4 (11)
5 (6,6)
OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; DE: desviación estándar. *Sin diferencias significativas entre ambos grupos. aPor Candida albicans; bpor Enterococcus faecalis; cpor Enterobacter cloacae.
los antibióticos en el grupo de pacientes
tratados con ceftriaxona y ornidazol de
6.000 euros.
Discusión
El trabajo que presentamos es el primero
que compara piperacilina/tazobactam frente a ceftriaxona y ornidazol para el tratamiento de las IVB. Ambos tratamientos
consiguen una buena tasa de curación,
que alcanza el 88%, y se muestran similares en eficacia y seguridad. Ambos son
apropiados porque cubren perfectamente
todos los gérmenes aislados en las IVB,
con la consideración particular de que piperacilina/tazobactam es efectivo también
frente a E. faecalis, cosa que no ocurre con
el régimen de ceftriaxona y ornidazol11.
Existen pocos estudios que comparen
piperacilina/tazobactam frente a una cefalosporina y un anaerobicida en el tratamiento de las infecciones intraabdominales de etiología mixta. Un trabajo reciente
de Ohlin et al16 compara piperacilina/tazobactam frente a cefuroxima y metronidazol en las infecciones abdominales, sin
encontrar diferencias en la eficacia entre
ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los pacientes del estudio tenían como causa de la infección
abdominal una apendicitis aguda perforada, y debe considerarse esta infección
de un rango menor y poco comparable.
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EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE LAS VÍAS BILIARES
TABLA 4
Datos microbiológicos en el momento del ingreso*
Piperacilina/tazobactam
(n = 75)
Ceftriaxona + ornidazol
(n = 75)
29 (38,7)
20 (26,7)
9 (12)
24 (32)
14 (18,7)
10 (13,3)
Documentación microbiológica, n (%)
Cultivo positivo de bilis, n (%)
Cultivo positivo de sangre, n (%)
Microorganismos aislados
Gramnegativos (n)
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Alcaligenes spp.
Salmonella
Serratia spp.
Proteus spp.
Morganella M.
Grampositivos y anaerobios (n)
Enterococcus spp.
Clostridium spp.
Total microorganismos
14
6
3
1
0
0
0
1
0
9
4
0
3
1
1
2
0
1
3
2
30
5
2
28
*Sin diferencias significativas entre ambos grupos.
TABLA 5
Efectos adversos atribuidos a los antibióticos*
Efecto adverso
Exantema
Diarrea
Eosinofilia
Trombocitopenia
Total
Seguridad (OR [IC del 95%])
Piperacilina/tazobactam
(n = 75)
Ceftriaxona + 0rnidazol
(n = 75)
1
2
1
2
6 (8%)
1,18 (0,37-3,7)
2
1
2
2
7 (9,3%)
OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza. *Sin diferencias significativas entre ambos grupos.
Los pacientes de nuestro estudio tienen
una gravedad importante, hasta el punto
de que el 13% requirió ingreso en cuidados intensivos. La mortalidad de nuestra
serie también es destacable y se corresponde con la probabilidad de morir por el
nivel de gravedad en el momento del ingreso según la puntuación APACHE II14.
La infección de la bilis en la vía biliar
principal durante su inflamación se relaciona con un aumento de presión en el
conducto biliar, el cual puede facilitar el
reflujo de las bacterias entéricas. Por otro
lado, en los pacientes con descompresión biliar, de tipo quirúrgico o mediante
CPRE, la microflora intestinal puede progresar retrógradamente hasta el conducto
biliar principal produciéndose una colonización de la bilis por patógenos resistentes. Guggenbicher y Kofler17 estudiaron el
impacto de la ceftriaxona en la microflora
del intestino y describieron que este antibiótico hacía desaparecer los microorganismos aerobios del intestino, con lo que
favorecía la colonización por otros organismos como Enterococcus spp., Enterobacter spp. y C. albicans. Piperacilina/tazobactam también modifica la microflora
intestinal con supresión de E. faecalis,
enterobacterias y bacterias anaerobias,
pero no aumenta la colonización por microorganismos resistentes18. Esta modificación de la flora intestinal por los antibióticos y el reflujo a la vía biliar podría
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Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5
ser un mecanismo que podría explicar el
fracaso clínico y microbiológico en los pacientes con colangitis recurrente en el
grupo de ceftriaxona y ornidazol. El porcentaje de fracasos clínicos en nuestro
estudio fue 4 veces mayor en este grupo
que en el de piperacilina/tazobactam,
aunque sin diferencias significativas. Estos fracasos clínicos se debieron a bacterias no susceptibles a los antibióticos iniciales. A pesar de esto, algunos grupos
todavía discuten si los antibióticos deben
cubrir organismos como E. faecalis o C.
albicans, ya que se duda de su potencial
poder patógeno en las IVB, aunque sin
duda si se aíslan en el cultivo de la sangre o de la bilis, deben tratarse con antibióticos adecuados19. Recientemente se
ha publicado un estudio de Sitges-Serra
et al20 en el que se compara meropenem
frente a cefotaxima y metronidazol para
las infecciones intraabdominales. Estos
autores concluyen que el meropenem es
una opción válida para este tipo de infecciones, aunque reconocen que no han
evaluado el aspecto farmacoeconómico,
que puede ser muy importante y de gran
trascendencia en la práctica clínica. En
nuestro estudio hacemos un análisis bruto del coste de los antibióticos y observamos que en el grupo piperacilina/tazobactam este coste fue aproximadamente
4 veces más alto que en el grupo de ceftriaxona y ornidazol.
Debemos hacer varias consideraciones
acerca de las limitaciones del presente
estudio clínico. La primera es que estudiamos de forma conjunta a pacientes
con colecistitis aguda y colangitis. Ambas
IVB tienen un comportamiento clínico, un
tratamiento quirúrgico y una gravedad diferente; sin embargo, creemos justificado
su estudio conjunto puesto que el tratamiento antibiótico y la etiología son similares en ambas. La segunda es la escasa
documentación microbiológica que obtuvimos en nuestra serie (35,3%), que
puede explicarse por la baja frecuencia
de los pacientes con IVB con cultivos de
sangre positivos y por la dificultad de obtener cultivos de la bilis en el momento
del ingreso21. Además, el tratamiento previo con antibióticos y los antibióticos del
estudio administrados desde el inicio del
cuadro clínico pudieron actuar inhibiendo el crecimiento de las bacterias en las
muestras de bilis obtenidas en el momento de la cirugía posterior. Una última
consideración es que parece que la
respuesta al tratamiento médico inicial
fue menor en el grupo de ceftriaxona y
ornidazol (precisando más tratamiento
quirúrgico urgente) respecto a piperacilina/tazobactam, aunque sin diferencias
significativas, probablemente por un tamaño de la muestra insuficiente.
En conclusión, nuestro estudio indica que
piperacilina/tazobactam es al menos tan
efectivo y seguro como ceftriaxona y ornidazol en el tratamiento de las IVB. Los
fracasos clínicos observados se debieron
principalmente al desarrollo de colangitis
recurrente por E. faecalis e infección de la
herida quirúrgica por Enterobacter cloacae en el grupo de ceftriaxona y ornidazol. Se precisan más estudios que evalúen no solamente la eficacia clínica y la
seguridad, sino también el coste-beneficio de los tratamientos antibióticos modernos (un fármaco tres veces al día
frente a dos fármacos una sola vez al día)
en este tipo de infecciones específicas de
las vías biliares complicadas.
Agradecimiento
Los autores desean expresar su agradecimiento
a la Dra. M. García, bioestadística de la Agencia
de Investigación del Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta, por su colaboración
en la realización del análisis estadístico. También queremos dar las gracias al Dr. Juan Álvarez, de Wyeth Farma S.A., por facilitarnos ayuda
técnica y la financiación parcial del estudio.
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16
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
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21. Westphal JF, Brogard JM. Biliary tract infections.
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sustituirse por «1,576» y «1,694» en las
columnas de varones y mujeres, respectivamente. En la página 523, en el último
párrafo, donde dice «[...] y el 9,7% (IC
del 95%, 8,6-10,7), respectivamente. Con
un corte [...] y 5,3% (IC del 95%, 4,56,1)» debería decir «[...] y el 5,3% (IC del
95%, 4,5-6,1), respectivamente. Con un
corte [...] y 9,6% (IC del 95%, 8,6-10,7)».
En la página 523, en el encabezamiento
de la primera columna, donde dice «Varones» debería decir «Ambos sexos». En
la página 524 debe insertarse el siguiente
texto al final del segundo párrafo de la
segunda columna: «Aunque es posible
que estas pequeñas variaciones impidan
que los datos presentados sean perfectamente extrapolables a todas ellas». En la
página 524, tercera columna, línea 13,
donde dice «3.572» debería decir «3.512»;
en la línea 24, donde dice «5,0» debería
decir «4,9»; en la línea 35, «sería» debe
sustituirse por «podría resultar, según valor del punto de corte de riesgo utilizado,
en». En la página 525, primera colum-
na, segundo párrafo, donde dice «[...] a
3.245.000 personas no diabéticas de entre 35 y 74 años; si se aplica la función
calibrada con un corte del 10% de riesgo
se tratarían aproximadamente 1.657.000;
al 15% aproximadamente 1.070.000 y al
20% unas 915.000» debería decir «[...] a
2.601.000 personas no diabéticas de entre 35 y 74 años; si se aplica la función
calibrada con un corte del 10% de riesgo
se tratarían aproximadamente 1.560.000;
al 15% aproximadamente 1.008.000, y al
20% unas 910.000». En la página 525,
segunda columna, el tercer párrafo, debe
eliminarse «Es posible que las pequeñas
variaciones en la incidencia de acontecimientos coronarios y en la prevalencia de
factores riesgo entre comunidades autónomas españolas impida que los datos
presentados sean perfectamente extrapolables a todas ellas». En la página 525, al
final de la segunda columna, la cita 32
debe reemplazarse por la cita 28. Finalmente, en el apartado «Referencias bibliográficas» debe suprimirse la 32.
Nota aclaratoria de los autores
En el artículo de Ramos R et al (Med Clin
[Barc] 2003;121:521-6) aparecen algunos
errores que los autores han detectado tras
utilizar las guías europeas de 2003 aparecidas en septiembre de 2003 en lugar de
las vigentes. Los errores no cambian el
mensaje del estudio pero constituyen inexactitudes que deseamos rectificar. La
versión PDF que ofrece Doyma a los lectores ya tiene estos errores corregidos. Agradecemos la comprensión de nuestros lectores y de los editores de Medicina Clínica.
En el resumen en español, donde dice
«14,5 y 4,4%» debería decir «16,0% (IC
del 95%, 14,7-17,4) y el 5,3% (IC del
95%, 4,5-6,1)»; en el resumen en inglés,
donde dice «6,2%» debería decir «5,9%»
y donde dice «14,5 and 4,4%» debería
decir «16,0% (95% CI, 14,7-17,4) and in
5,3% (95% CI, 4,5-6,1)». En la tabla 1 el
título correcto es: «Características de los
3.270 participantes de 35 a 74 años en
los exámenes poblacionales en 1995 y
2000 en Girona incluidos en este estudio» y las «n» de los encabezados debe
17
Med Clin (Barc) 2003;121(20):761-5
765