PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE CIPROFLOXACINA

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19
REGISTRO DE LA
PROPIEDAD INDUSTRIAL
k
ES 2 006 977
kNúmero de solicitud: 8801824
kInt. Cl. : C07D 401/04
11 N.◦ de publicación:
21
4
51
ESPAÑA
A61K 31/495
A61K 31/47
//(C07D 401/04, 215:56, 295:18)
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12
PATENTE DE INVENCION
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22 Fecha de presentación: 13.06.88
k
73 Titular/es: Unión Quı́mico Farmacéutica S.A.
(UQUIFA)
Mallorca, 262
Barcelona, ES
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72 Inventor/es: López Molina, Isidro;
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74 Agente: Curell Suñol, Marcelino
45 Fecha de anuncio de la concesión: 16.05.89
46 Fecha de publicación del folleto de patente:
16.05.89
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kResumen:
A6
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Palomo Coll, Alberto y
Domingo Coto, Antonio
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54 Tı́tulo: Procedimiento para la obtención de ciprofloxacina.
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Procedimiento para la obtención de ciprofloxacina
de fórmula
basado en la reacción de la 1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,3-butanodiona con el ortoformiato de etilo,
obteniéndose un éter de enol, que se hace reaccionar
con ciclopropilamina, dando una enaminona, cuya ciclación proporciona un compuesto que se hace reaccionar con N-etoxicarbonilpiperacina, dando un intermedio, cuya oxidación conduce a un ácido, cuya
hidrólisis alcalina y neutralización proporciona la ciprofloxacina.
Dicha ciprofloxacina es un agente bactericida de alta
eficacia frente a bacterias gram-positivas y gramnegativas.
Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
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La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de ciprofloxacina, de nombre quı́mico
ácido 1 - ciclopropil - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 7 - (1 - piperacinil) - quinolin - 3 - carboxı́lico,
de fórmula I
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sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos.
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El citado compuesto es un agente bactericida recientemente introducido en terapéutica en algunos
paı́ses, de alta eficacia tanto frente a las bacterias gram - positivas como gram - negativas.
En la patente española n◦ 516.921 se describe un procedimiento de obtención del compuesto de fórmula
I, en el que a partir del cloruro de 2,4 - dicloro - 5 - fluorobenceno de fórmula II,
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se obtiene el compuesto de fórmula I mediante una secuencia de reacciones de siete fases, de las que la
primera de ellas consiste en la acilación del malonato de dietilo con el cloruro de ácido de fórmula II en
presencia de etóxido de magnesio, preparado “in situ” a partir de etanol anhidro y magnesio metálico.
A su vez, se describe la obtención del material de partida de fórmula II, no disponible comercialmente, a
partir de la 2,4 - dicloro - 5 - metilanilina mediante otra vı́a de sı́ntesis de cinco fases.
Con posterioridad, en la patente alemana n◦ 3.435.392 se reivindica un procedimiento de obtención
del ácido 2,4 - dicloro - 5 - fluorobenzoico de fórmula III,
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a partir del 2,4 - diclorofuorobenceno de fórmula IV,
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disponible comercialmente, mediante una secuencia de dos fases consistente en la acilación del compuesto
de fórmula IV con cloruro de acetilo y posterior degradación oxidativa de la 2,4 - dicloro - 5 - fluoro acetofenona resultante para dar el ácido de fórmula III mencionado. La obtención del cloruro de ácido
de fórmula II se consigue finalmente por la acción del cloruro de tionilo en una secuencia de tres etapas
a partir del 2,4 - diclorofluorobenceno (IV), lo que supone una ruta de sı́ntesis global de diez etapas para
la obtención del compuesto de fórmula I a partir del compuesto de fórmula IV.
Pues bien se ha podido establecer ahora un nuevo procedimiento para la obtención del compuesto de
fórmula I que puede representarse según el siguiente esquema de reacciones:
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Esto es, el procedimiento según la invención está caracterizado por comprender las siguientes etapas:
a) reacción entre la 1 - (2,4 - dicloro - 5 - fluoro - fenil) - 1,3 - butanodiona de fórmula VI,
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y el otorformiato de trietilo en presencia de un exceso de anhı́drido acético para dar lugar al éter de enol
de fórmula VII,
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b) adición de ciclopropilamina a dicho éter de enol, originándose la enaminona de fórmula VIII,
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c) ciclación de dicha enamina por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de alto punto de
ebullición y en presencia de una base, dando lugar al compuesto de fórmula IX,
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d) reacción de dicho compuesto de fórmula IX con N - etoxicarbonilpiperacina de fórmula X,
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obteniéndose el intermedio de fórmula XI,
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e) oxidación de dicho intermedio en medio alcalino, obteniéndose el correspondiente ácido de fórmula XII,
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y
f) hidrólisis alcalina y neutralización dando lugar al compuesto de fórmula I.
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El material de partida de este nuevo procedimiento la 1 - (2 - 4 - dicloro - 5 - fluorofenil) 1,3 - butanodiona de fórmula VI, no se halla descrito en la literatura cientı́fica y se ha obtenido por condensación
entre la N - acetil - 2 - pirrolidona y la 2,4 - dicloro - 5 - fluoro - acetofenona, de fórmula V,
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en presencia de una base tal como el hidruro sódico, en el seno de un disolvente inerte, tal como el éter
etı́lico, de acuerdo con el procedimiento descrito por H. Stetter y W. Steinbeck para la sı́ntesis de la 1 fenil - 1,3 - butanodiona (Véase Chem. Ber., 103, 1088 - 1094 (1970)).
Alternativamente, la butanodiona de fórmula VI también se ha preparado por acilación del compuesto
de fórmula V con un exceso de 2 moles de anhı́drido acético en presencia de trifluoruro de boro o de sus
complejos con acetato de etilo o ácido acético, según el procedimiento indicado en la literatura (Véase J.
Am. Chem. Soc. 75, 5030 (1953)), o bien por condensación de Claisen entre la acetofenona de fórmula V
y un exceso de acetato de etilo en presencia de una base tal como el metóxido sódico, el etóxido sódico, el
terbutóxido sódico o potásico, el amiduro sódico o el hidruro sódico a temperaturas comprendidas entre
-10 y 60◦ C. Ambos tipos de procedimientos, no obtante, dieron menores rendimientos que el método
citado en el párrafo anterior.
La 2,4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona de fórmula V es un compuesto conocido en la literatura cientı́fica
(Véase Zh. Obshch Khim., 32, 3131 (1962), C.A. 58, 11243 g), y se obtiene por acilación de Friedel Crafts del 2,4 - diclorofluorobenceno, disponible comercialmente.
El procedimiento objeto de la invención presenta ventajas frente a los métodos dados a conocer en las
patentes citadas anteriormente. Es primer lugar, se logra la obtención de un substrato, 1,3 - dicarbonı́lico,
susceptible de condensarse con ortoformiato de trietilo, en sólo dos etapas a partir del 2,4 - diclorofluorobenceno de fórmula IV, mientras que con los procedimientos citados en las patentes anteriores, el objetivo
análogo requiere una elaborada secuencia de reacciones de cinco fases. En segundo lugar, el número de
etapas necesarias para la obtención de ciprofloxacina (I) a partir del compuesto de fórmula IV se reducer
a ocho.
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Después el punto de vista industrial, ambos aspectos pueden representar un ahorro energético y de
mano de obra, ası́ como una mejora en el rendimiento global de la sı́ntesis. Por otra parte, se evita
el empleo de magnesio metálico lo que se traduce en una mayor seguridad y comodidad de fabricación
especialmente al trabajar con cantidades de mayor importancia.
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Finalmente, todos los reactivos empleados en este nuevo procedimiento cuya protección se solicita
puede adquirirse libremente en el mercado, sin que sea preciso la elaboración previa de ninguno de ellos.
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La primera etapa del procedimiento para la obtención del compuesto de fórmula I, esto es la condensación entre la 1 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona, de fórmula VI, y un exceso de
ortoformiato de trietilo en presencia de más de dos moles de anhı́drido acético por mol de compuesto
inicial, tiene lugar a temperaturas comprendidas entre 120◦ y 150◦C, durante un tiempo comprendido
entre una y tres horas, de acuerdo con la metodologı́a general utilizada en la reacción entre ortoformiatos
de alquilo y compuestos 1,3 - dicarbonı́licos (Véase Methoden Organische Chemische, 4a, Ed., Vol. VII,
pág. 49). Tras la evaporación a vacı́o del material volátil y del exceso de reactivos se otiene el éter de enol
de fórmula VII que, sin ultierior purificación, se hace reaccionar con ciclopropilamina (etapa b) a temperaturas comprendidas entre 0◦ y 50◦C, en el seno de un disolvente inerte, tal como el etanol, metanol,
isopropanol, cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, etc., para dar con excelente rendimiento
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la enaminona de fórmula VIII.
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La ciclación del compuesto de la fórmula VIII para obtener el compuesto de fórmula IX (etapa c) se
consigue por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de alto punto de ebullición, tal como la N,N
- dimetil - formamida, la N,N - dimetilacetamida o el dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como
el carbonato potásico, el carbonato sódico, el metóxido sódico, el ter - butóxido potásico o el hidruro
sódico, de preferencia el carbonato potásico, a temperaturas comprendidas entre 80 y 180◦C.
La 3 - acetil - 4 - oxo - quinoleı́na de fórmula IX se condensa (etapa d) con un exceso de 2 a 4 moles
de N - etoxicarbonil - piperacina, de fórmula X, en presencia de un disolvente orgánico de loas mismas
caracterı́sticas que los mencionados en el párrafo anterior, a temperaturas comprendidas entre 80 y 150◦C
y tiempos de reacción comprendidos entre 2 y 10 horas, lo que permite obtener el intermedio de fórmula
XI con excelente rendimiento.
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La oxidación (etapa e) del compuesto de fórmula XI se lleva a cabo en agua, o en mezclas de ella
con disolventes orgánicos miscibles, tales como el 1,4 - dioxano o el tetrahidrofurano, por la acción de
disoluciones acuosas alcalinas de hipohalitos metálicos, tales como el hipoclorito o hipobromito sódico, a
temperaturas comprendidas entre -10 y 90◦ C.
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Finalmente, la hidrólisis del XII en presencia de una disolución acuosa de un hidróxido alcalino, tal
como el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, permite obtener el compuesto de fórmula I con buen
rendimiento. Como disolvente de reacción puede emplearse el agua o sus mezclas con un alcohol de bajo
peso molecular. La reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente empleando en un
tiempo comprendido entre una y cuatro horas.
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Para facilitar la compresión de cuanto antecede, se describen a continuación algunos ejemplos no
limitativos del procedimiento de la invención.
Ejemplo 1
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Preparación del material de partida: Obtención de 1 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona
(VI).
Método A:
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En un balón de tres bocas de 500 ml equipado con un embudo de adición, refrigerante de reflujo e
inertización con nitrógeno, se introducen 11,8 g (0,295 moles) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral
y 80 ml de n - hexano. Se agita diez minutos y se decanta el disolvente. La operación se repite dos
veces más con 80 ml de n - hexano cada vez, luego se añaden 100 ml de éter etı́lico absoluto y se decanta
de nuevo. Se introducen 230 ml de éter etı́lico absoluto y sobre la suspensión se añaden gota a gota
a temperatura ambiente una mezcla de 30,3 g (0,146 moles) de 2,4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona y
18,6 g (0,146 moles) de N - acetil - 2 - pirrolidona. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante
una hora y a continuación se calienta a reflujo durante tres horas. Se enfrı́a a -5◦C y se añaden con
precaución 65 ml de ácido acético al 30%. La fase etérea se decanta, se lava con 100 ml de una disolución
de bicarbonato sódico al 5%, luego con 50 ml de agua y se seca con sulfato sódico anhidro. Tras filtración
y evaporación del disolvente se obtiene un residuo que se purifica por destilación a presión reducida. Se
recoge la fracción que destila a 118 - 133◦ C a 0,15 mm Hg, obteniendo 27,7 g (Rendimiento 76%) de 2,4
- dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona de pureza suficiente para su empleo en las fases siguientes.
Método B:
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Una mezcla de 39,4 g (0,19 moles) de 2 - 4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona, 84 g (0,95 moles) de
acetato de etilo y 13,6 g (0,19 moles) de etóxido sódico del 95% se agita a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla se vierte sobre 200 ml de hidróxido sódico al 5% y se extrae dos veces con éter etı́lico
(50 ml). La fase etérea se extrae con 30 ml de hidróxido sódico al 5%. Las fases acuosas reunidas se
acidifican con ácido clorhı́drico al 10% y se extraen tres veces con éter etı́lico (100 ml). La fase etérea
se seca con sulfato sódico anhidro se filtra y se evapora a sequedad proporcionando 28,9 g (Rendimiento
61%) de la butanodiona de fórmula VI.
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Ejemplo 2
Obtención de 3 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorobenzoil) - 4 - etoxi - 3 - buten - 2 - ona (VII).
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En un balón de tres bocas equipado para destilación se introducen 27,4 g (0,11 moles) de 1 - (2,4 dicloro - 5 - fluorofenil) - 1,3 - butanodiona, 23,7 g (0,16) moles de ortoformiato de trietilo y 27,5 g (0,25
moles) de anhı́drido acético. La mezcla se calienta lentamente, destilando simultáneamente los productos
de reacción volátiles, hasta que la temperatura interna alcance los 140◦ C. Se mantiene esta temperatura
durante dos horas tras de lo cual se deja enfriar y se destilan los componentes volátiles residuales a 95 100◦C y 2 - 3 mm Hg. Se obtiene de este modo 33,5 g de un residuo crudo que corresponde al compuesto
del tı́tulo, utilizable en la siguiente fase sin purificación alguna (Rendimiento 99,8%).
Ejemplo 3
Obtención de 4 - (ciclopropilamino) - 3 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorobenzoil) - 3 - buten - 2 - ona (VIII).
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Sobre una disolución enfriada a 0◦ C de 33,5 g (0,11 moles) de 3 - (2,4 - dicloro - 5 - fluorobencoil) 4 - etoxi - 3 - buten - 2 - ona cruda en 100 ml de etanol absoluto se añaden gota a gota y con agitación,
6,3 g (0,11 moles) de ciclopropilamina de modo que la temperatura no sobrepase los 20◦ C. Terminada
la adición se forman un abundante precipitado. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante
2 horas, tras de lo cual se añaden lentamente 80 ml de agua y se enfrı́a a 0◦ C. Se filtra y el sólido se
lava con 30 ml de una mezcla a partes iguales de etanol y agua. Se obtienen 32 g del compuesto VIII
(Rendimiento 92%).
Ejemplo 4
Obtención de 3 - acetil - 1 - ciclopropil - 7 - cloro - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinoleı́na (IX).
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Sobre una disolución de 31,6 g (0,1 mol) del compuesto VIII en 80 ml de dimetilformamida anhidra
se añaden 15,5 g (0,11 moles) de carbonato potásico anhidro. La mezcla se agita y se calienta a reflujo
durante 2 horas. El disolvente se elimina por destilación a presión reducida y, a continuación, se añaden
200 ml de agua. El precipitado se separa por filtración, se lava dos veces con 50 ml de agua y se seca a
80◦C con vacı́o. Se obtienen 25,5 g del compuesto IX (Rendimiento 91%).
Ejemplo 5
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Obtención de 3 - acetil - 1 - ciclopropil - 7 - (4 - etoxicarbonil - 1 - piperacinil) - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro
- 4 - oxoquinoleı́na (XI).
Sobre una suspensión de 25,2 g (0,09 moles) del intermedio IX en 110 ml de N,N - dimetilacetamida
se añaden 45,8 g (0,29 moles) de N - etoxicarbonilpiperacina (X). La mezcla se calienta a 140◦C y se
mantiene a esta temperatura durante 5 horas. Se enfrı́a y se vierte sobre 400 ml de agua. La suspensión
se lleva a pH = 2 con ácido clorhı́drico al 15% y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos.
El sólido se filtra, se lava con agua hasta neutralidad y se seca. Se obtiene 34,1 g del compuesto XI en
bruto (Rendimiento 94,5%) que se utiliza en la siguiente fase del proceso sin posterior purificación.
Ejemplo 6
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Obtención del ácido 1 - ciclopropil - 7 - (4 - etoxicarbonil - 1 - piperacinil) - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro 4 - oxoquinolin - 3 - carboxı́lico (XII).
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En un matraz de tres bocas de 500 ml, provisto de agitación mecánica, termómetro y embudo de
adición, se disuelven 28 g (0,7 moles) de hidróxido sódico en 160 ml de agua. Se enfrı́a a -5◦ C y, a través
del embudo de adición, se añaden 44 g (0,275 moles) de bromo de modo que la temperatura no sobrepase
los 0◦ C. A continuación se introducen 32,5 g (0,081 moles) del intermedio XI en pequeñas porciones y
manteniendo la temperatura entre 0 y 5◦C. Se añaden 125 ml de 1,4 - dioxano y se agita a la misma
temperatura hasta completa desaparición del material de partida mediante análisis cromatográfico en
capa fina. Se añaden entonces 50 ml de una disolución acuosa de sulfito sódico al 10%. La mezcla se
enfrı́a a 5◦ C y se lleva a pH ácido con ácido clorhı́drico al 15%. El precipitado formado se separa por
filtración, se lava con agua y se seca a 80◦ C al vacı́o. Se obtienen 29,1 g del ácido XII en forma de sólido
blanco - amarillento de punto de fusión 306-310◦C con disposición (Rendimiento 89%).
Ejemplo 7
Obtención del ácido 1 - ciclopropil - 7 - (1 - piperacinil) - 6 - fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolin - 3
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- carboxı́lico (I) (Ciprofloxacina).
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Se disuelven 14,4 g (0,257 moles) de hidróxido potásico 90% en 350 ml de agua. Sobre esta disolución
se añaden 25,9 g (0,064 moles) del ácido XII obteniéndose una suspensión correspondiente de sal potásica.
La mezcla se agita y se calienta lentamente, con lo que la sal se divuelve. La disolución resultante se
mantiene a reflujo durante 4 horas. Se deja enfriar y la disolución se agita media hora con 5 g de carbón
decolorante. Se filtra y sobre el filtrado se añaden 400 ml de ácido clorhı́drico 1N. La disolución opalescente se clarifica por filtración y se lleva a pH = 7.2 por adición de hidróxido amónico al 10%. El
precipitado obtenido se filtra y se seca a 80◦C al vacı́o. Se obtienen 19,1 g de ciprofloxacina (I) en forma
de sólido blanco de punto de fusión 254 - 258◦C con descomposición (Rendimiento 89%).
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REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la obtención de ciprofloxacina, de nombre quı́mico ácido 1 - ciclopropil - 6 fluoro - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 7 - (1 - piperacinil) - quinolin - 3 - carboxı́lico de fórmula I.
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sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y de sus hidratos, caracterizado por comprender las siguientes etapas:
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a) reacción entre la 1 - (2,5 - dicloro - 5 - fluoro -fenil) - 1,3 - butanodiona de fórmula VI.
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y el otorformiato de trietilo, en presencia de un exceso de anhı́drido acético para dar lugar al éter de enol
de fórmula VII.
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b) adición de ciclopropilamina a dicho éter de enol, originándose la enaminona de fórmula VIII
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c) ciclación de dicha enaminona por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de alto punto de
ebullición y en presencia de una base, dando lugar al compuesto de fórmula IX,
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d) reacción de dicho compuesto de fórmula IX con N - etoxicarbonilpiperacina de fórmula X
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obteniéndose el intermedio de fórmula XI,
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e) oxidación de dicho intermedio en medio alcalino, obteniéndose el correspondiente ácido de fórmula XII
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y
f) hidrólisis alcalina y neutralización dando lugar al compuesto de fórmula I.
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2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula VI se
prepara a partir de la 2,4 - dicloro - 5 - fluoroacetofenona de fórmula V
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por condensación con un exceso de 3 a 6 moles de acetato de etilo en presencia de una base.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha base presente en la condensación, es seleccionada dentro del grupo consistente en el metóxido sódico, el etóxido sódico, el ter butóxido sódico, el ter - butóxido potásico, el hidruro sódico y el amiduro sódico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula VI se
prepara a partir de la acetofenona de fórmula V por reacción con un exceso de anhı́drido acético en
presencia de trifluoruro de boro o de sus complejos con acetato de etilo o ácido acético.
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5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de fórmula VI se
prepara a partir de la acetofenona de fórmula V, por condensación con N - acetil - 2 - pirrolidona en presencia de dos moles de hidruro sódico en el seno de un disolvente inerte, y a temperaturas comprendidas
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entre 10◦ y 60◦C.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho disolvente es seleccionado
dentro del grupo consistente en el éter etı́lico, el 1,4 - dioxano y el tetrahidrofurano.
5
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la etapa a) tiene
lugar a temperaturas comprendidas entre 120◦ y 150◦ C, con simultánea destilación de los productos de
reacción volátiles, y con el empleo de dos a cuatro moles de anhı́drido acético por mol de compuesto de
fórmula VI.
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8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 7, caracterizado porque la reacción de la etapa b)
se realiza a temperaturas comprendidas entre 0 y 50◦ C, en el seno de un disolvente orgánico inerte.
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9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque dicho disolvente orgánico inerte es
seleccionado dentro del grupo consistente en el etanol, el metanol, el isopropanol, el cloruro de metileno,
el cloroformo, el benceno y el tolueno.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1, 7, 8 ó 9, caracterizado porque la ciclación
de la etapa c) tiene lugar por calefacción en el seno de un disolvente orgánico de constante dieléctrica
elevada y alto punto de ebullición y a temperatura comprendidas entre 80◦ y 180◦ C.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque dicha base es seleccionada dentro
del grupo consistente en el carbonato potásico, el carbonato sódico, el metóxido sódico, el ter - butóxido
sódico y el hidruro sódico.
25
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 7 a 11, caracterizado porque la reacción
de la etapa d) se lleva a cabo empleando un exceso de dos a cuatro moles del compuesto de fórmula
X, en el seno de un disolvente orgánico de constante dieléctrica elevada y alto punto de ebullición y a
temperaturas comprendidas entre 80 y 150◦ C.
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13. Procedimiento según las reivindicaciones 10 ó 12, caracterizada porque dicho disolvente orgánico
es seleccionado dentro del grupo consistente en el N,N - dimetilformamida, la N,N - dimetilacetamida y
el dimetilsulfóxido.
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14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 7 a 13, caracterizado porque la oxidación
de la etapa e) se realiza en medio acuoso alcalino o sus mezclas con disolventes orgánicos miscibles con
agua, por la acción de un hipohalito alcalino.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque dichos disolventes orgánicos son
el 1,4 - dioxano o el tetrahidrofurano y dicho hipohalito alcalino es el hipoclorito o el hipobromito sódico.
16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 7 a 15, caracterizado porque la hidrólisis
de la etapa f) tiene lugar en medio acuoso o en mezclas de agua con un alcohol de bajo peso molecular,
a la temperatura de reflujo del disolvente elegido y en presencia de un hidróxido alcalino.
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17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque dicho hidróxilo alcalino es el
hidróxido sódico o el hidróxido potásico.
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