instituto universitario de bio-orgánica "antonio gonzález" (iubo-ag)
Anuncio
UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA "ANTONIO GONZÁLEZ" (IUBO-AG) MEMORIA DE ACTIVIDADES 2015 Colabora en la Financiación el Cabildo Insular de Tenerife 1 ÍNDICE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Fines y Objetivos Equipo Directivo Comisión Permanente Personal Investigador Personal en Formación Personal de Administración y Servicios Investigadores, Profesores Invitados Estancia de Investigadores en otros centros Reconocimiento científico y Jubilaciones 17. 18. 19. 20. 21. MEMORIA CIENTÍFICA Proyectos de Investigación Publicaciones Participaciones en Congresos Tesis Doctorales Defendidas en 2015 Premios y Reconocimiento Programas de posgrados, másteres, títulos propios y programas de doctorado impartidos, organizados o promovidos por el instituto Organización de Conferencias, Congresos, Seminarios y Jornadas de Divulgación Conferencias y Cursos impartidos Convenios de Colaboración Trabajo Fin de Grado y Trabajos Fin de Máster realizados en el IUBO Otras Actividades Resumen Estadístico 22. 23. MEMORIA ECONÓMICA Subvención del Cabildo Insular de Tenerife Subvención de la Universidad de La Laguna 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Página 3 5 5 6 7 8 9 11 12 14 39 92 139 142 144 146 148 150 153 155 158 160 161 2 1. FINES Y OBJETIVOS El Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González (IUBO-AG) es un centro multidisciplinar orientado a la investigación en el campo de la Química Bio-Orgánica, Productos Naturales Bioactivos y Química Médica. El Instituto fue fundado en los años 60 con la necesidad de estudiar los metabolitos secundarios producidos por organismos marinos y terrestres, para proporcionar una nueva fuente de compuestos únicos. Actualmente, los objetivos del Instituto son el aislamiento, la biosíntesis, los cultivos de microorganismos, la biotecnología y la síntesis total de sustancias farmacológicamente activas procedentes de fuentes naturales. Además, son áreas de investigación de interés actual la evaluación biológica, el aislamiento y producción de toxinas, estudios NMR de procesos biológicos, insecticidas y repelentes naturales, etc. Líneas de investigación IUBO-AG Agentes anticancerígenos procedentes de fuentes naturales Varios productos naturales y sus derivados semisintéticos son producidos dentro de varios proyectos comunes para el desarrollo de antitumorales con nuevos mecanismos de acción. Algunos productos recientemente han mostrado in vitro una reversión de la MDR (multirresistencia a fármacos) y efectos quimiopreventivos sobre el virus de Epstein-Barr. Estudios de la relación Estructura-Actividad Para entender la base estructural de la actividad biológica de una molécula y para dirigir el diseño de un fármaco más potente, el modelo cuantitativo tridimensional de la relación estructura-actividad (3D-QSAR) se realiza a partir de quimiotecas de compuestos relacionados. Agentes antimicrobianos procedentes de fuentes naturales Productos naturales procedentes de plantas y de derivados semisintéticos son de interés para luchar contra varios microorganismos y sus mecanismos de acción. NMR en el estudio de procesos biológicos Técnicas avanzadas de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se aplican para determinar interacciones enzima-inhibidor como una alternativa novedosa en la búsqueda de nuevos fármacos. Organismos marinos y toxinas Los dinoflagelados son organismos marinos responsables de las mareas rojas y el envenenamiento de moluscos. Entre otras, el ácido okadaico y las yessotoxinas son las toxinas más comunes presentes en crustáceos europeos. Desarrollamos sistemas de cultivos para proveernos de suficientes cantidades de toxinas para realizar estudios biológicos. Insecticidas y repelentes Se están aislando productos naturales para su uso contra plagas, especialmente las que afectan a la agricultura. Estos proyectos se llevan a cabo en colaboración con instituciones públicas y compañías agroquímicas de Europa y de América Latina. Productos químicos y farmaquímicos Nuestro instituto cuenta con una larga experiencia en el campo de la síntesis orgánica destinada a la síntesis de sustancias medicinales, especialmente enfocada en procesos 3 asimétricos. Es de interés particular encontrar el desarrollo de nuevas metodologías para la síntesis total de sustancias activas biológicamente como toxinas, aminoácidos, análogos de la esfingosina, alcaloides, etc. Catálisis metálica sostenible En el actual contexto socioeconómico, el concepto de sostenibilidad ha irrumpido con mucha fuerza. Para el ser humano, la sostenibilidad consiste en satisfacer las necesidades de la actual generación sin sacrificar la capacidad de futuras generaciones. Dicho concepto tiene implicaciones medioambientales, económicas y sociales. Actualmente se consumen muchos recursos, se encarecen los precios, mientras la sociedad demanda procesos más respetuosos con el medio ambiente.La catálisis posee el potencial para convertirse en una de las claves tecnológicas del siglo XXI. Así se podrán llevar a cabo nuevas reacciones y se desarrollarán procesos que permitan un ahorro de energía. Se podrán desarrollar nuevas metodologías sintéticas que tengan el menor impacto medioabmiental. Sin embargo muchos de los catalizadores empleados hoy en día son metales de transición caros, poco abundantes en cantidades que garanticen un total suministro en épocas venideras. Dentro de este contexto, estamos interesados en el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas orientadas a la obtención de heterociclos (oxigenados y nitrogenados) de diversos tamaños, con potencial actividad biológica. Aplicar dicha metodología en la síntesis de productos naturales bioactivos y derivados utilizando una catálisis metálica sostenible. Por todas estas razones el hierro es una excelente alternativa a los metales preciosos en catálisis. Es uno de los metales más abundantes, es accesible, con bajo precio y respetuoso con el medio ambiente. Varias sales de hierro y complejos de hierro son accesibles comercialmente a gran escala o fáciles de sintetizar. Es importante destacar que el hierro forma parte de sistemas biológico como elemento esencial. El incremento en el número de reacciones catalizadas por hierro que se han publicado reflejan una mayor demanda de la química sostenible. Descubrimiento fenotípico de compuestos antiproliferativos Nuestra aproximación se fundamenta en el uso de estrategias convergentes para la identificación precoz de la diana terapéutica de cada molécula bioactiva mediante la aplicación de una estrategia global. Los compuestos que se analizan provienen no solo de grupos de investigación de la Universidad de La Laguna, sino de colaboraciones estables que mantenemos con grupos químicos nacionales e internacionales. Farmacología e investigaciónes biomédicas El IUBO-AG participa activamente en programas de investigación en colaboración con los hospitales y centros de investigación biomédicos de Canarias. El resultado de esta iniciativa es la constitución del CIBICAN (Centro de Investigaciónes Biomédicas de Canarias) diseñado hacia el desarrollo en conjunto en los distintos aspectos de las Ciencias Biomédicas y de la Salud en Tenerife y Canarias. Micromorfología y biomarcadores arqueológicos Al igual que hoy en día, la actividad humana en el pasado se desarrollaba en torno a materiales orgánicos (comida, vestimenta, el paisaje natural...etc.). A pesar de ello, el registro arqueológico orgánico es desconocido en su mayor parte debido a su bajo potencial de conservación. Nuestra línea de investigación se basa en el análisis microscópico y molecular de sedimento arqueológico para la identificación de partículas orgánicas y biomarcadores que nos permitan generar una visión más completa del pasado humano. 4 2. EQUIPO DIRECTIVO Director: Dr. D. Manuel Norte Martín Categoría: Catedrático Email: [email protected] Subdirector: Dr. D. José Javier Fernández Castro Categoría: Profesor Titular Email: [email protected] Secretaria: Dra. Dña. Ana Estévez Braun Categoría: Profesora Titular Email: [email protected] 3. COMISIÓN PERMANENTE Director: Dr. D. Manuel Norte Martín Categoría: Catedrático Email: [email protected] Subdirector: Dr. D. José Javier Fernández Castro Categoría: Profesor Titular Email: [email protected] Secretaria: Dra. Dña. Ana Estévez Braun Categoría: Profesora Titular Email: [email protected] Vocal: Dr. D. Víctor S. Martín García Categoría: Catedrático Email: [email protected] Vocal: Dr. D. Jesús María Trujillo Vázquez Categoría: Catedrático Email: [email protected] Vocal: Dra. Dña. Isabel López Bazzocchi Categoría: Profesor Titular Email: [email protected] 5 4. PERSONAL INVESTIGADOR Nombre y apellidos Categoría Correo electrónico Ana Estévez Braun TU aestebraull.es Ana Raquel Díaz Marrero Investigador IMBRAIN [email protected] Antonio M. Hernández Daranas Investigador IMBRAIN [email protected] Carolina Mallol Duque Investigadora Ramón y Cajal [email protected] Celina Elena García González PCD Tipo 1 [email protected] Fernando Pinacho Crisóstomo Investigador IMBRAIN [email protected] Ignacio Antonio Jiménez Díaz TU [email protected] Isabel López Bazzocchi TU [email protected] Jesús Manuel González Díaz TU jglezdll.es Jesús María Trujillo Vázquez CU [email protected] José Adrián Gavín Sazatornil CU [email protected] José Antonio Palenzuela López CU [email protected] José Javier Fernández Castro TU [email protected] José Manuel Padrón Carrillo PCD Tipo 1 [email protected] Juan Ignacio Padrón Peña Científico titular CSIC [email protected] Manuel Norte Martín CU [email protected] Mª del Mar Afonso Rodríguez TU [email protected] Mª Josefina Rodríguez Enríquez TU [email protected] Mª Luisa Souto Súarez PCD Tipo 1 [email protected] Matías López Rodríguez TU [email protected] Miguel Ángel Ramírez Muñoz TU [email protected] Miguel Xavier Jesús Josefat Fernandes Oliver Callies Investigador IMBRAIN [email protected] Investigador IMBRAIN [email protected] Ricardo Borges Jurado CU [email protected] Ricardo Guillermo Álvarez TU [email protected] Rita Hernández Molina TU [email protected] Romen Carrillo Fumero Investigador IMBRAIN [email protected] Tomás Martín Ruíz Científico titular CSIC [email protected] Víctor S. Martín García CU [email protected] Antonio V. Herrera Herrera Investigador Proyecto ERC [email protected] CU: Catedrático Universidad; TU: Profesor Titular Universidad; PCD: Profesor Contratado Doctor 6 5. PERSONAL EN FORMACIÓN Nombre y apellidos Adrian José Santiago Benítez Adrián Morales Amador Alberto Jonatan Martín Rodríguez Alberto Kevin Muro Lorenzo Alejandro Gutiérrez González Ángel Amesty Arrieta Boukerouis Djoudi Caterina Rodríguez de Vera Claudia Rodríguez Sánchez Dácil Reyes González Diego Manuel Monzón Rodríguez Eduardo Iván De la Guardia Salazar de Frias Eduardo Martínez Rojas Elva Martín Batista Gabriela Brieba Plata Guillermo Díaz Crespín Héctor Arzola Hernández Héctor José Tejera Linares Humberto José Domínguez Rodríguez Iris Pérez García-Calvo Jasmina González Jose Gerardo Hernández Jiménez (Dr.) Julio Rodríguez López Kriss Dayana Pantoja Lorena Cruz García Marcelle Dayana Peretti Martín María Fariña Ramos María Ainara Sistiaga Gutiérrez Categoría Alumno de Doctorado Correo electrónico [email protected] Alumno de Doctorado Becario Predoctoral PLOCAN [email protected] [email protected] Trabajo Final de Máster Prácticas de verano, estudiante de química Farmacéutico. Becario Universidad de Caracas Univ. Laghouat, Algeria Alumna de Doctorado Trabajo Fin de Grado [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Estudiante CFGM Marítimo Pesquera – Cultivos Acuícolas Alumno de doctorado [email protected] Trabajo Fin de Grado [email protected] Estudiante CFGS Informática y Comunicaciones Trabajo Fin de Grado Personal Adscrito Becario MAE Estudiante Grado Química Estudiante CFGM Marítimo Pesquera – Cultivos Acuícolas Becario FPU Trabajo Fin de Grado Trabajo Fin de Grado Contratado CONSOLIDER [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Becario FPI - Doctorando Universidad del Valle Colombia Trabajo Fin de Grado Alumna de Doctorado [email protected] Estudiante de Máster, ULL Del 3/11/14 previsto fin del Máster [email protected] Contrato Proy. del Consejo Europeo de Investigación (ERC) [email protected] [email protected] 7 Miguel Díaz Amador Mónica Blanco Freijo Nathalia Peixoto Nocchi Carneiro Nayra Inmaculada Rodríguez Perestelo Neldemary Arismendi Díaz Oliver Callies Pedro Martín Acosta Priscila López Rojas Raquel Pérez Acosta Rayco Herbert Pérez Schmeller Rodolfo Gastón Silveira Dorta (Dr.) Rosalía González Brito Sandra María Oramas Royo (Dra.) Sara Tejera Díaz Sergio Joaquín Álvarez Méndez Sixto José Pérez Moreno Varkha Rammnani Gul Trabajo Fin de Grado Estudiante de Doctorado Becaria Ciencia sin Fronteras [email protected] Contratada Proyecto [email protected] Estudiante Fin de Grado Universidad Albert-Ludwigs de Freiburg Alumno de Doctorado Alumna de Doctorado Trabajo Fin de Grado Trabajo Fin de Grado [email protected] [email protected] [email protected] Becario Predoctoral ACIISI Baja el 25/09/2015 Alumna de Doctorado Licenciada en Químicas. Becaria Gobierno Autónomo Estudiante postgrado Becario FPU - Doctorando [email protected] Becario FPU - Doctorando Trabajo Fin de Grado [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] 6. PERSONAL DE ADMINISTRACIÓN Y SERVICIOS Nombre Categoría Ángel López Ruiz Grupo IV Antonio Díaz Herrera Grupo III Gregorio Rois Grajal Grupo IV Nicolás Pérez Pérez Grupo C Pastora Izquierdo Herrera Grupo III Pedro Rodríguez Zuppo Grupo III Yo no pondría a Pedro 8 7. INVESTIGADORES Y PROFESORES INVITADOS Nombre Ahmed Makhlouci (Dr.) Aline Zancheti Ameni Ana Maria Loureiro da Seca Azzurra Jon Cintia Anabella Menéndez Elena Alicia Cóndor Cuyubamba Ines Sifaoui Irene Lagunes Apodaca Jimena Scoccia (Dra.) Dr. Francisco Cen Pacheco Dr. José David Terrero Dr. Larbi Ben Larbi Lina Graciela Quispe Quispe Marco Bassetto Dr. Marvin José Núñez Rivas Pabla Andrea Barra Oliva Salma Saoudi Soumaya Hajaji Procedencia Univ. Bechar, Algeria Univ. de Sao Paulo Universidad de Azores Erasmus Estudiante Doctorado Univ. Nacional del Sur, Argentina Prof. Univ. Nacional de Ingeniería, Perú La Maisa, Túnez Universidad Veracruzana, México. Becaria CONACYT Ayudante Docencia, Univ. Nacional del Sur, Argentina Universidad de Veracruz Univ. Autónoma de Santo Domingo Univ. Bechar, Algeria Univ. Nac. San Agustín de Arequipa Univ. de Studi di Padona. Becario Erasmus F. Farmacia, Univ. de El Salvador Univ. de Concepción, Chile Laboratoire d’Ecologie et de Technologie Microbiennes”, Letmi-INSAT, University of Carthage, Tunisia Faculty of Sciences of Bizerte, University of Carthage, Tunisia Periodo de Estancia Del 7/05/15 al 13/05/15 Del 16/10/14 al 13/03/2015 Del 8/06/15 al 12/06/15 Del 11/02/15 al 31/07/15 Del 6/9/15 al 4/12/15 Del 1/10/15, previsto hasta final febrero 2016 Del 01/10/15 al 20/12/15 Del 15/02/15 al 15/08/15 Del 14/09/15 al 13/12/15 Del 01/06/15 al 01/08/15 Del 9/07/15 al 17/07/15 Del 26/02/15 al 25/05/15 Del 21/01/15 al 07/03/15 Del 03/02/15 al 22/09/15 Del 12/09/15 al 22/10/15 Del 7/05/15 al 4/08/15 Del 29/09/2015 al 20/12/2015 Del 20/09/15 al 20/12/15 9 10 8. ESTANCIAS DE INVESTIGACIÓN EN OTROS CENTROS Investigador: Antonio Manuel Hernández Daranas. Lugar: Imperial College London Grupo: Dr. John C. Lindon Fechas: Julio-Agosto 2015 Investigador: Alberto Jonathan Martín Rodríguez. Lugar: Instituto Karoliska (Suecia) Grupo: Ute Rouling Fechas: Febrero-Abril 2015 Investigador:. María Josefina Rodríguez Enríquez Lugar: Plant Sciences Department University of Oxford UK Fechas: 20 de Junio del 2015 al 26 de Enero de 2016 11 9. RECONOCIMIENTO CIENTÍFICO Y JUBILACIONES El día 18 de diciembre se celebró en el Salón de Actos del IUBO el acto de reconocimiento a los Dres D. Matias López Rodríguez y D. Javier Gutiérrez Luis por la labor investigadora que desarrollaron en el IUBO. En el mismo acto, se reconoció igualmente las labores de apoyo a la investigación realizada por Doña Pastora Izquierdo Herrera. En dicho acto el Director del Instituto Dr. Manuel Norte puso de manifiesto la trayectoria y los resultados mas relevantes alcanzados por los investigadores, así como su aportación al crecimiento del Instituto a lo largo, en ambos casos, de mas de cuarenta años de dedicación al mismo. Así mismo se puso de manifiesto la crucial labor de apoyo a la investigación de Doña Pastora Izquierdo en las diferentes funciones que realizó durante sus años en activo. A los Dres López Rodríguez y Gutiérrez Luis se les entregó la medalla del IUBO y Doña Pastora Izquierdo una Placa conmemorativa. Una vez finalizado el acto, se ofreció a todo el personal del IUBO y resto de asistentes, un brindis en las dependencias del Instituto. Pastora Izquierdo (2ª Izda); Dr. Javier Gutiérrez (3º Izda) y Dr Matias López (2ºdcha) junto con el equipo directivo del IUBO 12 MEMORIA CIENTÍFICA 13 10. PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN SUBVENCIONADOS Síntesis de nuevas entidades químicas para cartografiar la bioactividad en el espacio químico Resumen Nuestra propuesta de investigación se centra en la síntesis de pequeñas moléculas para cartografiar la bioactividad en el espacio químico. El objetivo general del proyecto es diseñar y desarrollar metodologías sintéticas basadas en procesos catalíticos (orgánicos y metálicos) y/o dominó para la síntesis de colecciones moleculares de moléculas pequeñas, las cuales incluirán productos naturales y homólogos, motivos estructurales privilegiados y plataformas moleculares sintéticas. Haremos uso de estrategias sintéticas tales como síntesis orientada a una estructura (producto natural) (TOS), síntesis de estructuras homólogas a partir de intermedios avanzados comunes (DTS) y síntesis orientada a la diversidad como ejes de innovación para la construcción molecular y el descubrimiento de nuevos cabezas de serie. Las colecciones de pequeñas moléculas serán evaluadas de acuerdo a nuestra implementación de la aproximación denominada “Phenotypic Drug Discovery” (descubrimiento de fármacos basados en fenotipos), la cual permite explorar contextos de relevancia biológica sin conjeturar mecanismos de acción. Los módulos existentes de evaluación contribuirán a explorar áreas relevantes del espacio farmacológico (biológico) (antitumorales, antibióticos, anti-infamatorios), en busca de nuevas topologías químicas bioactivas. Utilizaremos los tres módulos de ensayos fenotípicos denominados Cáncer, Enfermedades Infecciosas y Lesión Pulmonar Aguda. Los cabezas de serie seleccionados en los ensayos primarios serán validados mediante ensayos secundarios y de confirmación para descubrir sus mecanismos de acción y así como la identificación de la diana biológica. En el contexto de este proyecto desarrollaremos un nuevo módulo de evaluación destinado al estudio de la actividad “antibiofouling” (el biofouling es la acumulación no deseada de depósitos, esencialmente microbiológicos, sobre una superficie artificial sumergida o en contacto con agua de mar). Synthesis of Novel Chemical Entities to Map Bioactivity In The Chemical Space Synocemabics Summary This research proposal relates to the synthesis of small molecules to map bioactivity in the chemical space. The general aim of the project is to design and develop synthetic methodologies based on domino and/or catalytic manifolds (organic and metallic) for the synthesis of libraries of small molecules including natural products, natural products-like, 14 privileged structural motives and synthetic scaffolds. We will make use of front edge synthetic strategies such as target-oriented synthesis, diverted–oriented synthesis and diversityoriented synthesis as innovation axes for molecular construction and lead discovery. The resulting small molecule libraries will be screened using our implementation of the so-called Phenotypic Drug Discovery approach, which allows interrogating relevant biological contexts without predisposed bias toward action mechanisms. Running screening modules will contribute to explore relevant areas of the pharmacological (biological) space (antitumor, antibiotics, anti-inflammatory) in the search for novel bioactive chemical topologies. Three phenotypic assay modules, namely Cancer, Infectious Diseases and Acute Lung Injury will be used. Primary assays will be used to select initial lead compounds that will be submitted to secondary and confirmatory assays to unravel their mechanism of action in addition to identification of the biological target. Within this project we will start a new module devoted to the evaluation of antibiofouling activity Número de investigadores/as: 6 Cód. según financiadora: CTQ2011-28417-C02-01 Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años Fecha fin: 31/12/2015 Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas; IUBO- AGUniversidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 216.590 € IP: Dr. D. Victor Sotero Martín García Síntesis orgánica bajo el paradigma de la sostenibilidad Resumen El concepto de sostenibilidad en química ha emergido como uno de los retos más significativos y paradigmáticos a los que se enfrenta la comunidad química en este siglo. Este nuevo paradigma requiere una nueva aproximación holística a la síntesis orgánica. El objetivo de sintetizar cualquier molécula imaginable a partir de precursores simples y accesibles, faro de guía de la síntesis orgánica durante el siglo pasado, ha dejado su lugar a uno nuevo y mucho más ambicioso: la síntesis de estas moléculas en una manera realmente práctica (aplicable), cualquiera que sea su forma, tamaño o complejidad. Este nuevo cambio exige que los procesos no sólo sean eficientes y selectivos (valores intrínsecos del proceso), sino que además, sean respetuosos con el medio ambiente, simples de ejecutar, escalables y que además, se desarrollen de acuerdo a los principios de la economía instaurados en la síntesis orgánica actual (átomo, etapas, ajustes redox)(valores extrínsecos del proceso). El proyecto que presentamos está dirigido a desarrollar procesos catalíticos y/o dominó capaces de ser 15 implementados en metodologías sintéticas que cumplan estos principios. Estas metodologías las aplicaremos a la construcción eficiente de quimiotecas (librerías) de moléculas pequeñas que incorporen productos naturales y homólogos, nuevos quimiotipos moleculares, motivos estructurales privilegiados y estructuras moleculares basadas en modelos naturales. Serán diseñadas para ser escalables, químicamente sostenibles y compatibles con los requerimientos metodológicos de los programas de construcción molecular basados en la síntesis total o en la síntesis orientada a la diversidad estructural. En conjunto, este proyecto esta soportado sobre tres ejes de innovación: síntesis orgánica, catálisis química y control de la reactividad química, y utiliza la química, la farmacología, la biomedicina y la ciencia de los materiales como vehículos de innovación. Los principales retos que asumimos en este proyecto se resumen en: 1) el diseño de nuevos procesos catalíticos y/o dominó basado en la catálisis metálica sostenible (hierro entre otros metales) y organocatálisis; 2) la implementación de procesos organocatalíticos basados en interacciones no covalentes y compatibles con la presencia de agua; y 3) el desarrollo de programas de construcción molecular sostenibles y basados en la síntesis total (TS), en la síntesis total diversificada (DTS) y en la síntesis orientada a la diversidad (DOS) como herramientas para la navegación y exploración del espacio químico en la búsqueda de nuevas anotaciones biológicas (farmacológicas). Organic synthesis under the sustainability paradigm approach Summary Sustainable chemistry has emerged as one of the most significant and paradigmatic challenges that the chemical community will be facing in the coming years. This new paradigm requires a new holistic approach to organic synthesis. The old aim to synthesize any imaginable molecule from simple and accessible precursors has changed to a new and more ambitious challenge: the synthesis of molecules in a truly practical way, whatever the molecular complexity, shape and size. Therefore, this new challenge requires chemical processes not only to be efficient, selective and high yielding (intrinsic reaction values) but also environmentally friendly, instrumentally simple, scalable and accomplishable with atom, step, and redox economy (extrinsic reaction values). The project that we present herein is aimed to develop catalytic and/or domino processes amenable to be implemented in synthetic methodologies according to this new paradigm. These methodologies will be applied to the efficient construction of small molecule libraries comprising natural products and homologues, new chemotypes, privileged scaffolds and new natural product-like scaffolds. They will be designed to be scalable, sustainable and compatible with total diverted synthesis and diversity-oriented synthesis programs. Overall, the current project is based on three innovation axes: organic synthesis, catalysis and chemical reactivity, and uses chemistry, pharmacology, biomedicine and materials as innovation vehicles. The main challenges pursued in this project are summarized: 1) The design of new and practical catalytic and/or domino reactions based on sustainable metal catalysts (iron among others) and/or organocatalysis; 2) the implementation of water-compatible non-covalent organocatalytic processes, and 3) the development of sustainable molecular construction programs based on total synthesis (TS), target oriented synthesis (TOS), diverted total synthesis (DTS) and diversity-oriented synthesis (DOS) for the navigation and exploration of the chemical space in the search of new biological (pharmacological) annotations and lead (probe) discovery Número de investigadores/as: 6 Cód. según financiadora: CTQ2014-56362-C2-1-P 16 Fecha de inicio: 01/01/2015, 4 años Fecha fin: 31/12/2018 Entidades participantes: IUBO- AG, Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 257.730 € IP: Dr. D. Victor Sotero Martín García Compuestos Bioactivos de Organismos Marinos: estudios estructurales, farmacológicos y biotecnológicos Resumen Las microalgas marinas juegan un papel crucial en los ecosistemas debido a su actividad fotosintética y de entre ellas, nuestro proyecto se interesa por el grupo de los dinoflagelados capaces de originar afloramientos o “blooms” conocidos como “mareas rojas”. Éstas se clasifican habitualmente en función de los efectos toxicológicos en humanos. Por otro lado, los dinoflagelados marinos podrían llegar a ser auténticas “factorías celulares” de importantes sustancias bioactivas con diferentes aplicaciones farmacológicas. Estudiaremos a gran escala especies de Prorocentrum orientados a los metabolitos más polares, apoyándonos en los hallazgos en el IUBO de Belizeanolido y Ácido Belizeanóico, dos ejemplos de los denominados “SuperCarbonChain Ccompounds, SCC)” y otros ejemplos de lactonas macrocíclicas. Dado el interés de estos dinoflagelados como productores, en la UAL se propone establecer las condiciones para su cultivo semi-industrial y productivo. El objetivo es adaptar y poner a punto fotobiorreactores de decenas de litros trabajando el escalado para la máxima producción de toxinas y de biomasa en el cultivo externo para los dinoflagelados seleccionados. Moléculas de esta complejidad generan nuevos problemas que han de resolverse. En este sentido se está desarrollando una metodología por RMN directa y simple para establecer la configuración de los centros quirales en sistemas de anillos de cinco miembros muy comunes en este tipo de estructuras y de establecer el origen biosintético de estas estructuras. El interés de estas sustancias también radica en su potente actividad inhibitoria de proteínas fosfatasas, y hoy en día sigue suponiendo un gran reto la búsqueda de nuevos inhibidores selectivos. En el IUBO se realizarán estudios de inhibición in vitro; estudios estructurales y conformacionales del AO y análogos; cálculos teóricos de docking para determinar su modo de unión a los enzimas y establecer los requisitos estructurales necesarios para la inhibición selectiva de PP1 y PP2A. Los datos de inhibición in vitro serán contrastados en la UO con los de cultivos de cerebelo, para identificar los motivos estructurales asociados a la efectividad inhibidora en células vivas, la cual, dada la gran complejidad estructural de las PPs y su regulación, puede diferir significativamente de la actividad in vitro. Se estudian también otros poliéteres de algas rojas del género Laurencia para información de moléculas y motivos estructurales más simples con 17 actividad inhibitoria. En la UAL, se estudian sus interacciones con células inmunitarias, evaluando la toxicidad y la función biológica de estas células ante la toxina o bioproducto. En el caso de linfocitos T, su capacidad para reconocer inmunógenos. Dada la gran sensibilidad del SNC a la acción a largo plazo de estos compuestos usaremos cultivos celulares primarios y organotípicos de SNC. Las propiedades eléctricas neuronales permiten aproximaciones únicas de determinación de efectos fisiológicos subtóxicos como los registros extracelulares con matrices de microeléctrodos. El estudio de las vías bioquímicas estará orientado especialmente a la identificación de mecanismos neuroprotectores. Finalmente en este proyecto nos planteamos iniciar el estudio a pequeña escala de 50 especies de diferentes géneros de dinoflagelados de la colección del IEO (Vigo) para estudiar su bioactividad y elegir los adecuados para proseguir su escalado y futuros estudios Bioactive Molecules From Marine Organisms: Pharmacological And Biotechnological Studies Structural, Summary Among marine organisms, microalgae play a crucial role in ecosystems due to their photosynthetic activity. This group is characterized by their ability to produce blooms known as "red tides” and classified according to the toxicological effects provoked in humans. There is no doubt that marine dinoflagellates could become real "cell factories" of important bioactive substances with different biotechnological applications. Thus, on the basis of the results recently obtained from of P. belizeanum, in this project we propose to continue the development of large-scale cultures of Prorocentrum species focussed on the search of highly polar metabolites. Certainly, we have isolated and characterized two new examples of the socalled "SuperCarbonChain compounds,SCC)" named belizeanoic acid and belizeanolide. Furthermore we have detected similar metabolites that are still under study. In addition, we propose to undertake in the UAL further studies to find the optimal the conditions to produce massive cultures. The ultimate goal of our project would be to adapt and develop the culture of dinoflagellates in external photobioreactors. It is obvious that complex molecules create new problems to be solved. On our side, we are developing a simple NMR methodology to establish the configuration of stereogenic centers in five-membered rings, which are common in this kind of compounds. This approach includes the synthesis of models that will be used to confirm theoretical approaches and we also try to establish their biosynthetic origins. In addition, the interest of this group of substances is mainly based on their potent biological activities that include new modes of action. Regarding the inhibitory activity of protein phosphatases, the design of this kind of selective inhibitors is the main challenge in this field nowadays. Therefore, we have undertaken structural and conformational studies in solution of AO and analogues and theoretical docking calculations to determine a plausible binding mode. These studies will continue aiming to find simplified molecules fulfilling the necessary structural requirements to achieve a selective inhibition of PP1 and PP2A. Data from in vitro inhibitory activity obtained at IUBO will be compared and complemented with the evaluation of biochemical and toxicological effects in neuronal and glial cells cultures developed in UO, which will help us to establish structure-activity correlations and to identify those structural motifs that determine more effective inhibitors in living cells. However, given the structural complexity of protein phosphatases and the cellular regulatory mechanisms they control it may differ significantly from the inhibitory activity determined in the test tube. Furthermore, these studies will be extended to other types of polyethers found in red algae of the genus Laurencia. The group of UAL will study the interaction between animal immune cells and the isolated compounds, evaluating both their toxicity and biological function, for instance 18 studying the ability to recognize immunogens of T cells. UO group will analyse the effects on the CNS using in vitro systems of primary cerebellar neurons, glial cells and organotypic cultures. We will study the biochemical pathways involved in the physiological and toxicological effects and on the development of novel neuroprotective therapies. Finally in this project we plan to start small-scale cultures of 50 species of dinoflagellates from IEO collection to assess their bioactivity and select the new organisms for future studies. Número de investigadores/as: 7 Cód. según financiadora: SAF2011-23338-C03-01 Fecha de inicio: 01/01/2012 , 3 años Fecha fin: 31/12/2015 Entidades participantes: Universidad de Oviedo, Universidad de Almería, IUBO-AG Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 189.970,00 € IP: Dr. D. José Javier Fernández Castro Compuestos bioactivos de origen marino: aprovechamiento metabolitos secundarios de dinoflagelados (BIOTECMAR) de De entre todos los organismos marinos, las microalgas juegan un papel crucial en los ecosistemas debido a su actividad fotosintética que los convierte en productores primarios. Dentro de dichas microalgas, nuestro proyecto se interesa por el grupo de los dinoflagelados, pues no hay duda de que si se encuentran las condiciones adecuadas podrían llegar a ser auténticas “factorías celulares” de sustancias bioactivas con diferentes aplicaciones. Sobre la base de resultados previos, en este proyecto proponemos desarrollar las condiciones necesarias para llevar a cabo cultivos a gran escala de dinoflagelados con extraordinario interés como Prorocentrum, Amphidinium y Karlodinium. En efecto, hemos encontrado en Prorocentrum nuevos compuestos “SuperCarbonChain” y lactonas macrocíclicas con interesantes bioactividades, además de nuevas toxinas DSP, todo con el fin de incorporarlos a los protocolos de análisis y control en la UE. Paralelamente, pretendemos desarrollar a escala semi-industrial cultivos de Amphidinium, productores de metabolitos con una gran actividad antitumoral,. En la UAL ya se han desarrollado protocolos para el cultivo de Karlodinium que serán utilizados como punto de partida para establecer el cultivo masivo y continuo de Amphidinium, así como para desarrollar procesos de extracción y reciclado del residuo celular en combinación con el IUBO. Con esto, proponemos dar un valor añadido a la biomasa generada con un procesado posterior que permita su aprovechamiento total. 19 A pesar del interés de las toxinas y compuestos bioactivos que producen los dinoflagelados, son muy pocos los comercialmente disponibles, siempre a partir de laboratorios especializados y a precios muy elevados. El objetivo final del proyecto sería disponer de fotobiorreactores de decenas de litros con cultivos de los dinoflagelados seleccionados en el proyecto así como de protocolos de procesado y extracción de las biomoléculas de interés. Resulta obvio que moléculas de esta complejidad generan nuevos problemas que han de resolverse que intentaremos resolver desarrollando una metodología por RMN directa y simple con la que poder establecer la configuración de los centros estereogénicos en sistemas flexibles. Otro foco de interés radica en las potentes actividades biológicas de estas sustancias, con modos de acción generalmente desconocidos. Por ello, realizaremos estudios estructurales (experimentales y computacionales) para establecer correlaciones estructura-actividad. Los datos de actividad inhibidora in vitro serán contrastados y complementados con la evaluación de los efectos bioquímicos y toxicológicos en neurosensores desarrollados en la UNIOVI. Estos estudios se extenderán a alcaloides de tipo zoanthamina con actividad antiosteoporótica. Finalmente, tanto en el IUBO como en la UAL se realizará la búsqueda de nuevas sustancias de naturaleza antifouling. Los retos que plantea el proyecto obligan a combinar la generación de nuevo conocimiento, con su aplicación a tecnologías, productos y servicios que en un futuro podrán contribuir al liderazgo científico, tecnológico y empresarial del país. Por tanto, es oportuno llevarlo a cabo dentro de la estrategia Española de Ciencia y Tecnología (ECYT). El proyecto aquí presentado tiene también vocación de crear liderazgo en tecnologías industriales derivadas de la biotecnología, señalada como prioridad clave en el Programa Horizonte 2020 Biomolecules from marine sources: harnessing bioactive metabolites from dinoflagellates Among marine organisms, microalgae play a crucial role in ecosystems as primary producers due to their photosynthetic activity. Our project is interested in dinoflagellates, since there is no doubt that they could become genuine "cell factories" of bioactive substances with different applications. Based on previous results, we propose to develop the suitable conditions to obtain large-scale cultures of dinoflagellates of special interest as Prorocentrum, Amphidinium and Karlodinium. Indeed, we have isolated from Prorocentrum new "SuperCarbonChain" compounds and macrocyclic lactones with interesting bioactivities as well as new DSP toxins, with the aim to incorporate all of them into the EU protocols of toxin analysis. In parallel we intend to develop the production of Amphidinium cultures on a semi-industrial scale, a known producer of metabolites with potent antitumor activity. Since the UAL group has successfully developed protocols for growing strains of Karlodinium, the results from these cultures will be used as starting point to establish continuous mass cultivation of Amphidinium and to develop harvesting processes for recycling the cell debris with the IUBO. This will provide additional benefits associated with biomass generated by post-processing. Despite the interest of toxins and bioactive compounds produced by dinoflagellates, only a few toxins are commercially available usually provided by specialized laboratories with fairly high prices. The ultimate goal would be to adapt and develop the cultures of the previously selected dinoflagellates in photobioreactors of tens of litres, and assess processing protocols for biomolecules extraction of interest. It is obvious that complex molecules create new problems to be solved. For that reason we will try to develop effective methodologies mainly relying on NMR spectroscopy for stereochemical analysis of even complex and flexible systems. In addition, the interest of this group of substances is mainly based on their potent biological activities that include new modes of action. Therefore, structural studies (experimental and computational) will be performed to establish structure-activity correlations. Data from in vitro 20 inhibitory activity will be contrasted and complemented with the assessment of the biochemical and toxicological effects in neurosensors developed at UNIOVI. These studies will be extended to zoanthamine type alkaloids with anti-osteoporotic activity. Finally, IUBO and UAL will screen for biologically active compounds that display antifouling activity. Número de investigadores/as: 7 Cód. según financiadora: CTQ2014-55888-C03-01-R Fecha de inicio: 01/01/2014 , 3 años Fecha fin: 31/12/2016 Entidades participantes: Universidad de Almería, IUBO-AG Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 162.000,00 € IP: Dr. D. José Javier Fernández Castro Diseño y síntesis de nuevas moléculas moduladoras de dianas terapéuticas a través de estructuras privilegiadas y síntesis orientada a la diversidad Resumen Este proyecto tiene como objetivo la búsqueda y desarrollo de nuevas entidades moleculares con actividad antiinflamatoria, cardioprotectora, antitumoral, antimicrobiana o antiparasitaria. El acceso a las moléculas bioactivas se realizará mediante estrategias eficaces en la ocupación de regiones biológicamente relevante del espacio químico: uso de “Estructuras Privilegiadas” de origen natural, uso de Reacciones Dominó generadoras de complejidad estructural y diversidad de esqueleto bajo una aproximación de Síntesis Orientada a la Diversidad, Síntesis Total Derivada, Quimiomodulación de bioactividades de cabezas de serie, y estudios de modelización molecular. La inflamación es un factor implicado en la patogénesis de diversas enfermedades cardiovasculares [aterosclerosis, daño por isquemia/reperfusión (I/R), miocarditis viral, etc.]. Resultados previos del grupo con diversos tipos estructurales de diterpenos indican su capacidad de actuar en distintas dianas del proceso inflamatorio, siendo NF-kB una vía de señalización común en la acción de estos compuestos. Además, hemos observado la actividad protectora “per se” en ausencia de inflamación que ejercen algunos de estos compuestos, describiendo su potencial como agentes cardioprotectores actuando sobre dianas moleculares implicadas en el control de la viabilidad celular (PI3K, Akt, AMPk, Bax…). En este proyecto se evaluará la capacidad de nuevas estructuras diterpénicas para proteger frente al daño 21 cardiaco, en concreto, series químicas obtenidas a partir de diterpenos seleccionados por su actividad antiinflamatoria y/o cardioprotectora (derivados de hispanolona, ácido labdanólico y solidagenona). La actividad antiinflamatoria y/o cardioprotectora de estas moléculas será evaluada en ensayos de screening en cultivos primarios de macrófagos y cardiomiocitos, para el estudio de las dianas moleculares de actuación (vías de señalización a través de TLRs, vías de supervivencia, AMPk, apoptosis…). Estos ensayos nos permitirán seleccionar moléculas activas con actividad cardioprotectora, actividad que será finalmente validada en modelos de I/R tanto celulares como ex vivo: corazón perfundido de Lagendorff. Estas evaluaciones nos llevarán a identificar estructuras candidatas a ser evaluadas in vivo en modelos de patologías cardíacas y permitirán identificar grupos funcionales relevantes en la actividad cardioprotectora. En el campo de los antitumorales principalmente nos centraremos en la familia de proteinas “Signal Transducer and Activator of Transcription” (STAT) y los Receptores de Estrógenos (RE) que son factores de transcripción que regulan el crecimiento, la diferenciaciación, el metabolismo o la supervivencia de numerosos tipos celulares. Estas proteínas son importantes dianas farmacológicas, validadas por numerosos grupos académicos y empresas, en el tratamiento de determinados tipos de cáncer o enfermedades inmunológicas y metabólicas. En la actualidad, existe una elevada demanda por inhibidores potentes y selectivos de la ruta oncogénica Jak2-STAT así como por moduladores selectivos de los RE (SERMs) con mejor perfil clínico. Se evaluará nuevas moléculas procedentes de quimiotecas específicamente diseñada para descubrir nuevos inhibidores JAK2-STAT o SERM. En concreto se evaluarán triarilmetanos altamente funcionalizados y estructuras C6-C3-C6 como SERMs, así como diversos derivados quinónicos heterocíclicos como inhibidores de la ruta oncogénica JAK2-STAT. Se evaluará la eficacia y toxicidad de estas nuevas moléculas. En primer lugar, se utilizará sistemas de búsqueda a mediana escala basados en líneas celulares con sistemas reporteros de luciferasa. Esto permitirá identificar con rapidez a moduladores químicos que actúen a cualquier nivel de la cascada de señalización dependiente de STAT o de RE. Los ensayos ESCREEN permitirán seleccionar los productos con actividades SERM. En segundo lugar, se evaluará la citotoxicidad en líneas dependientes de JAK2-STAT (HEL) o de RE (T47D) y en linfocitos primarios. En tercer lugar, se evaluará la eficacia de las moléculas más activas en relación con respuestas biológicas concretas (proliferación, apoptosis, migración, invasión celular, formación de colonias, producción de fosfatasa alcalina, calcificación). Finalmente, con las moléculas más activas se realizarán estudios mecanísticos detallados como son: a) fosforilación y translocación nuclear usando técnicas de immunoblotting, GEMSA y microscopia, b) actividad quinasa de Jak2 in vitro y especificidad sobre otras quinasas, c) apoptosis y ciclo celular, d) binding al RE, e) Fármaco-Toxicogenómica predictiva in vitro, y e) las evaluaciones biológicas orientadas, apoyadas en la mejora del diseño químico, permitirán seleccionar la molécula óptima para evaluar su eficacia y toxicidad in vivo. Dado que nuestro grupo muy recientemente ha patentado una serie de productos de origen natural con una potente actividad antimicrobiana en estirpes bacterianas del género Staphylococcus resistentes a meticilina (MRSA) y a vancomicina (HVRSA) que actualmente constituyen un grave problema en los centros hospitalarios, en la presente solicitud accederá a una serie de análogos mediante una aproximación de Síntesis Total Derivada. Por último también abordará la preparación de nuevos derivados de fenalenonas como agentes antiparasitarios. En base a los resultados de actividad biológica, provenientes del cribado frente a las distintas dianas terapéuticas, mejoraremos las propiedades biológicas y/o farmacológicas de las moléculas bioactivas por medio de estudios de relación estructura-actividad (SAR) así como estudios in silico que facilitará el diseño racional de nuevas entidades. 22 Synthesis and design of new molecule modulators of therapeutic targets trough priviliged structures and Diversity Oriented Synthesis Abstract The main objective of the present research proposal is the discovery and development of new molecular entities displaying anti-inflammatory, cardioprotective, antitumour, antibacterial or antiparasitic activities. The access to bioactive molecules will carry out through efficient strategies to chart biologically relevant regions in the chemical space. We will use natural “Privileged Structures”, domino reactions to generate diverse molecular skeletons and molecular complexity following a ”Diversity Oriented Synthesis” approach, Diverted Total Synthesis, Chemomodulation of Bioactivies of lead compounds, and Molecular Modeling studies. Inflammation is an important contributor to the pathogenesis of cardiovascular diseases [atherosclerosis, ischemia/reperfusion (I/R) injury, viral myocarditis, etc]. Our previous findings with diterpenes indicate their capacity to interact with different targets of the inflammatory process, being NF-B a common signaling pathway in the action of these compounds. Moreover, we have also observed the “per se” protective activity, in the absence of inflammation exerted by these compounds, and we described their potential as cardioprotective agents, acting at molecular targets involved in the control of cell viability (Akt, PI3K, AMPk, Bax…). This project will evaluate the capacity of new diterpene derivatives for protection against cardiac injury. Chemical series of diterpenes will be prepared from selected diterpenes (hispanolone, labdanolic acid and solidagenone) with proven anti-inflammatory and cardioprotective activities. The anti-inflammatory and/or cardioprotective activities of these molecules will be evaluated by using cell-based screening systems (primary cultures of macrophages and cardiomyocytes), in order to determine molecular targets involved (signaling pathways through TLRs, survival pathways, AMPk, apoptosis…). These screening assays will allow us to choose active molecules with cardioprotective activity, which will be validated in both cellular and ex vivo I/R models, as Lagendorff-perfused heart. This pharmacological approach will led us to identify candidates to be evaluated in animal models of cardiovascular diseases and the relevant functional groups for cardioprotection. Concerning the antitumoral area we will analyze the activities of the "Signal Transducer and Activator of Transcription" (STAT) and the Estrogen Receptor (ER) which are transcription factors that regulate growth, differentiation, metabolism or the survival of many cell types. These proteins are important drug targets, validated by numerous companies and academic groups, for the treatment of certain types of cancer or immune and metabolic diseases. At present, there is a high demand for potent and selective inhibitors of Jak2-STAT oncogenic route as well as ER selective modulators (SERMs) with better clinical profile. Highly functionalized triarymethanes and structures type C6-C3-C6 will be evaluated as SERMs as well as a variety of designed quinonic heterocycles as JAK2-STAT inhibitors. The efficacy and toxicity of these new molecules will be evaluated by using medium scale searching methodology based on luciferase reporter cell lines. This will quickly identify chemical modulators that act at any level of the cascade of STAT- or ER-dependent signaling. E-SCREEN assays allow select products with SERM activity. Secondly, we will evaluate drug cytotoxicity on JAK2-STAT (HEL) or RE (T47D) dependent cells lines as well as primary lymphocytes. Third, we will evaluate the effectiveness of the active molecules in relation to specific biological responses (proliferation, apoptosis, migration, cell invasion, colony formation, alkaline phosphatase production, bone calcification). Finally, with will perform mechanistic studies by using the more active molecules: a) phosphorylation and nuclear translocation using immunoblotting, GEMSA and microscopy, b) in vitro kinase activity of Jak2 and specificity over other kinases, c) apoptosis and cell cycle, d) interaction with ER, e) pharmacogenomic and drug-predictive Toxicogenomic, 23 and e) our molecular target-based screening, supported by improved chemical design, will allow us select the optimal molecule to assess its efficacy and toxicity in vivo. Recently, our grroup has patented diverse compounds from natural sources which have strong in vitro antibacterial activities against Gram-positive bacteria; including multiresistant Staphylococcus aureus clinical isolates. In the present Project, several analogues of these compounds will be synthesized following a Diverted Total Synthesis approach. We will also carry out the preparation of new fenalenones derivatives as antiparasitic agents. From the obtained results in the assays against the several therapeutic targets, we will improve the biological and pharmacological properties of the bioactive molecules through SAR (Structure-Activity relationships) and in silico studies. These types of studies will allow us the rational design of new molecules. Número de investigadores/as: 9 Cód. según financiadora: SAF2012-13296-C03-01 Fecha de inicio: 01/01/2013, 3 años Fecha fin: : 30/09/2015 Entidades participantes: IUBO-AG Universidad de la Laguna, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Universidad Complutense de Madrid Cuantía subproyecto: 210.000.00 € IP: Dra. Dña. Ana Estevez Braun Sistemas de extracción miniaturizados basados en nuevos nanomateriales: aplicación a los campos agroalimentario, medioambiental y bioanalítico Resumen A pesar de que en los últimos años se ha producido una auténtica revolución en la búsqueda de nuevos nanomateriales, su aplicación en el campo de la Química Analítica, sobre todo en el campo de las técnicas de separación, no ha sido totalmente explorada. De hecho, el número de aplicaciones desarrolladas hasta la fecha no es demasiado alto, a lo que hay que añadir que generalmente se ha aplicado a un número limitado de compuestos así como a matrices relativamente sencillas. Es por ello que se hace necesario explorar al máximo las posibilidades de estos nuevos nanomateriales así como estudiar su viabilidad, sobre todo para el desarrollo de nuevos procedimientos de preparación de muestra, ya que continúan jugando un papel fundamental a pesar de los grandes desarrollos que se han producido a nivel instrumental. Uno de los objetivos fundamentales de este proyecto es el diseño, la síntesis y caracterización de nuevos nanomateriales así como su aplicación como nuevos sorbentes de extracción 24 altamente selectivos en campos donde su explotación ha sido más que limitada. La finalidad será demostrar su viabilidad para la extracción de migrantes de plásticos (ftalatos) de diferentes matrices altamente complejas. Además, la enorme posibilidad de funcionalización/modificación de los nanomateriales permitirá aumentar su afinidad hacia los compuestos de interés, lo que los hace diseñables (extracción inteligente) para extracciones selectivas en matrices complejas, como las que se pretenden abordar. De entre los nanomateriales que se han utilizado en las técnicas de preparación de muestra, los MOFs (materiales con redes híbridas metaloorgánicas, también denominados molecular organic frameworks), el grafeno y las nanopartículas magnéticas están jugando un papel cada vez más relevante, sobre todo cuando se combinan con polímeros de impronta molecular (MIPs) lo que les confiere una mayor selectividad. Son precisamente estos nuevos materiales los que se pretenden utilizar en tres ámbitos fundamentales donde la Química Analítica juega un papel preponderante: el campo alimentario, medioambiental y bioanalítico. Miniaturized extraction sistems based on new nanomaterials: applications to the agroalimentary, environmental and bioanalitic fields Summary Although in recent years there has been a revolution in the search for new nanomaterials, their application in the field of Analytical Chemistry, especially in the field of separation techniques has not been fully explored. In fact, the number of applications developed to date is not too high. Additionaly, it has been generaly applied to a limited number of compounds as well as relatively simple matrices. That is why it is necessary to explore the full potential of these new nanomaterials and to study their viability, especially for the development of new procedures for sample preparation, as they continue to play a key role despite the major developments that have appeared at instrumental level. One of the primary objectives of this project is the design, synthesis and characterization of new nanomaterials and their application as highly selective extraction sorbents in areas where their use has been more limited. The purpose will be to demonstrate their feasibility for the extraction of plastic migrants (phthalates) from different highly complex matrices. Besides, the huge possibility of their functionalization/modification will increase their affinity for the compounds of interest. This makes them designable (intelligent extraction) for the selective extraction of complex matrices, such as those intended to address. Among the nanomaterials that have been used in sample preparation techniques, MOFs (molecular organic frameworks), graphene and magnetic nanoparticles are playing an increasingly important role, especially when combined with molecularly imprinted polymers (MIPs ) which gives them greater selectivity. It is precisely these new materials the ones that will be used in three key areas where Analytical Chemistry plays a major role: the food, environmental and bioanalytical fields. Número de investigadores/as: 7 Cód. según financiadora: CTQ2014-57195-P Fecha de inicio: 01/01/2015, 3 años Fecha fin: 31/12/2017 Entidades participantes: Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 76.230,00 € IP1: Dr. D. Miguel Angel Rodríguez Delgado IP2: Dr. D. Javier Hernández Borges 25 Receptores moleculares como modelos para el estudio de las interacciones no covalentes y sus consecuencias Resumen El proyecto propuesto pretende realizar un estudio de las interacciones no covalentes que gobiernan el reconocimiento molecular y el plegamiento de las moléculas orgánicas, y sus consecuencias. Con el fin de comprender a fondo el papel que juegan dichas interacciones, nuestro grupo de investigación ha recurrido al diseño y desarrollo de modelos moleculares sencillos que permitan emular algunos de los procesos que ocurren en los distintos fenómenos biológicos, tales como: el reconocimiento quiral, el refuerzo del reconocimiento molecular y quiral, la cooperatividad entre las distintas interacciones, el plegamiento molecular, el autoensamblaje y la catálisis asimétrica. Para conseguir estos objetivos hemos elegido como modelos de estudio: receptores moleculares y péptidos no naturales. Dentro de los receptores moleculares dirigimos nuestros esfuerzos a tres tipos: 1) receptores quirales de cationes, 2) nuevos receptores cóncavos basados en núcleos de benzociclotrímeros, y 3) nuevas plataformas moleculares basadas en la unidad de tripticeno. Con los receptores quirales de cationes pretendemos estudiar el efecto isotópico y de los aniones en la discriminación quiral de sales de amonio de aminoácidos, y la cooperatividad entre el equilibrio conformacional de los receptores libres y sus afinidades por los sustratos. Teniendo en cuenta los conocimientos adquiridos realizaremos el diseño, síntesis y estudio de nuevos receptores quirales de cationes. Por otro lado, desarrollaremos una nueva aproximación sintética a los receptores benzociclotrímeros, los cuales serán utilizados para el reconocimiento de sales de amonio cuaternarias tales como la acetilcolina, y adicionalmente, estas plataformas moleculares serán incorporadas a la creación de nuevas cápsulas moleculares a través del auto-ensamblaje de dos unidades complementarias por medio de enlaces de hidrógeno. Adicionalmente, incorporaremos el tripticeno en el diseño y preparación de unidades de glicolurea extendidas capaces de auto-ensamblarse en nanotubos moleculares, o de transformarse en cucurbiturilos extendidos que generarán nuevas cápsulas moleculares de gran tamaño. Por último, pretendemos desarrollar nuevos catalizadores dipeptídicos basados en unidades de ε-aminoácidos y de prolinas. Considerando los conocimientos de las interacciones no covalentes adquiridos a través de los distintos modelos, incorporaremos elementos de control conformacional y analizaremos su influencia en algunas reacciones asimétricas. 26 Molecular receptors as models for the study of non-covalent interactions and their consequences. Summary The present propose will aim the study of non-covalent interactions that govern molecular recognition and folding of the organic molecules, and their consequences. Our research group has designed and developed molecular models to emulate some of the processes that occur in several biological phenomena, such as: chiral recognition, reinforcement of molecular and chiral recognition, cooperativity between different interactions, molecular folding, selfassembly and asymmetric catalysis. In order to gain deeper understanding in the role of these interactions, we have chosen as study models: molecular receptors and unnatural peptides. Concerning the molecular receptors, we are focusing our efforts on three different types: 1) chiral receptors for cations, 2) new receptors based on benzocyclotrimers cores, and 3) new molecular platforms based on triptycene unit. With the chiral receptors for cations, we plan to study the isotopic and the anions effect in the chiral discrimination of ammonium salts of amino acids, and the cooperativity between the conformational equilibrium of the free receptors and their affinity for their substrates. With the knowledge acquired, we will design and synthesize new chiral receptors for cations. Furthermore, we will develop a new synthetic approach to benzocyclotrimer receptors, which will be used for recognition of quaternary ammonium salts such as acetylcholine. Additionally, these molecular platforms will be incorporated into the development of new molecular capsules through self-assembly of two complementary units using hydrogen bonds. Moreover, we will incorporate the triptycene in the design and preparation of extended glycoluril units to self-assemble into molecular nanotubes or in the synthesis of extended cucurbiturils to generate new large molecular capsules. Finally, we intend to develop new dipeptide catalysts based on ε-amino acid and proline units. Considering the knowledge of non-covalent interactions acquired through the different models, we will incorporate elements of conformational control and evaluate their influence in asymmetric reactions. Número de investigadores/as: 3 Cód. según financiadora: CTQ2014-59649-P Fecha de inicio: 01/01/2015, 4 años Fecha fin: 31/12/2018 Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas Cuantía proyecto: 79860 € IP: Dr. Tomás Martín Ruiz 27 La regulación de la liberación cuántica de neurotransmisores en la célula cromafín por factores vesiculares Resumen Las células cromafines de la médula adrenal son el modelo más utilizado para estudiar los mecanismos que subyacen en la neurosecreción. Estas células almacenan en sus vesículas secretoras altísimas concentraciones de catecolaminas y otros solutos, que serán liberados por exocitosis. Durante los últimos años en nuestro laboratorio hemos ido caracterizando el papel que los principales componentes intravesiculares (las cromograninas, los H+ y el Ca2+) ejercen en el almacenamiento de las catecolaminas y en su exocitosis. Igualmente, varios grupos, incluido el nuestro hemos demostrado que la acumulación vesicular de sustancias exógenas (falsos transmisores) está detrás de buena parte de los efectos terapéuticos de algunos fármacos antihipertensivos, antiepilépticos y antidepresivos. Recientemente, hemos comenzado a estudiar el cuantitativamente segundo mayor componente vesicular, el ATP que sorprendentemente está presente en todas las vesículas secretoras de todos los seres vivos conocidos. Con el desarrollo de este proyecto nos hemos planteado: a) Evaluar el papel del ATP como agente osmótico negativo, facilitador de la agregación de las catecolaminas vesiculares. b) Completar el estudio de las interacciones entre los componentes cuantitativamente importantes del cóctel intravesicular: catecolaminas, ATP, calcio, cromograninas y pH. c) Caracterizar y medir la distribución citosólica del ATP en condiciones basales y frente a estímulos secretores. d) Evaluar la posible contribución del ATP en el almacenamiento de catecolaminas, en el movimiento de las vesículas y en su exocitosis y e) Intentar verificar la hipótesis del papel de reservorio funcional de las vesículas que no se liberan ante estímulos secretagogos. Hasta la fecha todos los estudios en células cromafines se han desarrollado con poblaciones mixtas adrenérgicas y noradrenérgicas. Tenemos ahora una cepa de ratones PNMT-KO que carecen de adrenalina, ello nos permite comparar las interacciones entre la noradrenalina y los demás componentes intravesiculares. Utilizaremos diversas aproximaciones en células cromafines, PC12, células artificiales y experimentos in vitro. Emplearemos técnicas experimentales de biología celular y molecular (expresión heteróloga, silenciamiento, inmunofluorescencia, westernblot, citometría de flujo), electroquímicas (amperometría, FIA), de microscopía (TIRFM, confocal, electrónica, fuerzas atómicas y de efecto túnel) y analíticas (HPLC, osmometría, calorimetría ITC, dispersión lumínica dinámica DLS). Pretendemos completar así nuestra visión de cómo se alcanza la altísima concentración de neurotransmisores en las vesículas secretoras. En comparación con los mecanismos 28 involucrados en el transporte y en la fusión vesicular los mecanismos de concentración y complejación intravesicular se han estudiado muy poco. Aun con los escasos datos experimentales disponibles, su malfunción parece estar detrás de un buen número de enfermedades como la hipertensión arterial, ciertos tipos de epilepsia y algunas enfermedades neurodegenerativas. Número de investigadores/as: 9 Cód. según financiadora: MINECO Fecha de inicio: 01/07/14, Fecha fin: 31/12/2017 Entidades participantes: IUBO- AG Universidad de La Laguna, Cuantía subproyecto: 215.000 €. IP: Dr. Ricardo Borges Jurado 29 Improving Biomedical Research and Innovation in the Canary Islands To unlock and develop the research and innovation potential of the Centre for Biomedical Research of the Canary Islands (CIBICAN), a coherent series of activities have been designed through the development of this project (IMBRAIN). From a recent SWOT analysis, several impediments have been identified that must be overcome to maximize our research capacities. They include the isolation from decision−making centers and resources, the excessive cost and effort required to coordinate and collaborate in projects and to disseminate research achievements both into the science community and the society. In addition, despite the quality of the research teams and their focus on priority areas, the problems of recruiting experienced new researchers, technical staff and innovation managers remain a serious handicap that we are strongly committed to overcome. The main strategic objective of this project is to increase the quality of research at CIBICAN, and to build its innovation capacity to become a leading centre in Biomedicine and the Health Sciences. It will have a significant impact in promoting regional economic and social development, and in spreading of health knowledge into the outermost EU regions and the near African countries. This will be achieved through the following measures: 1) Exchange of know-how and experience with EU research partnering organizations; 2) Recruitment of experienced researchers, technical staff and innovation manager; 3) Upgrading of research equipment, based on existing infrastructure and core facilities; 4) Elaboration of a strategic IP development plan for IP management and protection and innovation capability building; 5) Dissemination of knowledge on health and increase the visibility of CIBICAN activities at regional, national and European levels. In addition, an ex−post evaluation facility will be developed at the end of the project to define specific strategy actions for long−term sustainable development. http://www.ull.es/view/institucional/ull/Cibican-Imbrain/es 30 Insights into the Neanderthals and their demise from the study of microscopic and molecular charred matter in Middle Palaeolithic sediments (ERC-CoG-2014-PALEOCHAR) Abstract Who were the Neanderthals and what caused their demise? To answer these questions, the classic approach in archaeology relies on the analysis of the Neanderthals' stone-tool assemblages and the mineralized bone remains of their dietary intake. Although this approach has yielded a great deal of important information about the Neanderthals’ fate, it is also limited in the sense that the only evidence that is considered is in-organic in nature. In this ERC Consolidator Grant project we attempt to approach these questions by considering microscopic and molecular evidence that is organic in nature. By studying the organic sedimentary record at such fine scales, we are able to extract information about, for example, the fat contents of the Neanderthal food, the way they made fire, the arrangements of their living spaces, their surrounding vegetation and the climatic conditions where they lived. By combining these different sources of information we aim to provide a more complete picture of the Neanderthal world. Specifically, the PALEOCHAR project examines how Neanderthal diet, fire technology, settlement patterns, and surrounding vegetation at a local scale (individual sites) were affected by changing climatic conditions. To do so, the project will integrate methodologies from micromorphology and organic geochemistry. A key and innovative aspect of the project is the consideration of microscopic and molecular evidence that is both organic and charred in nature. Our recent experimental and geoarchaeological work on Palaeolithic fire has led to the discovery of black layers from archaeological fireplaces as invaluable contexts of preserved organic matter. The black layers typically documented in Middle Palaeolithic hearths represent the charred ground beneath the fire. Therefore, they can be considered as snapshots of living floors, rich in residues from human activity as well as from soils and vegetation of the natural surroundings. Crucially, experimental data has shown that the average temperatures associated with black layers – below 300°C on average - are high enough for the charring of organic compounds and to make them unappealing to biodegrading soil fauna, but not as high 31 as to destroy their biomarker chemical fingerprints. Therefore, once charred, organic compounds may preserve well within sediment for indefinite periods of time as long as the sedimentary environment does not undergo strong diagenesis. The PALEOCHAR project will target this important window of organic matter preservation by exploring the black layers of intact Neanderthal fireplaces. Número de investigadores/as: 8 Cód. según financiadora: ERC-CoG-2014-PALEOCHAR Fecha de inicio: 01/09/2015 , 5 años Fecha fin: 31/08/2020 Entidades participantes: European Research Council; Massachusetts Institute of Technology; IUBO- AG Universidad de La Laguna Cuantía subproyecto: 1.996.750,40 € IP: Dr. Carolina Mallol Duque Neandertal Fire Technology Abstract The Neandertal Fire Technology Project aims to advance our knowledge on different aspects of Neandertal behavior in regards to fire through an interdisciplinary approach to the formation of archaeological combustion features. Archaeological combustion features represent complex sequences of events, many of which might not be related to the making of the fire. These include anthropogenic activities carried out around the fire, post-combustion activities such as sweeping or trampling, and a wide array of geogenic and biogenic post-depositional processes that may alter the original structure and composition of hearths. In our opinion, in order to interpret an archaeological combustion feature from a behavioral perspective it is necessary to determine its formation processes first. This project has been previously funded by the Leakey Foundation, in 2010, when we started to generate a corpus of interdisciplinary data on experimental, archaeological (Middle Palaeolithic) and ethnoarchaeological combustion structures, and in 2013, when we extended our experiments to incorporate rocky substrates for fire and we excavated Neandertal fires dating to around 90 Ka at Abric del Pastor, Alcoy, Spain. Our 2015 project is focused on an 32 investigation of the effects of weathering and bioturbation on open air fires, using some of the experimental fires left in situ since 2010. In addition, we are continuing to excavate at Abrid del Pastor and have opened a new research line on archaeomagnetism to try to discern between two or more fire places that are found on a single surface but could belong to different time periods. Número de investigadores/as: 10 Cód. según financiadora: NFT-2015 Fecha de inicio: 01/07/15, 1 año Fecha fin: 31/12/2016 Entidades participantes: IUBO- AG Universidad de La Laguna, Universidad de Burgos, Max Plank Institute. Cuantía subproyecto: 20.659,37 €. IP: Dr. Carolina Mallol Duque Una alternativa quimioterápica en el tratamiento del cancer: Quimiomodulación de un inductor de apoptosis, withaferina A, cabeza de serie aislada de un endemismo canario. Resumen Un paso clave en el diseño y desarrollo de fármacos es la optimización de las propiedades farmacológicas (quimiomodulación) de un cabeza de serie, mediante la preparación de una colección de análogos (quimioteca) y su posterior evaluación. Además, en la última década la industria farmacéutica ha re-dirigido sus esfuerzos sustituyendo el paradigma de una patología - una diana por el desarrollo de fármacos con múltiples dianas (compuestos promiscuos) que han demostrado ser efectivos, especialmente en enfermedades complejas como el cáncer o SIDA. En este contexto, los productos naturales (PNs) representan un extraordinario punto de partida para la identificación de nuevas entidades químicas con potencial terapéutico, dada su amplia diversidad estructural y capacidad de interaccionar con múltiples receptores (estructuras privilegiadas). Ejemplo de ello, es la Withaferina A, PN con un perfil polifamacológico que además, según nuestras investigaciones previas, se presenta como metabolito mayoritario en Withania aristata, especie endémica de Canarias ampliamente usada en la medicina tradicional. En el Proyecto que planteamos en esta convocatoria pretendemos desarrollar una quimioteca (colección de análogos) a partir del cabeza de serie, Withaferina A, con una potente actividad apoptótica frente a un panel de células cancerosas, lo que permitirá optimizar sus propiedades físico-químicas y farmacológicas así como 33 profundizar en el conocimiento del mecanismo acción por el cual ejerce su efecto anticancerígeno. Esta quimioteca se desarrollará siguiendo diversas estrategias, entre las que se incluyen: variación de sustituyentes, preparación de series homólogas, bioisósteros, transformaciones basadas en la unión de elementos activos y formación de compuestos híbridos, estrategia que plantea reemplazar el uso actual de tratamientos combinados (cóctel de fármacos) y reducir la aparición de resistencia a la quimioterapia. Asimismo, se plantea el desarrollo de estudios de modelización molecular tipo 3D-QSAR para profundizar en el conocimiento del mecanismo acción de estos compuestos, ya que a pesar de los numerosos estudios dirigidos a su elucidación éste es aún incierto. Pretendemos con ello avanzar en el desarrollo de anticancerígenos con potencial clínico. Número de investigadores/as: 4 Cód. según financiadora: SALUCAN03 Fecha de inicio: 01/01/2015, 3 años Fecha fin: 31/12/2017 Entidades participantes: IUBO- AG, Universidad de La Laguna Cuantía proyecto: 39.099 IP: Dra. Isabel López Bazzocchi 34 Chemical programming of Toll like Receptor 4: Design, synthesis and biological studies of prostatecancer vaccines The IOF proposal, TLRPROSTATE, consists of a 24 month outgoing phase to The Scripps Research Institute in San Diego, California, and a 12 month return phase to the Instituto de Productos Naturales y Agrobiología (IPNA-CSIC) for a total of 36 months. TLRPROSTATE will use advanced methods in synthetic biology to develop synthetic vaccines against prostate cancer, which is the second most common cancer worldwide for men. The project will consist of the design, synthesis and biological evaluation of synthetic vaccines that will chemically stimulate the toll-like receptors and therefore create an immune response. This exciting research area will increase Miranda’s expertise and knowledge in the field of synthetic biology as well as in the synthesis of complex organic molecules. During the return phase, Miranda will integrate his research findings into the studies carried out by the research group at IPNA. The return of knowledge and skills to the Canary Islands, Spain, will take place at a time when there is an increasing support from the government and also European authorities for the development of the Canary Islands as a nerve center in Biomedical studies through research programs partially financed by European funding. Beneficiario: Dr. Pedro O. Miranda Chinea Cód. según financiadora: 623155-TLRPROSTATE Fecha de inicio: 05/01/2015 , 3 años Fecha fin: 05/01/2018 Entidades participantes: Consejo Superior de Investigaciones Científicas; The Scripps Research Institute Cuantía proyecto: 341.387,10 € Científico Responsable: Dr. Juan I. Padrón Peña 35 Búsqueda de metabolitos bioactivos en sistemas de arrecifes veracruzanos: estudios estructurales, farmacológicos y biotecnológicos Si bien es cierto que en los últimos cincuenta años se han descubierto un gran número de medicamentos anticancerígenos, antimicrobianos y antifúngicos, se estima que más de la mitad de estas enfermedades aun no tienen un tratamiento satisfactorio, esto es debido al gran número de patologías existentes del cáncer, a los brotes de cepas fármaco‐resistentes por el uso inmoderado de medicamentos y a la falta de respuesta del sistema inmune en pacientes inmunodeficientes, por lo que se hace evidente la necesidad de descubrir nuevos fármacos que posean mecanismos de acción más específicos y potentes. Desde el punto de vista de la búsqueda de inhibidores específicos sobre dianas enzimáticas, los procesos de fosforilación y desfosforilación catalizados por enzimas quinasas y fosfatasas están considerados como uno de los mecanismos más importantes en el control de los procesos intracelulares. Las fosfatasas poseen un rol importante en numerosos mecanismos de señalización celular asociados a enfermedades como el cáncer, la diabetes y el alzheimer, lo cual ha motivo a la comunidad científica a diseñar nuevos fármacos contra estas dianas. Por tal motivo, en este proyecto se propone la búsqueda de inhibidores de estas enzimas, particularmente las fosfatasas serina y treonina de tipo 1 (PP1) y 2A (PP2A), ya que son utilizadas como herramientas farmacológicas en el estudio de enfermedades como el cáncer, osteoporosis, diabetes y el alzheimer. Tradicionalmente las principales fuentes de sustancias bioactivas han sido organismos terrestres, su estudio ha permitido el aislamiento de más de la mitad de los principios activos que se comercializan en la actualidad, sin embargo su amplia exploración ha hecho que cada vez sea más difícil encontrar nuevas moléculas con actividades terapéuticas prometedoras. En comparación el mar está lejos de considerarse estudiado, un mundo duro y agresivo y en el que durante millones de años, innumerables formas de vida han evolucionado, originando que estos organismos produzcan una inmensa variedad de compuestos químicos con gran diversidad estructural y potentes actividades farmacológicas. En los últimos 20 años la llamada “Biotecnología Azul”, se ha ido convirtiendo en una de las principales fuentes de sustancias que están siendo usadas para curar de numerosas enfermedades. Este potencial se basa en que los océanos abarcan cerca del 70 % de la extensión del planeta y su diversidad biológica el 95 % de la biosfera. Número de investigadores/as: 6 Cód. según financiadora: CONACyT 220206 Fecha de aprobación: 26/06/2014, 3 años Fecha fin: 26/06/2016 36 Entidades participantes: Facultad de Bioanálisis, Facultad de Ciencias Biológicas y Agropecuarias y Centro de Estudio y Servicio en Salud de la Universidad Veracruzana; IUBO-AG de la Universidad de La Laguna. Cuantía proyecto: $ 1400.000 equivale a 77.778 € IP: Dr. D. Francisco A. Cen Pacheco. Búsqueda de sustancias citotóxicas a partir de hongos microscópicos En este proyecto, se pretende iniciar una nueva línea de trabajo con búsqueda sistemática de sustancias citotóxicas a partir de hongos de diferentes ecosistemas, con la finalidad de aprovechar este potencial químico a partir de estos recursos bióticos prácticamente sin explotar en México. Para ello, se llevará a cabo el aislamiento de cepas fúngicas de tres diferentes tipos de hongos (fitopatógenos terrestres, marinos de algas, esponjas y corales y hongos endófitos de manglar). Después, se realizarán cultivos líquidos y a partir de éstos se harán extractos con cloroformo-metanol y así, seleccionar las cepas que presenten mayor actividad citotóxica en cada uno de los tres grupos. Una vez seleccionadas las tres cepas de interés, se realizarán sus cultivos masivos. Posteriormente, se trabajará con la extracción y purificación por técnicas cromatográficas de los metabolitos bioactivos de los cultivos masivos. Finalmente, los compuestos así obtenidos, serán identificados por técnicas espectroscópicas (RMN, MS, IR, RX, etc) y serán evaluados para determinar nuevamente su citotoxicidad. Entidad finanaciadora: Fondo Sectorial de Investigación para la Educación, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) Convocatoria Ciencia Básica SEP/CONACYT 2012. (Vigente). CB-2012-01: 181820 Investigador Principal: Angel Trigos Landa, 37 Generación de diversidad Esqueletal en lupanos como herramienta en la búsqueda de nuevos agentes anticancerosos Entidad finanaciadora: Fondo Sectorial de Investigación para la Educación, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) y la Secretaría de Educación Pública (SEP) Méjico) (referencia: 221886) Entidades participantes: Universidad del Yucatan, IPNA-CSIC Duración: 01/01/2015 hasta 31/12/2017. Cuantía: 85.000€ Investigador Principal: Rubén Marrero Carballo, Juan I. Padrón Caracterizacion quimica de los metabolitos secundarios obtenidos de las especies nativas de la región sur del Perú Según estudios científicos, los metabolitos secundarios obtenidos de recursos marinos son una fuente fundamental de diversidad química estructural por lo que es posible caracterizar y descubrir nuevas estructuras químicas interesantes en las algas Ankistrodesmus sp, Tetraselmis striata (microalgas), y la Lessonia trabeculata y Lessonia nigrescens (macroalgas). Entidad finanaciadora:Ministerio de la Producción. Programa Nacional de Innovación para la Competitividad y Productividad Convocatoria Ciencia Básica CONCYTEC 2014 Investigador Principal: Dra. Teresa Cano 38 11. PUBLICACIONES Chemistry - A European Journal 2015, 21, 15053–15445 Prins Cyclization Catalyzed by a FeIII/Trimethylsilyl Halide System: The Oxocarbenium Ion Pathway versus the [2+2] Cycloaddition Sixto J. Pérez, Martín Purino, Pedro O. Miranda, Víctor S. Martín, Israel Fernández, and Juan I. Padrón Prins & The Revolution: Two mechanistic pathways can be envisaged for the iron(III)-catalyzed Prins cyclization between homoallylic alcohols and non-activated alkenes, namely the classical oxocarbenium pathway and the [2+2] cyclization. The results of this joint experimental– computational study support the classical route. 39 Organic Letters 2015, 17, 2912–2915 Synthesis of New Benzocyclotrimer Analogues: New Receptors for Tetramethylammonium Ion Recognition Romen Carrillo, Michael J. Hynes, Víctor S. Martín, Tomás Martín, and Fernando Pinacho Crisóstomo Using a [2 + 2 + 2] cycloaddition/Mitsunobu reaction sequence, a convenient synthesis to access new benzocyclotrimer analogues has been developed. The new receptors have the geometry and functionality capable of recognizing the tetramethylammonium ion in the gas phase and in solution. 40 CrystEngComm 2015, 17, 5081-5093 Synthesis and structural characterization of six Cu(II)-based coordination polymers using the thermally tunable 1,2,3,4-cyclobutanetetracarboxylic acid P. Díaz-Gallifa, O. Fabelo, J. Pasán, L. Cañadillas-Delgado, M. A. Ramírez, A. G. Gallardo, and C. Ruiz-Péreza The synthesis and structural characterization of new six Cu(II) coordination polymers of formulae {[Cu2(ctc-cbut)(H2O)4]·2(H2O)}n (1), {[Cu5(ctc-cbut)2(OH)2(H2O)8]·7(H2O)}n (2), {[Cu2(ctcHcbut)(OH)(H2O)2]·4(H2O)}n (3), [Cu2(ttt-cbut)(H2O)4]n (4), {[Cu2(ttt-cbut)(H2O)4]·4(H2O)}n (5) and {[Cu4(ttt-cbut)2(H2O)2]·3(H2O)}n (6) (ctc-H4cbut = cis,trans,cis-1,2,3,4-cyclobutanetetracarboxylic acid and ttt-H4cbut = trans,trans,trans-1,2,3,4-cyclobutanetetracarboxylic acid), have been carried out, together with a computational study of the electronic and thermal free energies of the four isomers of the given ligand. The compounds 1–3 exhibit the ligand in its commercial cis,trans,cis conformation while 4–6 were synthesized with the trans,trans,trans isomer, after thermal treatment of the ctc-isomer. The topology of the six complexes synthesized have differences in dimensionality: compound 4 shows a one-dimensional topology, compound 3 presents a 2D-topology with a three nodal 4,4,4-c network, while 1, 2, 5 and 6 exhibit a 3Dtopology with a binodal network 3,6-c for 1 and [412·612·84] [46]-flu for 2. Compound 5 presents a triply interpenetrated [66]-dia network while 6 exhibits a three-nodal network with [43][44·62][47·610·84] point symbol. 41 Amino Acids 2015, 47, 1527-1532 Synthesis and antiproliferative activity of glutamic acid-based dipeptides Gastón Silveira-Dorta, Víctor S. Martín, and José M. Padrón A small and focused library of 22 dipeptides derived from N,N-dibenzylglutamic acid α- and γbenzyl esters was prepared in a straightforward manner. The evaluation of the antiproliferative activity in the human solid tumor cell lines HBL-100 (breast), HeLa (cervix), SW1573 (non-small cell lung), T-47D (breast), and WiDr (colon) provided γ-glutamyl methionine (GI50 = 6.0–41 μM) and α-glutamyl proline (GI50 = 7.5–18 μM) as lead compounds. In particular, glutamyl serine and glutamyl proline dipeptides were more active in the resistant cancer cell line WiDr than the conventional anticancer drugs cisplatin and etoposide. Glutamyl tryptophan dipeptides did not affect cell growth of HBL-100, while in T-47D cells, proliferation was inhibited. This result might be attributed to the inhibition of the ATB0,+ transporter. 42 European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 96, 308–317 Synthesis and identification of unprecedented selective inhibitors of CK1ε Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Victor S. Martín, and José M. Padrón A small and structure-biased library of enantiopure anti-β-amino alcohols was prepared in a straightforward manner by a simplified version of the Reetz protocol. Antiproliferative activity testing against a panel of five human solid tumor cell lines gave GI50 values in the range 1–20 μM. The reverse screening by computational methods against 58 proteins involved in cancer pointed to kinases as possible therapeutic target candidates. The experimental determination of the interaction with 456 kinases indicated that the compounds behave as selective CK1ε inhibitors. Our results demonstrate that the lead compound represents the first selective CK1ε inhibitor with proven antiproliferative activity in cancer cell lines. 43 Chemical Communications 2015, 51, 7027-7030 Oxidation with air by ascorbate-driven quinone redox cycling Gastón Silveira-Dorta, Diego M. Monzón, Fernando P. Crisóstomo, Tomás Martín, Víctor S. Martína, and Romen Carrillo Transition metal-free oxidation with air at room temperature has been achieved by simply using ascorbate (vitamin C) and catalytic amounts of menadione (vitamin K3). A combination of the mentioned vitamins transforms atmospheric oxygen into hydrogen peroxide, which is able to oxidize arylboronic acids and other chemical moieties. 44 Plos One 2015, DOI: 10.1371/journal.pone.0123652 From Broad-Spectrum Biocides to Quorum Sensing Disruptors and Mussel Repellents: Antifouling Profile of Alkyl Triphenylphosphonium Salts Alberto J. Martín-Rodríguez, Jose M. F. Babarro, Fernando Lahoz, Marta Sansón, Víctor S. Martín, Manuel Norte, and José J. Fernández ‘Onium’ compounds, including ammonium and phosphonium salts, have been employed as antiseptics and disinfectants. These cationic biocides have been incorporated into multiple materials, principally to avoid bacterial attachment. In this work, we selected 20 alkyltriphenylphosphonium salts, differing mainly in the length and functionalization of their alkyl chains, in fulfilment of two main objectives: 1) to provide a comprehensive evaluation of the antifouling profile of these molecules with relevant marine fouling organisms; and 2) to shed new light on their potential applications, beyond their classic use as broad-spectrum biocides. In this regard, we demonstrate for the first time that these compounds are also able to act as non-toxic quorum sensing disruptors in two different bacterial models (Chromobacterium violaceum and Vibrio harveyi) as well as repellents in the mussel Mytilus galloprovincialis. In addition, their inhibitory activity on a fouling-relevant enzymatic model (tyrosinase) is characterized. An analysis of the structure-activity relationships of these compounds for antifouling purposes is provided, which may result useful in the design of targeted antifouling solutions with these molecules. Altogether, the findings reported herein provide a different perspective on the biological activities of phosphonium compounds that is particularly focused on, but, as the reader will realize, is not limited to their use as antifouling agents. 45 Journal of Natural Products 2015, 78, pp 712–721 Oxasqualenoids from Laurencia viridis: Combined Spectroscopic– Computational Analysis and Antifouling Potential Francisco Cen-Pacheco, Adrián J. Santiago-Benítez, Celina García, Sergio J. Á lvarezMéndez, Alberto J. Martín-Rodríguez, Manuel Norte, Victor S. Martín, José A. Gavín, José J. Fernández, and Antonio Hernández Daranas The chemical study of the red alga Laurencia viridis has led to the isolation of four new polyether triterpenoids: 28-hydroxysaiyacenol B (2), saiyacenol C (3), 15,16-epoxythyrsiferol A (4), and 15,16-epoxythyrsiferol B (5). The structures of 2 and 3 were established mainly by NMR data analysis and comparison with the well-known metabolite dehydrothyrsiferol (1). However, due to the existence of a nonprotonated carbon within the epoxide functionality, stereochemical assignments in 4 and 5 required an in-depth structural study that included NOESY data, J-based configuration analysis, comparison with synthetic models, and DFT calculations. The biological activities of the new metabolites and other related oxasqualenoids were evaluated for the first time against a panel of relevant biofouling marine organisms, and structure–activity conclusions were obtained. 46 Journal of Natural Products 2015, 78, pp 712–721 Acetate-Derived Metabolites from the Brown Alga Lobophora variegata Adriań Gutieŕrez Cepeda, José J. Fernańdez, Manuel Norte, Sofia Montalvao, Pai ̈vi Tammela and María L. Souto Seven new nonadecaketides (1−7), lobophorols A−C, lobophopyranones A and B, and lobophorones A and B, along with the first naturally occurring related metabolites (8−10), were isolated from specimens of Lobophora variegata collected from the Canary Islands. Their structures were determined by extensive spectroscopic methods. In addition, an insight into the biosynthesis of these compounds on the basis of the involvement of type III polyketide synthases is proposed. Lobophorol A (1) showed significant antibacterial activity against Staphylococcus aureus. 47 International Journal of Medicinal Mushrooms 2015, 17, 501–509 Isolation and Characterization of Bioactive Metabolites from Fruiting Bodies and Mycelial Culture of Ganoderma oerstedii (Higher Basidiomycetes) from Mexico Guillermo Mendoza, Jorge Suárez-Medellín, César Espinoza, Angel Ramos-Ligonio, José J. Fernández, Manuel Norte, Ángel Trigos Various species of the genus Ganoderma have been used for centuries according to oriental tradition as a source of medicines and nutrients. A chemical study of the fruiting bodies and mycelial culture of G. oerstedii was carried out with the idea of isolating and characterizing active natural components present to make use of their potential pharmaceutical application in Mexico. The fruiting bodies and mycelial culture of G. oesrtedii were lyophylized and extracted one after the other with hexane, chloroform, and methanol. Following this process, each substance was compounds (ganodermanondiol, ganoderic acid Sz, and ganoderitriol M) were obtained from fruiting bodies. From the mycelial culture three metabolites, two sterols (ergosterol and cerevisterol), and a new terpene compound (ganoderic acetate from the acid) were obtained. These structures were established based on a spectroscopic analysis mainly using nuclear magnetic resonance and a comparison with data already established 0 48 Pharmaceutical Biology 2015, (http://dx.doi.org/10.3109/13880209.2015.1081254) Antiproliferative effect of extract from endophytic fungus Curvularia trifolii isolated from the ‘‘Veracruz Reef System’’ in Mexico Alan Couttolenc, Cesar Espinoza, Jose ́ J. Fernández, Manuel Norte, Gabriela B. Plata, Jose ́ M. Padron, Alla Shnyreva, and Ángel Trigos Context: It is well known that marine fungi are an excellent source of biologically active secondary metabolites, and by year 2011, it was reported that over 400 bioactive metabolites were derived from marine fungi. Objective: This study establishes the basis for future research on antiproliferative compounds of marine endophytes inhabited in the Veracruz Reef System. Material and methods: Isolation of the 34 fungal strains was carried out by microbiological method from samples of sponges, corals, and other biological material from the Veracruz Reef System. The fungal biomass and broth were separated and extracted with a mixture of solvents MeOH:CHCl3. Characterization and molecular identification of the fungal strains were performed through microbiological methods and the analysis of the ITS-rDNA regions. Antiproliferative activity was tested at a dose of 250 mg/mL on human solid tumor cell lines HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D, and WiDr by the SRB assay after 48 h-exposure to the fungal extracts. Results: The extracts from five isolates showed an antiproliferative effect against one or more of the tested cell lines (percentage growth 5 50%). The mycelial extract from the isolate LAEE 03 manifested the highest activity against the five cell lines (% PG of 17 HBL-100, 19 HeLa, 23 SW1573, -6 T-47D, and 10 WiDr) and the strain was identified as Curvularia trifolii (Kauffman) Boedijn (Pleosporaceae). Discussion and conclusion: The results obtained indicate that the extract from a marine derived C. trifolii has the antiproliferative effect, thus suggesting that this organism is a good candidate for further analysis of its metabolites. 49 Phytochemistry 2015, 117, pp 98–106 Flavonoids from Piper delineatum modulate quorum-sensing-regulated phenotypes in Vibrio harveyi Alberto J. Martín-Rodríguez, Juan C. Ticona, Ignacio A. Jiménez, Ninoska Flores, José J. Fernández, Isabel L. Bazzocchi Quorum sensing (QS), or bacterial cell-to-cell communication, is a key process for bacterial colonization of substrata through biofilm formation, infections, and production of virulence factors. In an ongoing investigation of bioactive secondary metabolites from Piper species, four new flavonoids (1–4), along with five known ones (5–9) were isolated from the leaves of Piper delineatum. Their stereostructures were established by spectroscopic and spectrometric methods, including 1D and 2D NMR experiments, and comparison with data reported in the literature. The compounds were screened for their ability to interfere with QS signaling in the bacterial model Vibrio harveyi. Four compounds from this series (2, 3, 6, and 7) exhibited remarkable activity in the micromolar range, being compounds 3 and 7 particularly attractive since they did not affect bacterial growth. The results suggest that these flavonoids disrupt QS mediated bioluminescence by interaction with elements downstream LuxO in the QS circuit of V. harveyi, and also, they exhibited a strong dose-dependent inhibition of biofilm formation. The present findings shed light on the QS inhibition mechanisms of flavonoids, underlining their potential applications. 50 European Journal of Organic Chemistry 2015, 10, 2256-2261 Oximoaspergillimide, a Fungal Derivative from a Marine Isolate of Aspergillus sp. Faviola Cardoso-Martínez, José M. de la Rosa, Ana R. Díaz-Marrero, José Darias, Luis D'Croz, Claudia Cerella, Marc Diederich, and Mercedes Cueto A new alkaloid, oximoaspergillimide (1), and the known neohydroxyaspergillic (2) and neoaspergillic (3) acids, have been isolated from the extract of a cultured marine-derived fungus (strain CF07002) identified as a member of the genus Aspergillus. The structure of 1 was determined by interpretation of NMR spectroscopic data, and confirmed by synthesis. The antimicrobial and cytotoxic activities of compounds 1–3 were evaluated. 51 Organic and Biomolecular Chemistry 2015, 13, 7248-7256 Tanzawaic acids isolated from a marine-derived fungus of the genus Penicillium with cytotoxic activities Faviola Cardoso-Martínez, José M. de la Rosa, Ana R. Díaz-Marrero, José Darias, Luis D'Croz, Claudia Cerella, Marc Diederich, and Mercedes Cueto Tanzawaic acids M (1), N (2), O (3) and P (4) and the known tanzawaic acids B (5) and E (6), have been isolated from an extract of a cultured marine-derived fungus (strain CF07370) identified as a member of the genus Penicillium. The structures of 1–4 were determined based on spectroscopic evidence. The antimicrobial and cytotoxic activities of compounds 1–6 were evaluated. 52 Islets 2015, 7, e1078053 Protective effects of epoxypukalide on pancreatic beta-cells and glucose metabolism in STZ-induced diabetic mice Jose F López-Acosta, Pablo Villa-Pérez, Cristina M Fernández-Díaz, Daniel de Luis Román, Ana R Díaz-Marrero, Mercedes Cueto, Germán Perdomo, and Irene CózarCastellano Diabetes is a consequence of a decrease on functional -cell mass. We have recently demonstrated that epoxypukalide (Epoxy) is a natural compound with beneficial effects on primary cultures of rat islets. In this study, we extend our previous investigations to test the hypothesis that Epoxy protects -cells and improves glucose metabolism in STZ-induced diabetic mice. We used 3-months old male mice that were treated with Epoxy at 200 g/kg body weight. Glucose intolerance was induced by multiple intraperitoneal low-doses of streptozotocin (STZ) on 5 consecutive days. Glucose homeostasis was evaluated measuring plasma insulin levels and glucose tolerance. Histomorphometry was used to quantify the number of pancreatic cells per islet. -cell proliferation was assessed by BrdU incorporation, and apoptosis by TUNEL staining. Epoxy treatment significantly improved glucose tolerance and plasma insulin levels. These metabolic changes were associated with increased -cell numbers, as a result of a twofold increase in -cell proliferation and a 50% decrease in -cell death. Our results demonstrate that Epoxy improves whole-body glucose homeostasis by preventing pancreatic -cell death due to STZ-induced toxicity in STZ-treated mice. 53 Journal of Natural Products 2015, en prensa Additional Insights into the Obtusallene Family: Components of Laurencia marilzae Adrián Gutiérrez-Cepeda, José J. Fernández, Matías López-Rodríguez, Iván Brito; Manuel Norte, Christian D. Muller and María L. Souto 15 Br H H 12 4 O 1 O H O H 9 H Br Cl Marilzanin The obtusallenes are a significant subset of C15-halogenated acetogenins that incorporate twelve-membered cyclic ethers. We have recently reported the isolation from Laurencia marilzae of 12-epoxyobtusallene IV (1) and its related ,unsaturated carboxylate ester (2), both of special biogenetic relevance. Here we describe, the final step of our study, the isolation of three new analogues (3-5), among these, the first bromopropargylic derivative (3) of this class of macrocyclic C15-acetogenins. The structures were elucidated by NMR data and X-ray analysis. 12Epoxyobtusallene IV (1), its new isomer 4 and known obtusallene IV were evaluated for their apoptosis-inducing activities in a human hepatocarcinoma cell line. 54 Bio-protocol 2015, en prensa A Bioassay Protocol for Quorum Sensing Studies with Vibrio campbellii Alberto J. Martín-Rodríguez and José J. Fernández Quorum Sensing (QS), or bacterial cell-to-cell communication, is a finely-tuned mechanism that regulates gene expression on a population density-dependent manner through the production, secretion and reception of extracellular signaling molecules termed autoinducers (AIs). Given that QS plays an important role in bacterial biofilm formation and virulence factor production in many pathogenic strains, QS disruptors have become a hot topic in current antimicrobial research. There are several reporter strains exhibiting QS-regulated phenotypes that have been engineered for the identification of QS inhibitors. With three parallel QS circuits, the bioluminescent marine bacterium Vibrio campbellii (formerly harveyi, Lin et al. 2010) constitutes a complex Gram-negative model for which an extensive body of knowledge exists, including an array of mutant biosensors. However, bioluminescence is the result of complex biochemical networks that converge with cell respiration and fatty acid metabolism. It is also an energy-demanding reaction that strongly depends on the overall metabolic state of the bacterium, consuming up to 1/5 of the cell resources (Munn 2011). Thus, disruption of QScontrolled phenotypes might be the result of toxic side-effects or interference with the abovementioned biochemical pathways rather than QS signaling. Therefore, adequate control experiments should be included. The protocol described herein provides a method and workflow for the identification of putative QS-disrupting compounds. It can also be easily adapted for other QS studies (e.g. detection of AI molecules) 55 Journal of Natural Products 2015, 78, 736–745 Restoration of Chemosensitivity in P‐Glycoprotein-Dependent Multidrug-Resistant Cells by Dihydro-β-agarofuran Sesquiterpenes from Celastrus vulcanicola Oliver Callies, María P. Sańchez-Cañ ete, Francisco Gamarro, Ignacio A. Jimeńez, Santiago Castanys, and Isabel L. Bazzocchi Multidrug resistance (MDR) caused by the overexpression of ABC drug transporters is a major obstacle in clinical cancer chemotherapy and underlines the urgent need for the development of new, potent, and safe reversal agents. Toward this goal, reported herein are the structure elucidation and biological activity of nine new (1−9) and four known (10−13) dihydro-βagarofuran sesquiterpenes, isolated from the leaves of Celastrus vulcanicola, as reversers of MDR mediated by human P-glycoprotein expression. The structures of these compounds were elucidated by extensive NMR spectroscopic and mass spectrometric analysis, and their absolute configurations were determined by circular dichroism studies, chemical correlations (1a, 8a, and 8b), and biogenetic means. Four compounds from this series were discovered as potent chemosensitizers for MDR1-G185 NIH-3T3 murine cells (3, 4, 6, and 7), showing higher efficacies than the classical P-glycoprotein inhibitor verapamil, a first-generation chemosensitizer, when reversing resistance to daunomycin and vinblastine at the lowest concentration tested of 1 μM. 56 Journal of Natural Products 2015, 78, 1045-1055 Isolation, Structural Modification, and HIV Inhibition of Pentacyclic Lupane-Type Triterpenoids from Cassine xylocarpa and Maytenus cuzcoina Oliver Callies, Luis M. Bedoya, Manuela Beltrán, Alejandro Muñoz, Patricia Obregón Calderón, Alex A. Osorio, Ignacio A. Jiménez, José Alcamí, and Isabel L. Bazzocchi As a part of our investigation into new anti-HIV agents, we report herein the isolation, structure elucidation, and biological activity of six new (1−6) and 20 known (7−26) pentacyclic lupane-type triterpenoids from the stem of Cassine xylocarpa and root bark of Maytenus cuzcoina. Their stereostructures were elucidated on the basis of spectroscopic and spectrometric methods, including 1D and 2D NMR techniques. To gain a more complete understanding of the structural requirements for anti-HIV activity, derivatives 27−48 were prepared by chemical modification of the main secondary metabolites. Sixteen compounds from this series displayed inhibitory effects of human immunodeficiency virus type 1 replication with IC50 values in the micromolar range, highlighting compounds 12, 38, and 42 (IC50 4.08, 4.18, and 1.70 μM, respectively) as the most promising anti-HIV agents. 57 Molecular Diversity 2015, doi:10.1007/s11030-015-9638-7 [Epub ahead of print] Ring-closing metathesis as key step in the synthesis of Luffarin I, 16-epiLuffarin I and Luffarin A Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, Gabriela B. Plata, José M. Padrón, and Pilar Basabe Natural sesterterpenolides, luffarin I and luffarin A, from Luffariella geometrica have been synthesized, and this is the first reported synthesis of luffarin A. The Yamaguchi esterification of the nor-diterpenic fragment, obtained from (-)-sclareol, with the appropriate furane alcohols yielded the necessary diene intermediates for the synthesis of the target molecules. The key strategic step in this synthesis was the ring-closing metathesis (RCM) reaction of the diene intermediates. This strategy allowed for the synthesis of 16-epi-luffarin I and analogues for structure–activity relationship (SAR) studies. The most active compound exhibited antiproliferative activity against a panel of six human solid tumour cell lines with GI50 values in the range 2.8–15 M. 58 Organometallics 2015, 34, 5407-5417 Catalytically generated ferrocene-containing guanidines as efficient precursors for new redox-active heterometallic Platinum(II) complexes with anticancer activity Daniel Nieto, Sonia Bruña, Ana Mª González-Vadillo, Josefina Perles, Fernando CarrilloHermosilla, Antonio Antiñolo, José M. Padrón, Gabriela B. Plata, and Isabel Cuadrado The potential of structurally new ferrocene-functionalized guanidines as redox-active precursors for the synthesis of heterometallic platinum(II)–guanidine complexes with anticancer activity was studied. To this end, an atom-economical catalytic approach was followed by using ZnEt2 to catalyze the addition of aminoferrocene and 4-ferrocenylaniline to N,N′-diisopropylcarbodiimide. Furthermore, reaction of a platinum(II) source with the newly obtained guanidines Fc–N═C(NHiPr)2 (3) and Fc(1,4-C6H4)–N═C(NHiPr)2 (4) provided access to the heterometallic complexes [PtCl2{Fc–N═C(NHiPr)2}(DMSO)] (5), [PtCl2{Fc(1,4-C6H4)– N═C(NHiPr)2}(DMSO)] (6), and [PtCl2{Fc(1,4-C6H4)–N═C(NHiPr)2}2] (7). Electrochemical studies evidence the remarkable electronic effect played by the direct attachment of the guanidine group to the ferrocene moiety in 3, making its one-electron oxidation extremely easy. Guanidine-based Fe–Pt complexes 5 and6 are active against all human cancer cell lines tested, with GI50 values in the range 1.4–2.6 μM, and are more cytotoxic than cisplatin in the resistant T-47D and WiDr cell lines. 59 Journal of Natural Products 2015, 78, 93-102 Structure and antimicrobial activity of phloroglucinol derivatives from Achyrocline satureoides Carina Casero; Felix Machin; Sebastián Méndez-Alvarez; Mirta Demo; Ángel G. Ravelo; Nury Perez-Hernández; Pedro Joseph-Nathan The new prenylated phloroglucinol α-pyrones 1–3 and the new dibenzofuran 4, together with the known 23-methyl-6-O-demethylauricepyrone (5), achyrofuran (6), and 5,7-dihydroxy-3,8dimethoxyflavone (gnaphaliin A), were isolated from the aerial parts of Achyrocline satureioides. Their structures were determined by 1D and 2D NMR spectroscopic studies, while the absolute configuration of the sole stereogenic center of 1 was established by vibrational circular dichroism measurements in comparison to density functional theory calculated data. The same (S) absolute configuration of the α-methylbutyryl chain attached to the phloroglucinol nucleus was assumed for compounds 2–6 based on biogenetic considerations. Derivatives 7–16 were prepared from 1 and 5, and the antimicrobial activities of the isolated metabolites and some of the semisynthetic derivatives against a selected panel of Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as a set of yeast molds, were determined.Multidrug 60 Clinical and Translational Oncology 2015, 17, 74-84 A new family of choline kinase inhibitors with antiproliferative and antitumor activity derived from natural products Ana Estévez-Braun; Ángel G. Ravelo; Elisa Pérez-Sacau; Juan Carlos Lacal. Choline kinase alpha (ChoKα) is a critical enzyme in the synthesis of phosphatidylcholine, a major structural component of eukaryotic cell membranes. ChoKα is overexpressed in a large variety of tumor cells and has been proposed as a target for personalized medicine, both in cancer therapy and rheumatoid arthritis. Among 59 natural and semisynthetic TPQs tested in an ex vivo system, 14 were highly active as inhibitors of the enzyme ChoKα with IC50 <10 μM. Nine of these were potent antiproliferative agents (IC50 <10 μM) against tumor cells. At least one compound was identified as a new antitumoral drug based on its in vivo activity against xenographs of human HT-29 colon adenocarcinoma cells. The identification of a new family of natural and semisynthetic compounds with potent inhibitory activity against ChoKα and both in vitro antiproliferative and in vivo antitumoral activity supports further research on these inhibitors as potential anticancer agents. Their likely role as antiproliferative drugs deserves further studies in models of rheumatoid arthritis. 61 Journal of Cluster Science 2015, 26, 83-91 Linkage Isomerism in [Mo3(μ3-S)(μ2-SSe)3(dtp)3]Cl: Preparation and characterization of Two Isomers with Different Coordination Mode of the μ2-SSe Ligand. Hernandez-Molina, Rita; Gushchin, Artem; Vicent, Cristian; Gili, Pedro. Two geometrical isomers of the composition [Mo3S4Se3(dtp)3]Cl (dtp is O,O′diethyldithiophosphate) have been prepared and characterized by multinuclear NMR, electrospray ionization mass spectrometry (ESI–MS) and quantum chemical calculations. The first isomer was prepared by reaction of the aqua cluster ([Mo3(μ3-S)(μ2-Se)3(H2O)9]4+) with a large excess of P4S10/EtOH in 2 M HCl. Its structure corresponds to [Mo3(μ3-S)(μ2-SeaxSeq)3(dtp)3]Cl (1). The second isomer, [Mo3(μ3-S)(μ2-Sax-Seeq)3(dtp)3]Cl (2) was prepared by the reaction of [Mo3S7Cl6]2− with SePPh3 followed by treatment with a stoichiometric amount of P4S10/EtOH. The reason for the isomerism is that the μ2-SSe ligand is coordinated asymmetrically, so that one chalcogen atom is almost coplanar with the Mo 3 plane (called equatorial) and the other one is strongly out of the plane (axial). Alternative occupancy of these positions by S or Se leads to a rare kind of linkage isomerism. Each isomer has distinctive spectroscopic signature and fragmentation pattern in ESI–MS. Isomer 2 with μ2SaxSeeqcoordination mode was found to be slightly more stable than isomer 1 with μ2SeaxSeq coordination. 62 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 25(19), 4210-4213 Biological evaluation of angular disubstituted naphthoimidazoles as antiinflammatory agents Irene Cuadrado-Berrocal, Gema Guedes, Ana Estévez-Braun, Sonsoles Hortelano, Beatriz de Las Heras. A series of naphthoimidazoles derivatives (3a–3f) were tested for potential anti-inflammatory activity on lipopolysaccharide (LPS)-treated macrophages. Naphthoimidazole 3e exhibited significant inhibitory effects on nitric oxide (NO) production (IC50 <10 μM) and decreased the expression of nitric oxide synthase-2 (NOS-2) and cycloxygenase-2 (COX-2) enzymes. It also inhibited the activation of transcription factor NF-κB. Naphthoimidazole 3e might represent a starting point for the synthesis of new anti-inflammatory naphthoimidazoles derivatives. 63 Molecules 2015, 20(8), 13854-13863 Antiproliferative and Structure Activity Relationships of Amaryllidaceae Alkaloids. Juan C. Cedrón, Ángel G. Ravelo, Leticia G. León, José M. Padrón, Ana Estévez-Braun. The antiproliferative activity of a set of seven natural Amaryllidaceae alkaloids and 32 derivatives against four cancer cell lines (A2780, SW1573, T47-D and WiDr) was determined. The best antiproliferative activities were achieved with alkaloids derived from pancracine (2), haemanthamine (6) and haemantidine (7). For each skeleton, some structure-activity relationships were outlined. 64 CHEMMEDCHEM 2015, 10, 1403-1412 Synthesis of 4,4'diaminotriphenylmethanes with potential selective estrogen receptor modulator (SERM)-like activity Gema Guedes, Ángel Amesty, Roberto Jiménez-Monzón, Jorge Marrero-Alonso, Mario Díaz, Leandro Fernández-Pérez, and Ana Estévez Braun In this study, a series of new 4,4′-diaminotriphenylmethanes was efficiently synthesized from aromatic aldehydes and 2,5-dimethoxybenzenamine under microwave irradiation in the presence of Sc(OTf)3 as a catalyst. Antiproliferative activity was assessed by using the MCF-7 estrogen receptor (ER)-positive breast cancer cell line, and antagonist/agonist transcriptional activities were determined. Docking studies and competition studies of triphenylmethanes and radiolabeled estradiol determined that these compounds do not bind the ER, indicating that triphenylmethane-induced changes in proliferative and transcriptional activities differ from conventional mechanisms of action triggered by other selective ER modulators. 65 Chemistry A European Journal 2015, 21, 2835-2844. Mechanism of [3+2] Cycloaddition of Alkynes to the [Mo3S4(acac)3(py)3][PF6] Cluster Pino-Chamorro, Jose Angel; Gushchin, Artem L.; Fernandez-Trujillo, M. Jesus; Hernandez-Molina, Rita; Vicent, Cristian; Algarra, Andres G.; Basallote, Manuel A study, involving kinetic measurements on the stopped-flow and conventional UV/Vis timescales, ESI-MS, NMR spectroscopy and DFT calculations, has been carried out to understand the mechanism of the reaction of [Mo3S4(acac)3(py)3][PF6] ([1]PF6; acac=acetylacetonate, py=pyridine) with two RC CR alkynes (R=CH2OH (btd), COOH (adc)) in CH3CN. Both reactions show polyphasic kinetics, but experimental and computational data indicate that alkyne activation occurs in a single kinetic step through a concerted mechanism similar to that of organic [3+2] cycloaddition reactions, in this case through the interaction with one Mo(μ-S)2 moiety of [1]+. The rate of this step is three orders of magnitude faster for adc than that for btd, and the products initially formed evolve in subsequent steps into compounds that result from substitution of py ligands or from reorganization to give species with different structures. Activation strain analysis of the [3+2] cycloaddition step reveals that the deformation of the two reactants has a small contribution to the difference in the computed activation barriers, which is mainly associated with the change in the extent of their interaction at the transition-state structures. Subsequent frontier molecular orbital analysis shows that the carboxylic acid substituents on adc stabilize its HOMO and LUMO orbitals with respect to those on btd due to better electron-withdrawing properties. As a result, the frontier molecular orbitals of the cluster and alkyne become closer in energy; this allows a stronger interaction. 66 The Journal of Organic Chemistry 2015, 80, 6447−6455 Synthesis of Luffarin L and 16-epi-Luffarin L using a temporary silicontethered ring-closing metathesis reaction Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, José M. Padrón, and Pilar Basabe The first synthesis of luffarin L (1) and 16-epi-luffarin L (2) by a silicon-tethered ring closing metathesis as a key step has been achieved. The stereochemistry and absolute configuration of the natural sesterterpenolide luffarin L (1) and a new route for the stereoselective synthesis of sesterterpenolides with a luffarane skeleton have been established. 67 Chemistry a European Journal 2015, 21, 8237-8241 Dienamine and Friedel–Crafts one-pot synthesis, and antitumor evaluation of diheteroarylalkanals María Frías, José M. Padrón, and José Alemán An asymmetric synthesis of diheteroarylalkanals through one-pot dienamine and Friedel– Crafts reaction is presented. The reaction tolerates a large variety of substituents at different positions of the starting aldehyde and also in the indole nucleophile, and a range of diheterocyclic alkanals can be achieved. Furthermore, we have studied the antiproliferative activity of these new compounds in representative cancer tumor cell lines. 68 The Journal of Organic Chemistry 2015, 80, 4566−4572 Biomimetic synthesis of two salmahyrtisanes: Salmahyrtisol A and Hippospongide A María Martín, Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, José M. Padrón, and Pilar Basabe Sesterterpenes with a salmahyrtisane skeleton have been synthesized for the first time. (−)Sclareol has been selected as a precursor for the synthesis of two novel natural products: salmahyrtisol A (1) and hippospongide A (2). Our results represent a biomimetic approach to obtaining salmahyrtisanes from hyrtiosanes. Salmahyrtisol A has shown an activity comparable to that of the standard anticancer drugs in the cell lines A549, HBL-100, HeLa, and SW1573. 69 Marine Drugs 2015, 13, 2407-2423 Synthesis and bioactivity of Luffarin I Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, Anna Lithgow, Gabriela B. Plata, José M. Padrón, and Pilar Basabe The first synthesis of Luffarin I, sesterterpenolide isolated from sponge Luffariella geometrica, has been accomplished from commercially available sclareol. The key strategy involved in this synthesis is the diastereoselective reduction of an intermediate ketone. Luffarin I against human solid tumor cell lines showed antiproliferative activities (GI50) in the range 12–17 μM. 70 European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 96, 308-317 Synthesis and identification of unprecedented selective inhibitors of CK1ε Gaston Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Víctor S. Martín, and José M. Padrón A small and structure-biased library of enantiopure anti-β-amino alcohols was prepared in a straightforward manner by a simplified version of the Reetz protocol. Antiproliferative activity testing against a panel of five human solid tumor cell lines gave GI50 values in the range 1–20 μM. The reverse screening by computational methods against 58 proteins involved in cancer pointed to kinases as possible therapeutic target candidates. The experimental determination of the interaction with 456 kinases indicated that the compounds behave as selective CK1ε inhibitors. Our results demonstrate that the lead compound represents the first selective CK1ε inhibitor with proven antiproliferative activity in cancer cell lines. 71 New Journal of Chemistry 2015, 39, 2657-2668 Efficient synthesis of some new antiproliferative N-fused indoles and isoquinolines via 1,3-dipolar cycloaddition reaction in an ionic liquid Tushar R. Sutariya, Balvantsingh M. Labana, Narsidas J. Parmar, Rajni Kant, Vivek K. Gupta, Gabriela B. Plata, and José M. Padrón Syntheses of some new pyrrolo-fused pyrrolo[1,2-a] indole derivatives have been achieved by combining N-allyl-indole-2-carbaldehyde with a variety of N-alkyl-glycine esters as well as tetrahydroisoquinolines in an ionic liquid, triethylammonium acetate (TEAA), a recyclable reaction medium, via intramolecular [3+2] cycloaddition reaction. This new method is highly efficient, and the ionic liquid employed is recyclable. The stereochemistry of all the compounds was confirmed by 2D NMR NOESY and in some cases single crystal X-ray diffraction data. The in vitroscreening of all new candidates against various bacterial strains and representative human solid tumor cell lines, A549 (lung), HeLa (cervix), SW1573 (lung), T-47D (breast) and WiDr (colon), revealed that many of them have good antibacterial, antifungal and antitubercular and antiproliferative activities. 72 European Journal of Medicinal Chemistry 2015, 94, 63-72 Phenolic thio- and selenosemicarbazones as multi-target drugs Verónica Calcatierra, Óscar López, José G. Fernández-Bolaños, Gabriela B. Plata, and José M. Padrón A series of isosteric phenolic thio- and selenosemicarbazones have been obtained by condensation of naturally-occurring phenolic aldehydes and thio(seleno)semicarbazides. Title compounds were designed as potential multi-target drugs, and a series of structure-activity relationships could be established upon theirin vitro assays: antioxidant activity, α-glucosidase inhibition and antiproliferative activity against six human tumor cell lines: A549 (non-small cell lung), HBL-100 (breast), HeLa (cervix), SW1573 (non-small cell lung), T-47D (breast) and WiDr (colon). For the antiradical activity, selenium atom and 2 or 3 phenolic hydroxyl groups proved to be essential motifs; remarkably, the compound with the most potent activity, with a trihydroxyphenyl scaffold (EC50 = 4.87 ± 1.57 μM) was found to be stronger than natural hydroxytyrosol, a potent antioxidant present in olive oil (EC50 = 13.80 ± 1.41 μM). Furthermore, one of the thiosemicarbazones was found to be a strong non-competitive inhibitor of αglucosidase (Ki = 9.6 ± 1.6 μM), with an 8-fold increase in activity compared to acarbose (Ki = 77.9 ± 11.4 μM), marketed for the treatment of type-2 diabetes. Most of the synthesized compounds also exhibited relevant antiproliferative activities; in particular, seleno derivatives showed GI50 values lower than 6.0 μM for all the tested cell lines; N-naphthyl mono- and dihydroxylated derivatives behaved as more potent antiproliferative agents than 5-fluorouracil or cisplatin. 73 RSC Advances 2015, 5, 21812-21822 Antileishmanial activity of sp2–iminosugar derivatives Elena M. Sánchez-Fernández, Verónica Gómez-Pérez, Raquel García-Hernández, Jose Manuel García Fernández, Gabriela B. Plata, Jose M. Padrón, Carmen Ortiz Mellet, Santiago Castanys, and Francisco Gamarro A series of sp2-iminosugar-type glycomimetics bearing S-linked pseudoglycoside substituents (sulfide, sulfoxide and sulfone derivatives) has been synthesized and evaluated as new potential drugs against the protozoan parasite Leishmania, responsible of leishmaniasis, the second most relevant parasitic disease after malaria. All the prepared compounds share a bicyclic 5N,6O-oxomethylidenenojirimycin glycone-like moiety bearing a substitution pattern of configurational complementarity with the natural α-glucosides and incorporate either an noctyl or n-dodecyl aglycone-like substituent. Not surprisingly, they behaved as potent to moderate competitive inhibitors of α-glucosidase (inhibition constants, Ki, in the range 1.3 to 447 μM). Evaluation of the antileishmanial activity indicated that the dodecyl pseudoglycosides present a significant antiparasitic activity in intracellular amastigotes of Leishmania donovani, the clinically relevant form of the parasite. The antileishmanial effect seems to be associated with the anticancer and proapoptotic activity of the glycomimetics, but not with the αglucosidase inhibitory efficiency. The (SS)-configured dodecylsulfoxide derivative 4, exhibiting the most favourable activity/toxicity profile, was further assayed in combination treatment with miltefosine, the first oral antileishmanial drug, using the fixed ratio isobologram method. The interaction between derivative 4 and 0.1, 0.2 and 0.3 μM miltefosine was classified as synergistic, showing combination indices of 0.78, 0.76 and 0.80, respectively. Additionally, a miltefosine resistant Leishmania line and the wild-type strain showed similar susceptibility to derivative 4. The results illustrate the potential of sp2-iminosugar pseudoglycosides as promising prototypes for the development of new therapeutic strategies for leishmaniasis. 74 Pharmacognosy Journal 2015, 7, 178-181 Flavonoids from Eupatorium illitum and their antiproliferative activities Quírico A. Castillo, Jorge Triana, José L. Eiroa, José M. Padrón, Gabriela B. Plata, Ernesto V. Abel-Santos, Luis A. Báez, Diana C. Rodríguez, Marco A. Jiménez, and María F. Pérez-Pujols Objective: To isolate the chemical constituents of the aerial parts from Eupatorium illitum, elucidate their structures and evaluate their antiproliferative activity on human cancer cell lines. Materials and Methods: The ethanolic extract of Eupatorium illitum afforded five compounds, which were characterized using spectroscopic techniques and by comparison with data from the literature. Antiproliferative activities of selected isolates were evaluated. Results: The flavonoids Kumatakenin (1), Ermanin (2), 7-methoxy-aromadendrin (3) and Naringenin (4), together with 4-hydroxybenzoic acid (5) were isolated. Compounds 1, 2, 4 and 5 were evaluated for their antiproliferative activity on the human cancer cell lines A549 (lung), HBL-100 (breast), HeLa (cervix), SW1573 (lung), and T-47D (breast) presenting a wide range of bioactivities. In general, best results were observed for 5. Conclusion: Compounds 1-5 are reported for first time from Eupatorium illitum. Isolated phytochemicals show moderate to low antiproliferative activities when evaluated on the aforementioned human cancer cell lines. 75 RSC Advances 2015, 5, 6647-6651 A practical, catalytic and selective deprotection of a Boc group in N,N′diprotected amines using iron(III)-catalysis Juan M. López-Soria, Sixto J. Pérez, J. Nicolás Hernández, Miguel A. Ramírez, Víctor S. Martín, and Juan I. Padrón A selective, catalytic and practical method for removing a Boc group from several N,N′diprotected amino acids and amine derivatives using iron(III) salts as sustainable catalysts is described. The process is clean, not needing a purification step. A theoretical study rationalizing the results with several metals is presented. 76 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 914–918 A new iridoid, verbascoside and derivatives with inhibitory activity against Taq DNA polymerase Hugo A. Garro, Celina García, Victor S. Martín, Carlos E. Tonn, and Carlos R. Pungitore DNA polymerases are enzymes that play a crucial role in DNA metabolism such as replication, repair, transcription, recombination, and chromosome segregation during mitosis. Herein we report the isolation of a new iridoid (6-epi-catalpol, 2) and per-O-acetyl-verbascoside (11) from aerial part of Buddleja cordobensis Grisebach (Buddlejaceae). From compound 2, we have obtained eight compounds by chemical transformation. This group of compounds at a concentration of 500 μM was assayed against Taq DNA polymerase. Compound 11 (per-Oacetyl-verbascoside) was the most active with an IC50 of 1.21 ± 0.18 μM; compounds 9, 2 and 8 were strong inhibitors with IC50 values of 5.57 ± 0.70, 21.62 ± 0.22 and 78.13 ± 0.93 μM, respectively. Compounds 11 and 9 could be a leader structures to development new anticancer chemotherapy medicines and a useful tool to investigate DNA polymerase activity. 77 Synthesis 2015, 475, 1791-1798 Iron(III)-Catalyzed Prins Cyclization towards the Synthesis of trans-Fused Bicyclic Tetrahydropyrans Sixto J. Pérez, Pedro O. Miranda, Daniel A. Cruz, Israel Fernández, Víctor S. Martín, and Juan I. Padrón trans-Fused bicyclic tetrahydropyrans have been synthesized through an intramolecular Prins cyclization catalyzed by iron(III). The cyclization process is stereoselective, leading exclusively to an all-cis configuration in the newly generated ring. This useful methodology allows for easy access to a variety of bicyclic ethers present in a wide range of bioactive natural products. Remarkably, the cyclization reaction works well when more challenging aldehydes bearing a functional group, such as a double bond or an acetate, are used. In addition, we present a computational study which rationalizes the results and explains the complete cis stereoselectivity in the newly formed tetrahydropyran ring. 78 Journal of Separation Science 2015, 38, 2692-2699 Evaluation of two molecularly imprinted polymers for the solid-phase extraction of natural, synthetic and mycoestrogens from environmental water samples before liquid chromatography with mass spectrometry Javier González-Sálamo, Bárbara Socas-Rodríguez, Javier Hernández-Borges, María del Mar Afonso and Miguel Ángel Rodríguez-Delgado In this work, we have compared the selectivity of two commercial molecularly imprinted polymers (AFFINIMIP®SPE Estrogens and AFFINIMIP®SPE Zearalenone) for the extraction of 12 estrogenic compounds of interest (i.e. 17α-estradiol, 17β-estradiol, estrone, hexestrol, 17αethynylestradiol, diethylstibestrol, dienestrol, zearalenone, α-zearalanol, β-zearalanol, αzearalenol and β-zearalenol) from different water samples. High-performance liquid chromatography coupled with ion trap mass spectrometry with electrospray ionization was used for their determination. Results showed that although both molecularly imprinted polymeric cartridges were specifically designed for different groups of analytes (natural estrogens like estradiol in the first case and zearalenone derivatives in the second) they nearly have the same extraction performance (with recovery values in the range 65–101%) for the same analytes in Milli-Q water because of the cross-reactivity of the polymer. However, when more complex water samples were analyzed, it was clear that the behavior was different and that the AFFINIMIP®SPE Estrogens showed less cross-reactivity than the other cartridge. Validation of the proposed methodology with both cartridges revealed that the extraction was reproducible and that the final limits of detection of the proposed method were in the low ng/L range. 79 Archaeological and Anthropological Sciences 2015, 1-25. Contacts under the lens: Perspectives on the role of microstratigraphy in archaeological research Carolina Mallol and Susan Mentzer Achieving an accurate perception of time and context remains a major challenge in archaeology. This paper highlights the potential benefits of microstratigraphic study to address this goal, drawing on case studies from Lower, Middle, and Upper Paleolithic, Neolithic, and Iron Age archaeological sites. First, we discuss the importance of site formation reconstruction and the ways in which current field methods approach the sedimentary record. Then, we focus on both field identification and high-resolution study of stratigraphic contacts, which are ubiquitous in archaeological deposits. Examples are presented to highlight the role of microstratigraphy in characts, which are ubiquitous in archaeological deposits. Examples are presented to highlight the role of microstratigraphy in characterizing the nature of contacts and their significance for archaeological interpretation. A microstratigraphic approach is especially useful for distinguishing between contacts that originate from changes in depositional processes and contacts that form as a result of postdepositional processes such as pedogenesis, diagenesis, or burning. Further examples show how “invisible” anthropogenic surfaces and different kinds of occupation deposits can come to light at a microscopic scale of observation. Finally, we illustrate cases in which what appeared to be sterile layers in the field yielded anthropogenic elements. In the end, we discuss how archaeological projects might incorporate microstratigraphic analyses and their results within broader research frameworks that prioritize site formation process reconstruction. 80 Manual de Micromorfología de suelos y técnicas complementarias, Loaiza, J.C. et. al. Eds, Institución Universitaria Pascual Bravo 2015, 321-352. Aplicaciones en Geoarqueología (Capítulo 10) Carolina Mallol En este capítulo se esbozan algunas pautas metodológicas para la práctica de la micromorfología geoarqueológica, así como algunos ejemplos de su aplicación. 81 Quaternary Science Reviews 2015, 111, 81-93. Neanderthal firewood management: evidence from Stratigraphic Unit IV of Abric del Pastor (Eastern Iberia) Paloma Vidal, Cristo Hernández, Bertila Galván and Carolina Mallol This paper presents anthracological data from Abric del Pastor (Alcoi, Spain), a Middle Paleolithic rock shelter site. Analysis of 1077 wood charcoal remains from Stratigraphic Unit IV (S.U. IV), collected within archaeological combustion structures and from loose sediment outside of structures, allowed us to characterise the local landscape, as well as to approach the interaction between Neanderthal groups and their local environment. Taxonomic identification suggests that firewood was gathered from nearby sources, with predominance of juniper (Juniperus sp.) followed by thermophilous shrubby taxa. Additional analysis focussing on post-depositional processes affecting charcoal have shown features indicative of biodegradation and mechanical action. The results of this study contribute significant anthracological data towards our understanding of Late Pleistocene Mediterranean landscapes and Neanderthal forest management in this region. 82 Settlement Dynamics of the Middle Paleolithic and Middle Stone Age. Tübingen Publications in Prehistory 2015, Vol. IV, 361-382 Insights into Middle Palaeolithic Settlement Patterns: The Palimpsest Problem Jorge Machado, Cristo Hernández and Carolina Mallol Dissecting archaeological palimpsests with the aim of identifying prehistoric occupation episodes and explaining settlement dynamics is not an easy task. However, current high temporal resolution studies focused on Eurasian Middle Paleolithic archaeosedimentary records are starting to provide interesting information in this direction. Here, we review data gathered from a sample of 47 case studies from23 sites, highlighting the main analytical difficulties for the study of settlement dynamics. We do this from a research perspective concerned with the archaeological identification of temporal markers and with the aim of exploring plausible methodological options for an archaeological research agenda that holds the single occupation episode as the basic analytical unit to interpret past human behavior. Our study sample reveals a growing interest in the pursuit of single occupation episode identification, although most of the given contributions show a certain degree of ambiguity regarding estimates of the number of occupation episodes and their relative duration. In our view, a feasible solution to this shortcoming is to carry out more systematic microstratigraphic analyses in combination with other sources of behavioral information, focusing on the effective integration of information derived from macro- and micro-scale data sets. 83 Sensors 2015, 15, 9179-9188 Measuring the Contractile Response of Isolated Tissue Using an Image Sensor David Díaz-Martín, José Gerardo Hernández-Jiménez, Manuel Rodríguez-Valido and Ricardo Borges Isometric or isotonic transducers have traditionally been used to study the contractile/relaxation effects of drugs on isolated tissues. However, these mechanical sensors are expensive and delicate, and they are associated with certain disadvantages when performing experiments in the laboratory. In this paper, a method that uses an image sensor to measure the contractile effect of drugs on blood vessel rings and other luminal organs is presented. The new method is based on an image-processing algorithm, and it provides a fast, easy and non-expensive way to analyze the effects of such drugs. In our tests, we have obtained dose-response curves from rat aorta rings that are equivalent to those achieved with classical mechanic sensors. 84 Behavioural Brain Research 2015, 278, 98-106 Mice lacking chromogranins exhibit increased aggressive and depressionlike behaviour Daniel Pereda, Marta R. Pardo, Yezer Morales, Natalia Dominguez, Maria Rosa Arnau, Ricardo Borges Chromogranins are acidic proteins; both chromogranins A and B constitute the main protein component in the vesicular matrix of large dense core vesicles. Chromogranins are a natural source of peptides with different physiological activities that have been associated with vascular and neurological diseases. We have used three different genetic mutant models of mice lacking chromogranin A, chromogranin B and both all on the same C57BL/6J background, to characterize the physiological roles of these proteins using metabolic, cardiovascular and behavioural tests. In mice from 3 to 18 months of age, the lack of any chromogranin promoted age-dependent hypersensitivity to insulin, while the lack of both chromogranins provoked progressive lack of response to stress, as restriction did not promote tachycardia in old mice. Moreover, the lack of chromogranin B produced a depressive-like and aggressive phenotype, while the lack either or both chromogranins increased barbering behaviour. In addition, we observed no effects on light-dark box or RotaRod tests. Mice lacking chromogranin B exhibited lower exploratory activity. Based on this extensive phenotyping with more than 2800 mice, these findings support roles of chromogranins, or the peptides derived from them, in the control of aggressive behaviour along with changes in their metabolic profile beyond their previously described activities in the secretory pathway. 85 Phytochemistry 2015, 117, 245-253 Sesquiterpenes, flavonoids, shikimic acid derivatives and pyrrolizidine alkaloids from Senecio kingii Hook Liliana Ruiz-Vásquez, Matías Reina, M. López-Rodríguez, Cristina Giménez, Raimundo Cabrera, Pedro Cuadra, Víctor Fajardo, Azucena González-Coloma Twenty-four compounds including eleven eremophilanolides (1–11), one eremophilane (13), five shikimic acid derivatives (14–18), six flavonoids (19–24), and the macrocyclic unsaturated pyrrolizidine alkaloid integerrimine (25) were isolated from Senecio kingii, an endemic species from the Magallanes Region (Chile). Compounds 3, 5, 6, 8–11 and 13–18 have not been previously reported as natural products. Their molecular structures were determined by NMR spectroscopic analysis and comparison with published NMR data. An X-ray-analysis of compound 3 has been performed. Their insecticidal and antifungal activities were tested, being compound 3 the strongest insect antifeedant. Compounds 6, 9 and 18 were moderate antifungals. 86 Natural Product Report 2015, en prensa Applications of Isothermal Titration Calorimetry as a Powerful Tool to Study Natural Product Interaction Oliver Callies & Antonio H.D. Over the past twenty-five years, isothermal titration calorimetry (ITC) has become a potent tool for the study a great variety of molecular interactions. This technique is able to provide a complete thermodynamic profile of an interaction process in a single experiment, with a series of advantages in comparison to other comparable techniques, such as less amount of sample or no need of chemical modification or labelling. It is thus not surprising that ITC has been applied to study the manifold types of interactions of natural products to get new insights into the molecular key factors implied in the complexation process of this type of compounds. This review provides an overview over the applications of ITC as a potent tool to investigate interactions of natural products with proteins, nucleic acids, oligosaccharides, and other types of receptors. The examples have been selected depending on the impact that this technique had during the investigation and revision of the interactions involved in the bioactivity of a compound, lead optimization or technical applications. 87 Journal of Structural Chemistry 2015, 56, 1563-1571 Halide Copper(II) complexes of aromatic n-donor containing ligands: structural, magnetic and reactivity studies A. Aguirrechu-Comerón, J. Pasán, J. González-Platas, J. Ferrando-Soria, and R. Hernández-Molina The preparation of four new copper(II) complexes with different N-donor ligands [CuBr2(2benzylpyridine)2] (1), [CuBr2(2-benzylpyridine)(2,2′-bipyridine)]·H2O (2), [CuBr2(3-methyl- 2phenylpiridine)2] (3), [Cu(picolinate)2]·KI (4) from is described. During the preparation of compound 4 The complexes were characterized by elemental analyses, IR spectroscopy and crystallographic studies. Single crystal X-ray diffraction analysis of the complexes reveals their monomeric penta- and tetracoordinated nature. For all compounds, the copper(II) present a common square planar coordination except for compound 2 which is five coordinated in a quasi-square pyramidal configuration with τ of 0.29. The Cu–N distances for these compounds are in the range of 1.959(4)-2.041(3) Å, Cu–O distance was 1.961(3) Å and Cu–Br distances were in the range of 2.4052(4)- 2.4381(6) Å for the square base configuration while for apical distance it was 2.6745(7) Å. Magnetic properties have been investigated for all compounds in the temperature range 2-300 K. Compound 1 shows weak antiferromagnetic intermolecular interaction. 88 Chemical Communications 2015, en prensa Radical C-H arylations of (hetero)arenes catalysed by gallic acid Marcelle Dayana Perretti, Diego Manuel Monzón, Fernando R. Pinacho Crisóstomo, Victor S. Martin, and Romen Carrillo Gallic acid efficiently catalyses radical arylations in water–acetone at room temperature. This methodology proved to be versatile and scalable. Therefore, it constitutes a greener alternative to arylation. Moreover, considering that gallic acid is an abundant vegetable tannin, this work also unleashes an alternative method for the reutilisation of bio-wastes. 89 Arabian Journal of Chemistry 2015, en prensa Modular total syntheses of thymifodioic/incanic acids Sergio J. Álvarez-Méndeza, J. Roberto Saad, Carlos E. Tonn, Víctor S. Martín, and Celina García The first total synthesis of the bioactive natural product 2,6-(E,E)-thymifodioic acid, also called incanic acid, and its stereoisomers is described. A unified, iterative and modular strategy was envisioned, achieving the synthesis of the goals products after five reaction steps in an overall yield ranging from 8% to 16%. The key step is a non-expensive easy to perform Horner– Wadsworth–Emmons condensation. 90 Chemical Communications 2015, en prensa The Evans Aldol–Prins cyclization: a general and stereoselective method for the synthesis of 2,3,4,5,6-pentasubstituted tetrahydropyrans Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina Garcíaa and Víctor S. Martín A general and stereoselective method to synthesize 2,3,4,5,6-pentasubstituted tetrahydropyrans in three steps starting from three different aldehydes is described. Key substrates β,γ-unsaturated N-acyloxazolidin-2-ones were subjected to an “Evans Aldol–Prins” protocol to generate five σ-bonds and five stereocenters in only a one-pot process with yields up to 60% and excellent stereoselectivities. 91 12. PARTICIPACIONES EN CONGRESOS Fire and the genus Homo Symposium Sintra, Portugal, 16-21/10/2015 Título: Ethnoarchaeological approaches to Paleolithic fire Autores: C. Mallol and A. Henry Tipo de presentación: Comunicación oral Resumen: Most of the ethnoarchaeological literature on hearths is scattered within general works that target many different aspects of foraging or hunter-gatherer societies. Although these works are a good source of ideas and clues for the interpretation of macroscopically observable features of hearths, there is hardly any high-resolution ethnoarchaeological reference material with which to compare microstratigraphic and bioarchaeological evidence of archaeological fire. Our ethnoarchaeological research at these scales has focused on exploring differential preservation of open air fireplaces, the potential to identify fire-related activities and variables of fire technology (fuel, temperature and function) using micromorphological and anthracological analysis. Although these studies have been useful sources of analogy, further case-studies, as well as ethnoarchaeological examples of superposed and imbricated hearths and reference material from enclosed settings such as caves and rock shelters are strongly called for. This paper summarizes some of the main aspects of our past and current work to highlight the strengths and weaknesses of the ethnoarchaeological approach for the study of Paleolithic fire and proposes possible avenues for future research on the topic. 92 XIX Semana Científica Antonio González 6 al 9 de octubre de 2015). La Laguna Título: Aplicación de la Reacción Aldólica de Evans y la Ciclación de Prins en la Construcción de Tetrahidropiranos Poli-Sustituidos Autores: Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina García, Víctor S. Martín Tipo de presentación: Comunicación Flash Resumen: El tetrahidropirano (THP) es un motivo estructural ampliamente presente en metabolitos secundarios procedentes tanto de fuentes marinas como terrestres. Muchos productos naturales portadores de THPs son bioactivos, siendo frecuente encontrar ejemplos con actividad antibiótica, insecticida, antiparasitaria, vasoconstrictora, antitumoral, etc. Esta importancia farmacológica de los THPs ha motivado el desarrollo y aplicación de variadas estrategias sintéticas para su obtención. De entre todas ellas, la ciclación de Prins se ha convertido en los últimos años en una valiosa herramienta para sintetizar estas estructuras. En el presente trabajo se aplica la ciclación de Prins en la síntesis de THPs poli-sustituidos a partir de alcoholes β,γ-insaturados portadores de un grupo N-acil oxazolidinona en la posición α. La reacción aldólica de Evans permite acceder de forma estereoselectiva a estos sustratos. De esta forma, a través de tan solo dos etapas de reacción, se generan cinco nuevos centros estereogénicos de forma diastereocontrolada. 93 Título: Diseño y Síntesis de Nuevos Análogos del Imatinib Autores: Marta Fariña Ramos, Celina García, Ignacio Brouard Tipo de presentación: Comunicación Flash y Póster Resumen: Actualmente, existe una gran variedad de medicamentos empleados en el tratamiento de la leucemia, entre ellos, los pertenecientes a la familia –tinib. Estos compuestos son inhibidores de la tirosina quinasa y constituyen alguno de los medicamentos más eficaces frente a esta enfermedad, especialmente frente a la leucemia mieloide crónica. Dentro de este tipo de compuestos, cabe destacar el Imatinib, comercializado con el nombre de Gleevec, por ser uno de los medicamentos con mayor efectividad y que produce un menor número de efectos secundarios. En el trabajo que se presenta, se exponen los primeros pasos desarrollados en el diseño y síntesis de nuevos análogos del Imatinib, utilizando, para ello, estructuras privilegiadas presentes en productos naturales y estrategias de síntesis sencillas que permitan obtener los productos deseados en pocos pasos de reacción de manera eficaz. Título: Análisis estructural y farmacológico de Pseudonocardia sp. Autores: Rosalía González Brito, Antonio Hernández Daranas, Ana R. DíazMarrero, José M. Padrón, José J. Fernández, Manuel Norte Tipo de presentación: Póster Resumen: Los microorganismos marinos, fundamentalmente los actinomicetos, son fuente de una parte muy importante de los nuevos compuestos químicos que son descubiertos cada año.1,2,3 Una proporción significativa de estas moléculas presentan actividad biológica, lo que justifica el continuo interés por su estudio. En la presente comunicación se expondrán los primeros resultados obtenidos a partir del estudio fitoquímico de una actinobacteria de origen marino, aislada a partir del medio de cultivo del dinoflagelado Alexandrium peruvianum y clasificada como Pseudonocardia sp. El extracto orgánico resultante del cultivo de Pseudonocardia sp. a pequeña escala (350 mL) presentó actividad citotóxica en un primer screening por lo que se cultivó a mayor escala. El extracto resultante fue sometido a una cromatografía bioguiada, tras lo cual se logró la separación y el aislamiento de diferentes moléculas que han sido caracterizados por técnicas de RMN y MS ESI. Agradecimientos: Trabajo financiado por el proyecto CTQ2014-55888-CO3-01/R. R.G.B. agradece al Ministerio de Educación, Cultura y Deporte la beca FPU 2013 concedida. Título: Diseño y síntesis de pro-fármacos autoinmolativos basados en vitamina C Autores: Diego M. Monzón, Romen Carrillo, Víctor S. Martín Tipo de presentación: Comunicación Flash Resumen: Desde hace tiempo, se conoce que las células tumorales poseen unos niveles más elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) que las células sanas, probablemente debido a su metabolismo acelerado. Por ello, se sospecha que los fármacos que aumentan los niveles de ROS intracelulares son capaces de acabar con las células tumorales, ya que terminan por descompensar totalmente el desequilibrio oxidativo intrínseco de las células cancerígenas y conducir a la muerte celular. En nuestro grupo hemos demostrado recientemente que una mezcla de ascorbato (vitamina C) y menadiona (Vitamina K3) promueven el ciclo redox de la quinona, generando ROS. En concreto, se produce H2O2 a partir del oxígeno disuelto en el medio, y de manera tan eficiente que es capaz de usarse como un método de oxidación químico. En este trabajo, se desarrolla el diseño y síntesis de pro-fármacos basados en la unión de vitamina C y K3 a través de espaciadores. Los átomos de oxígeno responsables de la actividad antioxidante de la Vitamina C presentan grupos protectores que, una vez liberados ante la acción de ciertos estímulos específicos de los tumores (hipoxia, estrés oxidativo…), desencadenarían el ciclo redox de la menadiona y producirían la generación de ROS. Una alternativa a la quinona es el uso de derivados de naftalenimida 94 la cual también es capaz de actuar como oxidante, convirtiéndose en anión radical. Otra ventaja de este diseño de pro-fármaco es que los grupos protectores liberados tienen la capacidad de inhibir la actividad del glutatión, que es uno de los agentes atenuadores de ROS. Esto tiene un efecto sinérgico que amplifica el estrés oxidativo, lo que conduciría a la muerte celular. Título: Estudios de la reacción de Prins catalizada por las sales de hierro (III) en la síntesis de oxaciclos de ocho miembros Autores: Juan M. Lopez-Soria, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón. Tipo de presentación: Comunicación Flash Resumen: El hierro ocupa una importante posición entre los metales biológicamente presente en los organismos, es abundante, barato y su bajo carácter contaminante lo coloca directamente dentro de la química sostenible. Además, en el campo de la química orgánica sintética las estructuras cíclicas de tamaño medio suponen un gran reto, la variación de entropía en los procesos de formación no es despreciable como en los casos de sus análogos de tamaño pequeño (ciclos de 3, 4 y 5 miembros) y tampoco lo es en la entalpía de las conformaciones de los productos finales como supone en los casos de ciclos gran tamaño (ciclos de 10 o más miembros). Dentro de la química sostenible con hierro desarrollada en nuestro grupo, se ha trabajado en la formación de ciclos de 5, 6 y 7 miembros mediante la ciclación de Prins. En un intento de avanzar a ciclos de 8 miembros nos encontramos con procesos competitivos que producen moléculas lineales del grupo de los 1,7-hidroxicarbonilos. Dichos compuestos son los precursores mediante la ciclación de Nicolaou de la formación de anillos de 8 miembros saturados, los cuales podemos encontrar en diferentes productos naturales como el lautisan, la laurencina o neurotoxinas de origen marino como la ciguatoxina, maitotoxina, entre otros. Título: Catálisis sostenible: acceso directo a oxepenos 2,7-disustituidos Autores: Daniel A. Cruz, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón Tipo de presentación: Comunicación Flash Resumen: Los éteres cíclicos de 6 y 7 miembros son motivos estructurales presentes en numerosos metabolitos de origen marino. Estas moléculas han despertado un gran interés tanto por sus actividades biológicas, así como por el retrosintético que suponen. En el caso de los oxepenos sustituidos existen diferentes metodologías descritas para acceder a ellos pero en ningún caso a través de una ciclación de Prins directa. En este trabajo se estudia esta aproximación usando sales de Fe(III) como catalizador sostenible, obteniéndose los ciclos deseados en un único paso, de forma sencilla y con una buena diastereoselección. La ciclación implica la formación de dos nuevos enlaces sencillos (resaltados en la Fig. 2), así como generación concomitante del doble enlace 4,5 cis (recuadrado en Fig. 2) utilizando los precursores adecuados. Título: Estrategia enantiodivergente en la síntesis total de (+)- y (-)pirrolidina 197B Autores: Sixto J. Pérez, Juan M. López-Soria, Daniel A. Cruz, Víctor S. Martín, Juan I. Padrón Tipo de presentación: Comunicación Flash Resumen: Los azaciclos de 5 miembros son unidades estructurales que están presentes tanto en el campo de la química orgánica como en la química médica. El acceso a dichos compuestos bioactivos no es sencillo y se está realizando un gran esfuerzo sintético al respecto (Figura 1). Dentro de las diferentes metodologías desarrolladas, la reacción de hidroaminación ha demostrado ser una poderosa herramienta. 95 En este trabajo se muestra la síntesis de pirrolidinas 2,5-disustituidas enantioméricamente puras mediante una hidroaminación intramolecular catalizada por sales de Fe(III). La potencia de esta metodología la hemos demostrado en la síntesis enantiodivergente de la (+)- y la (-)-pirrolidina 197B, usando el mismo amino ácido como material de partida (Esquema 1). Título: Actividades y modos de acción de sales de alquil trifenilfosfonio Autores: Alberto J. Martín-Rodríguez, Jose M. F. Babarro, Fernando Lahoz, Marta Sansón, Víctor S. Martín, Manuel Norte, José J. Fernández Tipo de presentación: Póster Resumen: Los compuestos del tipo ‘onio’ (sales cuaternarias de amonio y fosfonio, principalmente) han sido ampliamente usados como antisépticos y desinfectantes industriales por sus propiedades antimicrobianas. En concreto, las sales de alquil trifenilfosfonio han sido incorporadas en años recientes en multitud de materiales para evitar la formación de biopelículas bacterianas, e incluso usadas como vehículos para la liberación de fármacos. En este trabajo se han evaluado 20 bromuros de alquil trifenilfosfonio contra un amplio panel de organismos acuáticos perniciosos, así como modelos bacterianos (Quorum Sensing) y enzimáticos (tirosinasa). A través de un enfoque multidisciplinar, hemos podido extender el ámbito de aplicación de esta familia de compuestos más allá de su uso clásico como biocidas de amplio espectro. Título: β-Aminoalcoholes como inhibidores selectivos de CK1ε Autores: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Víctor S. Martín, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: Las β-aminoalcoholes de cadena larga que contienen 1-3 grupos hidroxilos, a veces conocidas como bases esfingoides, están presentes en la Naturaleza en diversos compuestos. Estas sustancias han mostrado un alto interés por el número de actividades biológicas relevantes que presentan, siendo de especial interés para nuestro grupo las propiedades antiproliferativas y citotóxicas. Recientemente hemos descrito una metodología para la síntesis de bases esfingoides. Aplicando esta metodología hemos fabricado una librería de compuestos a los que analizamos la actividad antiproliferativa en un panel de líneas celulares tumorales de origen humano. Paralelamente realizamos un estudio de “docking inverso”, con el que intentamos predecir cuál es la diana preferida para cada compuesto. La correlación entre ambas series de resultados apuntaba como posible diana a quinasas en general. Los cuatro derivados más potentes fueron evaluados externamente para su capacidad de inhibición enzimática en un set de 456 quinasas. Los compuestos mostraron actividad específica sobre la quinasa CK1ε, resultando la Kd del más potente 29 μM. Desde que CK1ε se validase como diana terapéutica en cáncer la búsqueda de inhibidores selectivos ha resultado ser poco efectiva. Una de las principales dificultades encontradas es la especificidad en la inhibición, actuando los inhibidores también sobre la isoforma CK1δ. Aunque algunos requisitos estructurales han sido establecidos, nuestros inhibidores presentan una estructura química totalmente diferente (y por ende novedosa) en relación con los inhibidores descritos en la literatura. Título: Diseño y Síntesis de Contenedores Moleculares para el Almacenamiento de CO2 Autores: Rayco Schmeller Pérez, Victor S. Martín y Fernando Pinacho Crisóstomo Tipo de presentación: Póster 96 Resumen: La tendencia creciente de la concentración de CO2 en la atmósfera genera enormes preocupaciones debido a su impacto nocivo en el medio ambiente, contribuyendo al calentamiento global y al fenómeno de la lluvia ácida. El presente proyecto1 tiene como objetivo generar una colección de nuevas cápsulas moleculares covalentes (“nanocontenedores”) para la formación de materiales de porosidad intrínseca y estudiar su capacidad de almacenaje de CO2 de forma reversible. Estas estructuras representan una alternativa novedosa dentro del área de los materiales porosos. Las ventajas que presentan los “nanocontenedores” de porosidad intrínseca son: 1. Solubilidad: En una gran variedad de disolventes tanto polares como apolares permitiendo mantener sus propiedades de almacenaje. 2. Mezclar y Unir (Mix-and-Match): Crear materiales con distintas características, incluso con funcionalidades en principio incompatibles. 3. Movilidad: La unión no covalente entre moléculas permite que los sólidos formados puedan reordenarse de manera distinta según el gas que almacenen. Además de una arquitectura tridimensional conveniente, las moléculas propuestas presentan en sus estructuras grupos funcionales (anillos aromáticos, grupos aminos y alcoholes) conocidos por interaccionar favorablemente con el CO2. Título: Síntesis de nuevos Benzociclotrimeros: Nuevos receptores para el reconocimiento de iones tetrametilamonio. Autores: Romen Carrillo, Michael J. Hynes, Víctor S. Martín, Tomás Martína, Fernando Pinacho Crisóstomo Tipo de presentación: Póster Resumen: Las moléculas que tiene una superficie cóncava, tales como los calixarenos y los resorcinarenos, son motivos estructurales utilizados para el diseño de receptores de sustratos neutros o cargados. Recientemente ha surgido una nueva familia de moléculas con superficie cóncava, conocida como benzociclotrímeros, que están formados por tres ciclos fusionados a un anillo de benceno central, generando una cavidad adecuada para el reconocimiento molecular. Estos receptores emulan las cavidades aromáticas que existen en algunas proteínas utilizadas para el reconocimiento de sales cuaternarias de amonio. Estas sales pueden ser neurotransmisores como la acetil colina o residuos de lisina metilados que se relacionan con el reconocimiento entre proteínas y que están implicados en diversos procesos biológicos. Sin embargo, esta simplicidad estructural no siempre está ligada a una síntesis sencilla. La obtención de estos compuestos requiere un proceso multietapa para la obtención del intermedio triacetilénico macrocíclico. Nosotros desarrollamos una metodología sintética que permite construir el macrocíclico intermedio en una sola etapa utilizando la reacción de Nicholas y la química dinámica covalente, y que por posterior cicloadición [2+2+2] intramolecular de los alquinos internos conduce al anillo de benceno central. Sin embargo, esta metodología no funcionó para la construcción de los benzociclotrímeros con paredes aromáticas extendidas. No obstante, una cicloadición [2+2+2] intermolecular seguida de una reacción de Mitsunobu nos permitió acceder a los receptores deseados. Título: Aproximación microscópica y molecular a un fuego Neandertal: El caso de la hoguera H44 de El Salt (Alcoy) Autores: C. Mallol, A. Sistiaga, D. Cabanes, A. Rodríguez Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: Las investigaciones arqueológicas desarrolladas en el yacimiento Neandertal de El Salt (Alcoy) han sacado a la luz numerosas estructuras de combustión1 , algunas de las cuales están siendo estudiadas desde una perspectiva geoarqueológica microestratigráfica interdisciplinar. El objetivo es obtener pistas acerca de la composición de dichas estructuras a partir de la identificación de residuos de combustible, de materiales asociados con la actividad de combustión, o de materiales asociados al suelo de ocupación neandertal sobre el cual se hiceron las hogueras. Aparte de interesarnos por la identificación de tales componentes, estudiamos su contexto espaciotemporal para arrojar luz acerca de la historia de cada hoguera. En este caso, nos hemos centrado en la hoguera H44 procedente de la Unidad Estratigráfica X (52.300 ± 4.600 años de antigüedad), en la que se ha documentado evidencia molecular de materia fecal neandertal2 . El estudio incorporó distintas técnicas análiticas: micromorfología de suelos, FTIR, análisis lipídico utilizando GC-MS y análisis microscópico de fitolitos. Los resultados 97 documentan una sucesión de al menos tres eventos de combustión representativos de tres hogares hechos sobre suelos diacrónicos, con formación de una cobertera vegetal y ocupación neandertal entre fuego y fuego, todo ello indicativo de un periodo dilatado de tiempo. Los suelos estaban compuestos de gramíneas, almez y vegetación briofítica, y el combustible utilizado en los fuegos era madera. La alteración térmica del suelo fue muy leve, no habiendo llegado a transformar químicamente ni los restos vegetales ni las arcillas del sustrato. Este estudio es un ejemplo del gran grado de detalle que se puede obtener en la interpretación de evidencias sedimentológicas de comportamiento humano tales como las hogueras al aproximarnos a ellas desde una perspectiva microestratigráfica e interdisciplinar. Título: Diseño, síntesis y evaluación de nuevos compuestos bioactivos a partir de fuentes naturales Autores: Óscar López, José G. Fernández-Bolaños, Inés Maya, Paloma Begines, Laura L. Romero-Hernández, Ailed Arenas-González, Sara Montiel-Smith, Penélope Merino-Montiel, Socorro Meza-Reyes, José Luis Vega-Báez, Gabriela B. Plata, José M. Padrón Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: Los productos naturales son una fuente esencial de compuestos bioactivos empleados como fármacos cabeza de serie en Química Medicinal y en la industria farmacéutica.1,2 La transformación química o quimio-enzimática de estos derivados ha permitido modular no sólo su actividad, sino también mejorar la biodisponibilidad en la búsqueda de fármacos más potentes y selectivos. En este contexto, se han podido obtener derivados con un amplio abanico de actividades, útiles en el tratamiento de enfermedades lisosomales y diabetes, como agentes antiproliferativos, o como antimicrobianos, entre otros.3-5 En la presente comunicación presentamos la transformación de tres tipos de productos naturales en compuestos con potente actividad biológica: carbohidratos en imino- y azaazúcares, como inhibidores de glicosidasas,6,7 polifenoles en selenoureas, dicalcogenuros y selenosemicarbazonas,8 y esteroides en tioureas, selenoureas, selenosemicarbazonas, glicomiméticos, y derivados del ebselen;9 los derivados organoselénicos resultaron ser potentes agentes antioxidantes, incluyendo miméticos de la glutatión peroxidasa, así como agentes antiproliferativos frente a una serie de tumores sólidos humanos. Agradecimientos: agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2008- 02813, CTQ201128417-C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11- CVI-7427), el Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840), el European Regional Development Fund (FEDER), el EU Research Potential (FP7-REGPOT2012-CT2012- 31637-IMBRAIN) y PROMEP (103.5/13/6823) por el apoyo financiero. G.B.P., L.R.- H. y A.A.-G. también agradecen a Obra Social La Caixa-Fundación Caja Canarias y CONACYT (México), respectivamente, por la concesión de una beca. Referencias: 1. Szychowski, J.; Truchon, J.-F.; Bennani, Y. L. J. Med. Chem. 2014, 57, 9292. 2. Pascolutti, M.; Quinn, R. J. Drug Discov. Today 2014, 19, 215. 98 3. Nash, R.J. Naturally occurring glycosidase inhibitors, in Bioactive Natural Products, Colegate, S.M.; Molyneux, Russell J. (Eds.), CRC Press, 2008, 2ª Ed., 407. 4. Salvador, J.A.R.; Carvalho, J.F.S.; Neves, M.A.C.; Silvestre, S.M.; Leitao, A.J.; Silva, M.M.C.; Sa e Melo, M.L. Nat. Prod. Rep. 2013, 30, 324. 5. Sandoval-Acuna, C.; Ferreira, J.; Speisky, H. Arch. Biochem. Biophys. 2014, 559, 75. 6. López, Ó.; Bols, M. ChemBioChem. 2007, 8, 657. 7. Lindbäck, E.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Sauer, S.P.A.; Bols, M. Org. Lett., 2011, 13, 2908. 8. Calcatierra, V.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Plata, G.B.; Padrón, J.M. Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 63. 9. Romero-Hernández, L.L.; Merino-Montiel, P.; Montiel-Smith, S.; Meza-Reyes, S.; Vega-Báez, J.L.; Abasolo, I.; Schwartz, S. Jr.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G. Eur. J. Med. Chem. 2015, 99, 67. Título: Síntesis verde mediante reacción de Ugi de análogos del α−Tocoferol con actividad antiproliferativa Autores: Mariana Ingold, Fernando Garcia-Tellado, David Tejedor, Gabriela B. Plata, José M. Padrón, Williams Porcal, Gloria. V. Lopez Tipo de presentación: Comunicación Flash y Póster Resumen: Moléculas derivadas del α-Tocoferol se han reportado previamente como posibles agentes contra el cáncer1. De esta manera, es interesante explorar el desarrollo de análogos del α-Tocoferol con mejores actividades anti-proliferativas. En este contexto, nuestra investigación se centra en el desarrollo de un método rápido y eficiente para la síntesis de dichos análogos y la evaluación de su actividad antiproliferativa contra diferentes líneas de células tumorales. Para cumplir dicho objetivo se utilizó como aproximación metodológica la síntesis orientada a la diversidad. Para ello, se empleó una reacción multicomponente donde moléculas simples se transforman en moléculas complejas con alta diversidad en su esqueleto y estereoquímica. En el presente trabajo se describe la optimización y síntesis de derivados de α-Tocoferol, obtenidos mediante la reacción de Ugi2 en condiciones de Química Verde3 y su evaluación como potenciales agentes anticancerígenos (Esquema 1). Agradecimientos: UdelaR, PEDECIBA, ANII, CSIC Referencias: 1. a) Galli, F.; Stabile, A.M.; Betti, M.; Conte, C.; Pistilli, A.; Rende, M.; Floridi, A.; Azzid, A. Arch. Biochem. Biophys, 2004, 423, 97–102. b) Morley, S.; Thakur, V.; Danielpour, D.; Parker, R.; Arai, H.; Atkinson, J.; Barnholtz-Sloan, J.; Klein, E.; Manor, D. J. Biol. Chem, 2000, 285, 35578-35589. 2. Ugi, I; Dömling, A; Hörl, Endeavour, New Series. 1994, 18, 115-122. 3. Anastas, P., Eghbali, N. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 301–312. Título: Análisis Estructural y Farmacológico de Pseudonocardia sp. Autores: Rosalía González Brito, Antonio Hernández Daranas, Ana R. DíazMarrero, José M. Padrón, José J. Fernández, Manuel Norte Tipo de presentación: Comunicación Flash y Póster Resumen: Los microorganismos marinos, fundamentalmente los actinomicetos, son fuente de una parte muy importante de los nuevos compuestos químicos que son descubiertos cada año.1,2,3 Una proporción significativa de estas moléculas presentan actividad biológica, lo que justifica el continuo interés por su 99 estudio. En la presente comunicación se expondrán los primeros resultados obtenidos a partir del estudio fitoquímico de una actinobacteria de origen marino, aislada a partir del medio de cultivo del dinoflagelado Alexandrium peruvianum y clasificada como Pseudonocardia sp. El extracto orgánico resultante del cultivo de Pseudonocardia sp. a pequeña escala (350 mL) presentó actividad citotóxica en un primer screening por lo que se cultivó a mayor escala. El extracto resultante fue sometido a una cromatografía bioguiada, tras lo cual se logró la separación y el aislamiento de diferentes moléculas que han sido caracterizados por técnicas de RMN y MS ESI: Agradecimientos: Trabajo financiado por el proyecto CTQ2014-55888-CO3-01/R. R.G.B. agradece al Ministerio de Educación, Cultura y Deporte la beca FPU 2013 concedida. Bibliografía: 1. Blunt, J.W.; Copp, B.R; Keyzers, R.A.; Munro, M.H.G.; Prinsep, M.R. Nat. Prod. Rep., 2015, 32, 116211 y otras revisiones previas de la serie “Marine natural products” (Royal Society of Chemistry). 2. Hu, Y.; Chen, J.; Hu, G.; Yu, J.; Zhu, X.; Lin, Y.; Chen, S.; Yuan, J.Mar. Drugs.,2015, 13, 202-221. 3. Skropeta, D.; Wei, L. Nat. Prod. Rep. 2014, 31, 999-1025. Título: Extractos orgánicos y acuosos de la raíz de Centaurea ornata. Evaluación de su bioactividad como antioxidantes, inhibidores de glicosidasas, agentes antimicrobianos y antiproliferativos Autores: M. Victoria Gil, Diego Peral, Javier Espino, María Garrido, Jonathan Delgado-Adámez, José G. Fernández-Bolaños, Irene Lagunes, Daniel MartínVertedor, José M. Padrón, Óscar López Tipo de presentación: Póster Resumen: Centaurea ornata Willd (Arzolla) es una planta de hoja perenne que crece en el oeste de la Península Ibérica. Su raíz se ha usado eficazmente en fitoterapia tradicional española y portuguesa frente a un gran número de enfermedades.1 En este Trabajo se han aislado los extractos acuoso y orgánico de la raíz de Arzolla, con objeto de cuantificar y racionalizar in vitro su bioactividad. Para ambos extractos se determinaron las siguientes propiedades biológicas: inhibición de la tirosinasa, contenido de polifenoles totales, actividad antioxidante (eliminación de radicales libres, inhibición de la peroxidación lipídica, captación de H2O2 y NO), actividades antifúngica (frente a Candida albicans) y antibacteriana (frente a Escherichia coli, Listeria innocua, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis), así como el perfil antiproliferativo frente a seis líneas celulares (A549, HBL-100, HeLa, SW1573, T-47D y WiDr). En general, los extractos orgánicos presentaron mejores actividades en comparación con los acuosos, y en particular como inhibidores de la α-glicosidasa, agentes antibacterianos (frente a Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis) y antitumorales. Asimismo, ambos extractos mostraron un buen perfil antirradicalario. 100 Título: Preparación de Nuevos 3-Nitro-2H-cromenos Derivados de Azúcares Autores: Jesús Albarrán, Jonathan Calvo, M.Victoria Gil, Irene Lagunes, Verónica Luque-Agudo, José M. Padrón, Emilio Román, José Antonio Serrano Tipo de presentación: Póster Resumen: Los sistemas bicíclicos de 2H-1-benzopiranos (2H-cromenos) constituyen la base estructural de una gran cantidad de moléculas sintéticas y productos naturales fisiológicamente activos.1 No obstante, a pesar de sus numerosas aplicaciones existen pocos ejemplos descritos de 3-nitrocromenos que contengan unidos a dicho sistema bicíclico restos de carbohidratos.2 En esta comunicación se describen las reacciones de adición de Michael asimétricas entre las nitroolefinas derivadas de azúcares 1a, 1b y 1c y salicilaldehído 2, llevadas a cabo a 40 ºC, sin disolvente, bajo agitación magnética y catalizadas por DABCO. A partir de 1a se formó una mezcla de 3a y 4a (1,0:0,25) mientras que a partir de 1b, una mezcla de 3b y 4b (0,6:1,0), tras 30 y 90 minutos de reacción, respectivamente. En el caso de 1c (R2 = OAc, R3 = OCHO), se aislaron por c.c.f.p. 3c y dos derivados de 4c (R2 = OAc, R3 = OH) y (R2 = OH, R3 = OAc) después de 30 minutos de reacción, ambos sin grupo formiato. En todos los casos, la configuración relativa 2,3-eritro, asignada tentativamente al estereoisómero mayoritario, se basa en el ataque nucleofílico del átomo de oxígeno sobre la cara menos impedida estéricamente de las nitroolefinas (C1-si para 1a y 1c y C1-re para 1b) en sus conformaciones más estables. Los compuestos 3a, 4a, 3b y 4b mostraron actividad antiproliferativa en todas las líneas celulares ensayadas a valores de GI50 en el rango 9.2-60 μM. Es de destacar la moderadamente buena actividad antiproliferativa que presenta el cromeno 4a frente a todas las células tumorales ensayadas, con valores que oscilaron entre 9.2 y 16 μM, más activo incluso que el compuesto de referencia etopósido, farmacológicamente empleado frente a la línea de colon WiDr. Agradecimientos: Al Gobierno de Extremadura-Ayuda a Grupos de Investigación Catalogados y FEDER (Grant GR15022) y al Plan de Iniciación a la Investigación, Desarrollo Tecnológico e Innovación 2014 de la Universidad de Extremadura por la beca concedida a Verónica Luque-Agudo. Referencias: 1. Roy, R.; Rakshit, S.; Bhowmik, T.; Khan, S.; A. Ghatak, A.; Bhar, S. J. Org. Chem. 2014, 79, 6603 y referencias citadas. 2. a) Tronchet, M. J.; Zerelli, S.; Bernardinelli, G. J. Carbohydr. Chem. 1999, 18, 343. b) Soengas, R. G.; Rodríguez-Solla, H.; Silva, A. M. S.; Llavona, R.; Paz, F. A. A. J. Org. Chem. 2013, 78, 12831. Título: Síntesis y Evaluación de Diversas Propiedades Biológicas de Tiocompuestos Derivados de Carbohidratos Autores: Jesús Albarrán, José G. Fernández-Bolaños, M.Victoria Gil, Irene Lagunes, Óscar López, Verónica Luque-Agudo, José M. Padrón, Emilio Román, José Antonio Serrano Tipo de presentación: Póster Resumen: El interés por la síntesis de heterociclos que contienen azufre en su estructura, como los derivados de 2H-1-benzotiopiranos (2H-tiocromenos), se ha ido incrementando en los últimos años. Este hecho se debe a la identificación de un amplio rango de actividades biológicas asociadas a sustancias que contienen en sus estructuras dicho fragmento heterocíclico.1 En esta comunicación, se describe la síntesis de 2H-tiocromenos y tioglicolatos a partir de nitroolefinas derivadas de azúcar, así como los resultados de la posterior evaluación de diversas actividades biológicas que presentan algunos de estos 101 compuestos para tratar de determinar la influencia que en dichas actividades ejerce el resto acíclico de carbohidrato. Las propiedades biológicas ensayadas fueron la actividad antioxidante, actividad anticancerígena e inhibición enzimática (frente a la α-glicosidasa de levadura de panadero). Los compuestos 3b y 8a presentaron una importante actividad antioxidante como atrapadores de H2O2, con valores del 77,6±7,6% y 60,1±1,1%, respectivamente. Por otra parte, 3b, 10a y 11a mostraron una interesante actividad anticancerígena, encontrándose valores más elevados para los dos últimos. Agradecimientos: Al Gobierno de Extremadura-Ayuda a Grupos de Investigación Catalogados y FEDER (Grant GR15022) y al Plan de Iniciación a la Investigación, Desarrollo Tecnológico e Innovación 2014 de la Universidad de Extremadura por la beca concedida a Verónica Luque-Agudo. Referencias: 1. Ingall, A. H. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Boulton, A. S., McKkillop, A. Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1996; vol. 5, pág. 501. b) Du, Z.; Zhou, C.; Gao, Y.; Ren, Q.; Zhang, K.; Cheng, H.; Wang, W.; Wang, J. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 36. Título: Actividad antiproliferativa de Luffarinas Autores: Gabriela B. Plata, Aitor Urosa, Isidro S. Marcos, David Díez, Pilar Basabe, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: El medio marino es una fuente de productos naturales que han demostrado actividades biológicas significativas y extremadamente potentes incluyendo: citotóxicas, antibacterianas, antiinflamatorias, antiespasmódicas, antivirales, cardiotónicas y cardiovasculares, antioxidantes, e inhibidoras de enzimas. Una de las más relevantes características de estas sustancias es su gran diversidad estructural que los hace únicos y novedosos con respecto a los productos naturales de origen terrestre. Las luffarinas A–N comprenden una familia de sesterterpenolidas aisladas de la esponja australiana Luffariella geometrica. Las luffarinas presentan en común una fracción decalínica presente en un esqueleto labdánico con carbonos adicionales en la cadena lateral para formar un esqueleto sesterterpénico (C-25) denominado esqueleto luffarano. Partiendo de (−)-sclareol hemos conseguido la síntesis de luffarina A, I, y L así como de diversos epímeros.1-3 102 En este trabajo se presentará el resultado del análisis de la actividad antiproliferativa de estos compuestos así como de algunos intermedios sintéticos frente a un panel representativo de líneas celulares tumorales de origen humano. Los resultados obtenidos permiten deducir algunas relaciones preliminares de estructura actividad. Agradecimientos: Co-financiado por EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN), Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840) y Junta de Castilla y León (BIO/SA74/13). G.B.P. agradece a la Fundación CajaCanarias por una beca predoctoral. A.U.agradece al Fondo Social Europeo (FSE) y a JCyL por una beca predoctoral. Referencias: 1. Urosa, A.; Marcos, I. S.; Díez, D.; Lithgow, A.; Plata, G. B.; Padrón, J. M.; Basabe, P. Mar. Drugs 2015, 13, 2407. 2. Urosa, A.; Marcos, I. S.; Díez, D.; Padrón, J. M.; Basabe, P. J. Org. Chem. 2015, 80, 6447. 3. Urosa, A.; Marcos, I. S.; Díez, D.; Plata, G. B.; Padrón, J. M.; Basabe, P. Mol. Divers. 2015, aceptado. Título: β-Aminoalcoholes como inhibidores selectivos de CK1ε Autores: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Miguel X. Fernandes, Víctor S. Martín, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: Las β-aminoalcoholes de cadena larga que contienen 1-3 grupos hidroxilos, a veces conocidas como bases esfingoides, están presentes en la Naturaleza en diversos compuestos. Estas sustancias han mostrado un alto interés por el número de actividades biológicas relevantes que presentan, siendo de especial interés para nuestro grupo las propiedades antiproliferativas y citotóxicas. Recientemente hemos descrito una metodología para la síntesis de bases esfingoides.1 Aplicando esta metodología hemos fabricado una librería de compuestos a los que analizamos la actividad antiproliferativa en un panel de líneas celulares tumorales de origen humano. Paralelamente realizamos un estudio de “docking inverso”, con el que intentamos predecir cuál es la diana preferida para cada compuesto. La correlación entre ambas series de resultados apuntaba como posible diana a quinasas en general. Los cuatro derivados más potentes fueron evaluados externamente para su capacidad de inhibición enzimática en un set de 456 quinasas. Los compuestos mostraron actividad específica sobre la quinasa CK1ε, resultando la Kd del más potente 29 μM.2 Desde que CK1ε se validase como diana terapéutica en cáncer la búsqueda de inhibidores selectivos ha resultado ser poco efectiva. Una de las principales dificultades encontradas es la especificidad en la inhibición, actuando los inhibidores también sobre la isoforma CK1δ. Aunque algunos requisitos estructurales han sido establecidos, nuestros inhibidores presentan una estructura química totalmente diferente (y por ende novedosa) en relación con los inhibidores descritos en la literatura. Agradecimientos: Co-financiado por EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN), Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), MINECO (CTQ2011-28417-C02-01, CTQ2014-56362-C2-1-P e Instituto de Salud Carlos III PI11/00840). G.S.-D. agradece al Fondo Social Europeo (FSE) y a ACIISI por una beca predoctoral. Referencias: 1. Silveira-Dorta, G.; Martín, V. S.; Padrón, J. M. J. Org. Chem. 2014, 69, 6775. 2. Silveira-Dorta, G.; Sousa, I. J.; Fernandes, M. X.; Martín, V. S.; Padrón, J. M. Eur. J. Med. Chem. 2015, 96, 308. Título: Evaluación biológica de extractos de lentisco (Pistacia lentiscus): posibles aplicaciones fitofarmacológicas Autores: M. Victoria Gil, Diego Peral, Jonathan Delgado-Adámez, José G. Fernández-Bolaños, Daniel Martín-Vertedor, Óscar López, Irene Lagunes, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster 103 Resumen: El lentisco (Pistacia lentiscus) es un arbusto del género Pistacia, perteneciente a la familia Anacardiaceae, especialmente abundante en el área mediterránea, incluyendo la Península Ibérica, Grecia, norte de África y Oriente Próximo. Las partes aéreas y la resina de este arbusto han sido ampliamente usadas en la medicina popular para el tratamiento de la tos, eccema, dolor de estómago, ictericia, diabetes o problemas respiratorios, entre otros.1,2 Numerosos estudios indican, por ejemplo, que su resina exhibe importantes propiedades antioxidantes, anti-inflamatorias, hipolipidémicas y anticancerígenas.3 En esta comunicación presentamos la obtención de extractos acuosos y orgánicos mediante un proceso de lixiviación, y la evaluación biológica in vitro de los mismos. De esta manera se ha analizado su perfil antioxidante, inhibición de glicosidasas, tirosinasa y acetilcolinesterasa, así como la capacidad antiproliferativa frente a una serie de tumores sólidos humanos. El extracto acuoso resultó ser un potente inhibidor de la α-glucosidasa y de la acetilcolinesterasa, por lo que podría emplearse en el tratamiento de la diabetes tipo y ser útil en la enfermedad de Alzheimer, respectivamente. Además, tanto los extractos acuosos como orgánicos mostraron una buena actividad antiproliferativa frente a las líneas celulares ensayadas. Agradecimientos: Agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417-C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7-REGPOT-2012CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. Referencias: 1. Vuorinen, A.; Seibert, J.; Papageorgiou, V.P.; Rollinger, J.M.; Odermatt, A.; Schuster, D.; Assimopoulou, A.N. Planta Medica 2015, 81, 525. 2. Ljubuncic, P.; Song, H.; Cogan, U.; Azaizeh, H.; Bomzon, A. J. Ethnopharmacol. 2005, 100, 198. 3. Georgiadis, I.; Karatzas, Theodore; Korou, L.-M.; Katsilambros, N.; Perrea, D. J. Med. Food 2015, 18, Título: Nuevos tio(seleno)derivados polifenólicos como potenciales fármacos: diseño, síntesis y evaluación biológica Autores: Lucía Sevilla-Horrillo, Óscar López, José G. Fernández-Bolaños, Gabriela B. Plata, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: Numerosas enfermedades crónicas, como procesos inflamatorios, cáncer, o enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por un elevado estrés oxidativo continuado en el tiempo,1 es decir, por la presencia de altas concentraciones de especies pro-oxidantes, que provocan una degradación oxidativa de las biomoléculas. Es por ello que el acceso a nuevos agentes antioxidantes es un aspecto esencial en la actualidad en el ámbito de la Química Medicinal. En este contexto, hemos descrito recientemente las relevantes actividades biológicas exhibidas por distintas familias de compuestos organoselénicos, tales como selenoureas, selenosemicarbazonas, selenohidantoínas, o selenocarbamatos.2,3 En esta comunicación presentamos el acceso a nuevas familias de antioxidantes híbridos, y su evaluación biológica. Estos compuestos combinan dos fragmentos con propiedades redox: una unidad de catecol procedente de dopamina, y una unidad conteniendo azufre o selenio, conectadas mediante un enlace de tipo amida. De esta manera se han preparado arilselenuros, dicalcogenuros, selenocianatos y el primer análogo de ebselén procedente de dopamina. Agradecimientos: Agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417-C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III 104 (PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. G.B.P. agradece a la Obra Social la Caixa-Fundación Caja Canarias, por la concesión de una beca predoctoral. Referencias: 1. Mencalha, A.; Victorino, V.J.; Cecchini, R.; Panis, C. Anticancer Res. 2014, 34, 1127. 2. Merino-Montiel, P.; Maza, S.; Martos, S.; López, Ó.; Maya, I.; Fernández-Bolaños, J. G. Eur. J. Pharm. Sci. 2013, 48, 582. 3. Calcatierra, V.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Plata, G.B.; Padrón, J.M. Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 63. Título: Síntesis de un seleno-derivado esteroidal Autores: Laura L. Romero-Hernández, Sara Montiel-Smith, Penélope MerinoMontiel, Socorro Meza-Reyes, José G. Fernández-Bolaños, Óscar López, Gabriela B. Plata, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: El selenio es un oligoelemento importante en el cuerpo humano, involucrado en diversas funciones fisiológicas. Se encuentra presente en algunas proteínas tales como la glutatión peroxidasa (GPx), enzima presente en un mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo. De manera sintética se han obtenido diversos seleno-derivados con actividad antioxidante1 y anticancerígena.2 Sin embargo, a pesar de que tanto los derivados de selenio como estructuras esteroidales por sí mismos han presentado propiedades farmacológicas importantes, son pocos los reportes que describan la obtención de esteroides que posean selenio en su estructura.3 En este trabajo se reporta la síntesis del diselenuro esteroidal 7 a partir de diosgenina 1. El primer paso fue la protección del alcohol en C-3 de 1 utilizando TBDPSCl e imidazol. La apertura de los anillos E y F mediante una reacción de acetólisis permitió obtener el derivado 26-hidroxilado 3, su posterior mesilación y tratamiento con KSeCN condujo a la obtención del seleno-derivado 5. La formación del diselenuro 6 se consiguió mediante el tratamiento con NaBH4, finalmente la desprotección del hidroxilo utilizando una mezcla TFA/THF/H2O condujo al diselenuro final 7 (Esquema 1). Agradecimientos: Agradecemos al CONACyT, Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. G.B.P. agradece a Obra Social la Caixa-Fundación Caja Canarias por la concesión de una beca predoctoral. Referencias: 1.- Merino-Montiel, P. et al. Eur. J. Pharm. Sci. 2013, 48, 582. 2.- Lee, J. H. et al. Int. J. Mol. Med. 2008, 21, 91. 3.- a) Romero-Hernández, L. L. et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 99, 67. b) Fernández-Herrera, M. A. et al. Eur. J. Med. Chem. 2014, 74, 451. 105 Título: Tio-y seleonoureas derivadas de catecolaminas: farmacóforos prometedores con actividades antioxidantes y antiproliferativas Autores: Ana Oliete, Paloma Begines, Óscar López, Inés Maya, José G. Fernández-Bolaños, Gabriela B. Plata, José M. Padrón Tipo de presentación: Póster Resumen: En la actualidad existen numerosas enfermedades con una elevada incidencia sobre la sociedad y caracterizadas por poseer complejas etiologías, de naturaleza multifactorial, lo cual dificulta enormemente el desarrollo de tratamientos apropiados. Entre ellas se encuentran el cáncer, o enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer y el Parkinson. De esta manera, una de las líneas actualmente en desarrollo en Farmacología es el diseño racional de fármacos multi-diana.1 En este contexto, presentamos el diseño de una nueva familia de farmacóforos híbridos, que combinan, por un lado, un fragmento de catecol (o-dihidroxifenilo)2 procedente de catecolaminas, y por otro, un grupo conteniendo azufre o selenio;3 estos compuestos resultaron ser potentes agentes antioxidantes (antiradicalarios, miméticos de la glutatión peroxidasa, GPx), inhibidores de tirosinasa y agentes antiproliferativos frente a una serie de tumores sólidos humanos. Por todo ello podrían ser considerados como fármacos cabeza de serie en el tratamiento de enfermedades multifactoriales complejas. Agradecimientos: Agradecemos a la Dirección General de Investigación (CTQ2011-28417-C02-01, CEI10/00018), Junta de Andalucía (FQM134, P11-CVI-7427), Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840), Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), VII Programa Marco de la UE (FP7REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por el apoyo financiero. A.O. P.B. y G.B.P. agradecen a la Universidad de Sevilla y a la Obra Social la Caixa-Fundación Caja Canarias, respectivamente, por la concesión de becas predoctorales. Referencias: 1. Bansal, Y.; Silakari, O. Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 31. 2. Fernández-Bolaños, J.G.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.; Rodríguez-Gutiérrez, G. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 442. 3. Calcatierra, V.; López, Ó.; Fernández-Bolaños, J.G.; Plata, G.B.; Padrón, J.M. Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 63. Título: Carbon dots como sensores de temperatura en el rango fisiológico Autores: M. M. Afonso, J. Antonio Palenzuela, I. R. Martín, M. A. HernándezRodríguez, K. Soler-Carracedo. Tipo de presentación: Póster Resumen: Los nanomateriales están ocupando un lugar destacado en el desarrollo de nuevos sistemas de detección y control en diversos campos. Entre estos nanomateriales, han comenzado a destacar los formados principalmente por átomos de carbono, los nanotubos de carbono y las nanopartículas de carbono (Carbon dots). Estos materiales suelen tener su superficie modificada con el fin de evitar la agregación y modular sus propiedades. 106 En esta comunicación se presenta el estudio de nanopartículas de carbono (Carbon dots) como sensores de temperatura utilizando sus propiedades fluorescentes. Los Carbon dots, preparados utilizando el humo de una vela como material de partida,1 fueron modificados por oxidación de su superficie y posterior reducción para aumentar la fluorescencia emitida.2 La purificación se llevó a cabo por filtración, centrifugación y diálisis, y la caracterización se llevó a cabo por medio de la espectroscopia fotoelectrónica de rayos x (XPS) y por la microscopía electrónica de transmisión (TEM). En los estudios realizados, se comprobó que algunas características de la fluorescencia de los Carbon dots variaban con la temperatura, siendo dicho cambio apreciable en el rango de temperaturas fisiológicas. Estos resultados, unidos a la baja citotoxicidad que suelen presentar los Carbon dots,3 puede permitir su uso como sensores de temperatura en sistemas biológicos. Agradecimientos: Esta investigación ha sido parcialmente financiada por el Indo-Spanish Joint Programme of Cooperation in Science and Technology (DST-INT-Spain-P-38-11/PRI-PIBIN-2011-1153), MICINN (MAT2013-46649-C4-4-P), El Programa Consolider-Ingenio 2010 MALTA (CSD2007-0045) y por el EU-FEDER. M. A. Hernández-Rodríguez agradece al MICINN una beca FPI. Título: Actividad antiplasmódica y estudios computacionales de nuevos derivados de biflavonoides Autores: Ángel Amesty Arrieta, Juan Manuel Amaro-Luis, Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Poster La malaria o paludismo es causado por parásitos del género Plasmodium que se transmite a través de la picadura de mosquitos infectados. Es una enfermedad que afecta principalmente a las personas que viven en los países menos desarrollados. En 2012, se reportaron más de 200 millones de casos de malaria, lo que resulta en aproximadamente un millón de muertes, siendo la infección por Plasmodium falciparum la que causa una mayor mortalidad.1 Debido a que los parásitos han desarrollado resistencia a los fármacos antimaláricos, y a la ausencia de vacunas eficaces, la búsqueda de nuevos compuestos antimaláricos constituye una necesidad urgente para luchar contra esta enfermedad. 2 En este sentido el biflavonoide sciadopitysina aislado del Retrophylum rospigloisii3 presenta una alta actividad antiplasmódica frente a cepas de Plasmodium falciparum F-32 Tanzania (sensible a la cloroquina). A partir de este biflavonoide natural fueron preparados una serie de derivados con el fin de evaluar el papel de los diferentes sustituyentes en la actividad. En esta comunicación damos cuenta de los resultados obtenidos y también incluimos algunos estudios de modelización molecular tipo docking. Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. 107 Título: Metabolitos bioactivos de Lonicera implexa y Crataegus azarolus. Autores: Djoudi Boukerouis, Ana Estévez-Braun. Tipo de presentación: Póster La naturaleza sigue constituyendo un importante acceso a moléculas con gran diversidad estructural y actividades biológicas de interés terapéutico.1 En esta comunicación daremos cuenta de los metabolitos aislados en dos especies recolectadas en Argelia y cuyos extractos han mostrado actividad antioxidante, Lonicera implexa2 y Crataegus azarolus.3 Estas especies han resultado una importante fuente de pheophorbides y triterpenos de la serie del ursano entre otros. Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. D. B. agradece al gobierno argelino la concesión de una beca predoctoral. Título: Nuevos aductos de embelina a partir de salisaldehídos Opropargilados mediante reacciones DKHDA Autores: Pedro Martín Acosta, Ana Estévez Braun. Tipo de presentación: Comunicación Flash Embelina (2,5-dihidroxi-3-undecil-[1,4]benzoquinona) (1) es el principio activo y componente mayoritario extraído de la especie Embelia ribes. Este compuesto presenta una gran variedad de actividades biológicas entre las que se incluyen antitumoral, antihelmítica, analgésica, antiinflamatoria, y antibacteriana.1 Todas estas actividades biológicas hacen de embelina una estructura privilegiada de gran interés en química médica.2 En este trabajo, presentamos la síntesis de nuevos derivados de embelina por medio de una aproximación directa y altamente eficiente basada en una reacción dominó Knoevenagel hetero Diels-Alder (DKHDA) intramolecular3 entre la benzoquinona natural embelina y salicilaldehídos O-propargilados en presencia de EDDA como organocatalizador. Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. Título: Preparación de complejos metálicos a partir de hidroxiquinonas bioactivas. Autores: Raquel Pérez-Acosta, Rita Hernández-Molina, Ana Estévez-Braun. Tipo de presentación: Póster Una manera de complementar la diversidad molecular creada por motivos estructurales puramente orgánicos es mediante el uso de metales, especialmente metales de transición, ya que éstos podrían proporcionar la creación de nuevas estructuras a través de la formación de complejos con moléculas que actúen como ligandos multidentados. Así es de especial interés la formación de complejos con moléculas bioactivas, y ver la influencia del metal no sólo a nivel estructural en el papel director de posicionar las moléculas tridimensionalmente sino además de ver cómo influyen sus propiedades fisicoquímicas, reactivas y catalíticas en la modulación de la correspondiente bioactividad.1 En esta comunicación damos cuenta de la preparación y caracterización de una batería de complejos metálicos a partir de las hidroxiquinonas citotóxicas (I) y (II)2 y una variedad de sales metálicas. 108 Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. Título: Preparación de derivados naftoquinónicos con actividad antimalárica y/o antiproliferativa.. Autores: Sandra Oramas, Ninoska Flores, Leandro Fernández-Pérez, Ángel G. Ravelo, Ana Estévez-Braun. Tipo de presentación: Póster Una quimioteca de derivados naftoquinónicos fue obtenida a partir de diversas naftoquinonas: 1,4naftoquinona, menadiona, lawsona, lapachol, 2-aminonaftoquinona, juglona y plumbagina mediante reacciones de O-alquilación, acilación, aminaciones, halogenaciones, acoplamiento de Sonogashira y reacciones de metátesis de olefinas, las cuales permitieron la introducción de una variedad de sustituyentes tanto en el anillo quinónico como en el aromático1 . Estos derivados se evaluaron frente a las líneas celulares de cáncer de mama humano SkBr3 y MCF-7, y de eritroleucemia HEL. Así mismo, la actividad antimalárica de estos compuestos se evaluó sobre cultivos in vitro de cepas de Plasmodium falciparum F-32 sensibles a la cloroquina, obteniéndose nueve derivados activos con valores de IC50 entre 1.9 y 9.8 µM. De los resultados obtenidos se establecieron algunas relaciones estructura-actividad que servirán para el desarrollo de nuevos análogos más activos. Agradecimientos: Al Ministerio de Economía y Competitividad (SAF 2012-37344-C03-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) por la financiación. SOR agradece a ACIISIGobierno de Canarias y FSE por la beca predoctoral. Título: Preparación y actividad antiinflamatoria de derivados del diterpeno solidagenona. Autores: Juan Carlos Cedrón, Juan Carlos Oberti, Ángel G. Ravelo. Tipo de presentación: Póster A partir del diterpeno labdánico solidagenona (1) aislado de Solidago chilensis, 1 se han obtenido una serie de derivados al objeto de evaluar su actividad antiinflamatoria, dado los antecedentes de bioactividad de dicho terpeno.2,3 Los derivados 5, 6, 7 y 9 mostraron una alta inhibición de la 109 producción de NO y no resultaron citotóxicos. En esta comunicación daremos cuenta de los resultados obtenidos. Título: Síntesis de 4,4'-diaminotrifenilmetanos con potencial actividad como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Autores: Ángel Amesty, Gema Guedes, Roberto Jiménez-Monzón, Jorge Marrero-Alonso; Mario Díaz; Leandro Fernández-Pérez; Ana Estévez-Braun. Tipo de presentación: Póster Los SERMs (Selective Estrogen Receptors Modulator) son entidades químicas de bajo peso molecular que interactúan con los receptores de estrógeno (ERα y/o ERβ) que estimulan selectivamente o inhiben los receptores de estrógenos de los diferentes tejidos.1,2 En este estudio, una serie de nuevos 4,4'diaminotrifenilmetanos han sido eficiente sintetizados a partir de aldehídos aromáticos y 2,5dimetoxibenzenamina bajo irradiación de microondas (MW) en presencia de Sc(OTf)3 como catalizador. La actividad antiproliferativa frente a líneas celulares de MCF-7 que expresan ER-positivo y la actividad transcripcional antagonista /agonista fueron evaluadas. A partir de los datos obtenidos de las evaluaciones biológicas algunos trifenilmetanos resultaron ser agonistas, otros actúan como antagonistas mientras que otros presentan un doble perfil. Estudios Docking y estudios de competición de trifenilmetanos y estradiol marcado isotópicamente sobre ER, señalaron que estos compuestos no se unen al ER, lo que indica que los cambios inducidos por los trifenilmetanos en las actividades antiproliferativas y de transcripción difieren de los mecanismos de acción convencionales desencadenados por otros moduladores selectivos de los receptores de estrógeno. Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. 110 Título: Síntesis y estudios in silico de derivados1,2,3triazolilnaftoquinónicosycumarinicos con potencial actividad antimalárica. Autores: Priscila López Rojas, Ángel Amesty Arrieta, Sandra Oramas Royo, Ana Estévez Braun. Tipo de presentación: Póster La malaria es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium y representa una importante causa de morbilidad y mortalidad en los países menos desarrollados, especialmente en África. La falta de eficacia de los tratamientos actuales y la resistencia a los tratamientos clásicos, hacen necesario la búsqueda y el desarrollo de nuevos agentes antimaláricos. En este trabajo se han realizado estudios in silico de modelización molecular tipo Docking sobre una diana terapéutica de malaria, el citocromo bc1. En base a ello, se han sintetizado cuatro familias de compuestos potencialmente bioactivos basados en estructuras privilegiadas y que contienen el agrupamiento 1,2,3triazolil. Para ello se han utilizado reacciones de cicloadición 1,3-dipolar catalizadas por cobre entre alquinos y azidas para generar 1,2,3-triazoles-1,4-sustituidos utilizando dos naftoquinonas y dos cumarinas propargiladas y diversas azidas preparadas a partir de ácidos borónicos y haluros de alquilo o arilo. Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. Título: Síntesis y evaluación biológica de 5-etinilaril-naftalimidas como agentes antitumorales. Autores: Pedro Martín-Acosta; Patricia Quintana-Espinoza; Ángel Amesty; Leandro Fernández-Pérez; Félix Machín; Ana Estévez-Braun. Tipo de presentación: Póster Un conjunto de 5-etinilaril-naftalimidas fueron sintetizadas mediante reacciones de acoplamiento de Sonogashira y su actividad antiproliferativa y antitopoisomerasa II evaluada. Además, su capacidad como lesionantes al ADN in vivo fue determinada con el organismo modelo Saccharomyces cerevisiase. De los resultados obtenidos, tres naftalimidas 6, 13 y 14 mostraron una fuerte inhibición de topo II. Estas tres moléculas presentan buenos valores de “glide scores” como intercalantes del ADN en estudios de Docking, así como la mejor actividad como lesionantes del ADN. Puesto que los descriptores fisicoquímicos calculados de estos compuestos no violan los requerimientos óptimos de “druggability”, estas naftalimidas resultan moléculas prometedoras como agentes antitumorales. 111 Agradecimientos: A MINECO (SAF2012-37344-CO3-01) y EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31G37-IMBRAIM) por la financiación. Título: Microalgas marinas: Nuevas fuentes de sustancias bioactivas Autores: C.R. de Vera, G.D. Crespín, A. Hernández Daranas, J.J. Fernández, M.L. Souto, P. Tammela, H. Rischer, C. D. Muller, M. Norte Tipo de presentación: Póster La bioprospección es el proceso que comprende la exploración de la biodiversidad en busca de nuevos recursos de interés social y comercial. En este contexto, los océanos albergan una gran diversidad tanto biológica como química poco explorada. En particular, las microalgas y otras especies fitoplanctónicas como los dinoflagelados, han contribuido en un amplio número de estructuras sin precedentes, algunas de las cuales se revelan como posibles agentes terapéuticos. El Ácido Okadaico es un claro ejemplo de cómo estos organsimos marinos pueden producir metabolitos de gran valor. Este poliéter de carácter lipofílico producido por los géneros Dynophysis y Prorocentrum, es un inhibidor de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) cuyas actividades citotóxicas y antitumorales han sido de gran utilidad en el campo de las investigaciones farmacológicas a nivel molecular. [3] Además, recientemente se está empleando como herramienta frente al Alzheimer. Dentro del Proyecto MAREX se procedió al cultivo de treinta y tres especies de microalgas marinas (incluyendo dinoflagelados, haptophytas, heterokontophytas y una chlorophyta). Los resultados del proceso de bioprospección llevado a cabo, reflejan el posible potencial de estos microorganismos. Agradecimientos: CTQ2014-55888-C03-01/R, FP7-KBBE-2009-3-245137 (MAREX EU) y FP7- REGPOT-2012CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al programa MINECO FPU. A Santiago Fraga, IEO Vigo, por donar las cepas. Título: Aislamiento y Elucidación Estructural de dos Nuevas Acetogeninas Derivadas de Pinnatifidenino Autores: A. Morales-Amador, C. de Vera, O. Márquez-Fernández, A.H. Daranas, J.J. Fernández, M. Norte, M.L. Souto Tipo de presentación: Póster Las algas rojas del género Laurencia (Rhodomelaceae) incluyen muchas especies mundialmente distribuidas, siendo el género de algas más estudiado químicamente en los últimos cincuenta años, por ser productoras de una gran diversidad de metabolitos secundarios halogenados, predominando los sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos y acetogeninas. Muchos de estos compuestos son únicos en términos de diversidad biológica y estructural, exhibiendo con frecuencia importantes bioactividades. Entre éstas destacan la antibacteriana, antifúngica, antiviral, antialimentaria, antifouling, citotóxica, antiproliferativa, antinflamatoria, ictiotóxica e insecticida. 112 Como parte de nuestro continuo interés en la química del género Laurencia, presentamos en el este trabajo dos nuevas acetogeninas-C15, aisladas de Laurencia viridis. Las estructuras fueron elucidadas a partir de los resultados de experimentos de RMN mono- y bidimensionales, revelando que estos nuevos compuestos presentan variaciones interesantes sobre la estructura del pinnatifidenino. Agradecimientos: El Grupo de Investigación quiere agradecer la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) mediante la concesión del proyecto CTQ2014-55888-C03-01/12, e, igualmente, al proyecto europeo FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al MINECO por la beca FPU obtenida. Título: Zoantaminea y norzoantamina Alcaloides Marinos para la Prevención de la Osteoporosis Autores: A.J. Santiago-Benítez, A. Delgado, C. Évora , M. Norte, J.J. Fernández, A.H. Daranas Tipo de presentación: Póster La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por la reducción de la densidad y calidad del sistema óseo, lo que supone un incremento del riesgo de producción de fracturas. Normalmente, esta enfermedad no presenta síntomas claros, detectándose en el momento que ocurre la primera fractura ósea1. Dado el evidente envejecimiento de la sociedad, el desarrollo de tratamientos eficaces que reduzcan o reviertan la progresión del debilitamiento óseo, aumentando así la calidad de vida de los pacientes que sufren esta enfermedad, es una gran prioridad para los países desarrollados2. En esta comunicación, se da cuenta de la importante actividad anti-osteoporótica de una pareja de alcaloides naturales, la zoantamina y la norzoantamina, aislados del Cnidiario Zoanthus sp. recolectado en aguas canarias. Estos alcaloides cuya acción estabilizadora del colágeno tipo I explica su actividad presentan también potencial actividad regeneradora ósea en el tratamiento de fracturas. En este sentido se realizará una descripción de diferentes parámetros a tener en cuenta para realizar un ensayo in- vivo con formas de administración de liberación prolongada, donde los parámetros a controlar son muy variables. Estos incluyen la determinación de la solubilidad, búsqueda y puesta a punto de métodos para la valoración de pequeñas cantidades de principio activo (UV, RMN cuantitativa) o la búsqueda de la formulación óptima mediante el uso de micro-esferas que lleguen a conseguir una liberación prolongada, estable y adecuada que proporcione la actividad deseada. Agradecimientos: FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIM; SAF2011-28883-C03-01; CTQ2014-55888-C03-01/R Título: Actividades y modos de acción de sales de alquil trifenilfosfonio Autores: Alberto J. Martín-Rodrígueza, Jose M. F. Babarro, Fernando Lahoz, Marta Sansón, Víctor S. Martín, Manuel Norte, José J. Fernández Tipo de presentación: Póster Los compuestos del tipo ‘onio’ (sales cuaternarias de amonio y fosfonio, principalmente) han sido ampliamente usados como antisépticos y desinfectantes industriales por sus propiedades antimicrobianas. En concreto, las sales de alquil trifenilfosfonio han sido incorporadas en años recientes en multitud de materiales para evitar la formación de biopelículas bacterianas,1 e incluso usadas como vehículos para la liberación de fármacos.2 En este trabajo se han evaluado 20 bromuros de alquil trifenilfosfonio contra un amplio panel de organismos acuáticos perniciosos, así como modelos bacterianos (Quorum Sensing) y enzimáticos (tirosinasa). A través de un enfoque multidisciplinar, hemos podido extender el ámbito de aplicación de esta familia de compuestos más allá de su uso clásico como biocidas de amplio espectro.3 Agradecimientos: Proyectos del Ministerio de Educación, Cultura y Deporte: SAF2011-28883-C03-01 (JJF), CTQ2011-28417-C02-01/BQU (VSM), AGL2010-16464 (JMFB) y MAT2013-40852-R (FL). A.J.M.R. agradece a PLOCAN la financiación a través de su Programa Formativo 2+2. 113 Título: Laurenciancia dendroidea vs Aplysia brasiliana: interacciones ecológicas mediadas por señales químicas transmitidas por el agua Autores: Nathália Nocchi, María L. Souto, José J. Fernández, Manuel Norte, Renato Crespo Pereira y Angélica Ribeiro Soares Tipo de presentación: Póster Los seres vivos perciben a menudo información sobre el medio que les rodea a través de señales químicas que desempeñan una función esencial en las interacciones ecológicas, tales como la localización de refugio y alimento.1 La presencia e impacto de estas sustancias en el sistema marino así como su caracterización química, son aún poco conocidos y representan un nicho de estudio importante en la ecología química marina.2 Las algas del género Laurencia tienen la habilidad de producir metabolitos secundarios con reconocidas actividades ecológicas como la protección contra los herbívoros.3 Sin embargo se sabe que forman parte principal de la dieta de los moluscos del género Aplysia.4 Este grupo taxonómico de herbívoro es conocido por tolerar las defensas químicas de estas algas, almacenando y/o metabolizando estas sustancias para su uso posterior como defensa frente a los depredadores.4 En este contexto, se cree que herbívoros especializados como los del género Aplysia, necesitan estar asociados con algas para asegurar su supervivencia, siendo fundamentales tanto para su alimentación como para lugar de refugio. Por lo tanto, creemos que una estrecha comunicación química debe producirse entre estos dos organismos (alga y herbívoro), por lo que en este estudio nos hemos planteado establecer la presencia de sustancias químicas responsables de la atracción de A. brasiliana por L. dendroidea. Para ello hemos llevado a cabo bioensayos sucesivos evaluando la respuesta de comportamiento de los herbívoros frente a L. dendroiedea, así como estudios químicos de aislamiento y caracterización de los productos químicos producidos por el alga tanto en extractos como exudados, y que pueden ser fuertes candidatos para la actividad de atracción del herbívoro especialista por la misma. Agradecimientos: Al programa “Ciencia sem Fronteras” por la beca concedida (N. N.). Al CNPq, FAPERJ y al Ministerio de Economía y Competitividad Español (SAF2011-28883-C03-01), por el apoyo financiero para la realización de este estudio. Título: Microalgas marinas: Nuevas fuentes de sustancias bioactivas Autores: C.R. de Vera, G.D. Crespín, A. Hernández Daranas, J.J. Fernández, M.L. Souto, P. Tammela, H. Rischer, C. D. Muller, M. Norte Tipo de presentación: Póster La bioprospección es el proceso que comprende la exploración de la biodiversidad en busca de nuevos recursos de interés social y comercial.[1] En este contexto, los océanos albergan una gran diversidad tanto biológica como química poco explorada. [2] En particular, las microalgas y otras especies fitoplanctónicas como los dinoflagelados, han contribuido en un amplio número de estructuras sin precedentes, algunas de las cuales se revelan como posibles agentes terapéuticos. El Ácido Okadaico es un claro ejemplo de cómo estos organsimos marinos pueden producir metabolitos de gran valor. Este poliéter de carácter lipofílico producido por los géneros Dynophysis y Prorocentrum, es un inhibidor de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) cuyas actividades citotóxicas y antitumorales han sido de gran utilidad en el campo de las investigaciones farmacológicas a nivel molecular. [3] Además, recientemente se está empleando como herramienta frente al Alzheimer. [4] Dentro del Proyecto MAREX se procedió al cultivo de treinta y tres especies de microalgas marinas (incluyendo dinoflagelados, haptophytas, heterokontophytas y una chlorophyta). Los resultados del proceso de bioprospección llevado a cabo, reflejan el posible potencial de estos microorganismos. Agradecimientos: CTQ2014-55888-C03-01/R, FP7-KBBE-2009-3-245137 (MAREX EU) y FP7- REGPOT-2012CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al programa MINECO FPU. A Santiago Fraga, IEO Vigo, por donar las cepas. 114 Título: Aislamiento y Elucidación Estructural de dos Nuevas Acetogeninas Derivadas de Pinnatifidenino Autores: A. Morales-Amador, C. de Vera, O. Márquez-Fernández, A.H. Daranas, J.J. Fernández, M. Norte, M.L. Souto Tipo de presentación: Póster Las algas rojas del género Laurencia (Rhodomelaceae) incluyen muchas especies mundialmente distribuidas, siendo el género de algas más estudiado químicamente en los últimos cincuenta años, por ser productoras de una gran diversidad de metabolitos secundarios halogenados, predominando los sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos y acetogeninas. Muchos de estos compuestos son únicos en términos de diversidad biológica y estructural, exhibiendo con frecuencia importantes bioactividades. Entre éstas destacan la antibacteriana, antifúngica, antiviral, antialimentaria, antifouling, citotóxica, antiproliferativa, antinflamatoria, ictiotóxica e insecticida. Como parte de nuestro continuo interés en la química del género Laurencia, presentamos en el este trabajo dos nuevas acetogeninas-C15, aisladas de Laurencia viridis. Las estructuras fueron elucidadas a partir de los resultados de experimentos de RMN mono- y bidimensionales, revelando que estos nuevos compuestos presentan variaciones interesantes sobre la estructura del pinnatifidenino. Agradecimientos: El Grupo de Investigación quiere agradecer la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) mediante la concesión del proyecto CTQ2014-55888-C03-01/12, e, igualmente, al proyecto europeo FP7-REGPOT-2012-CT2012-316137-IMBRAIM. C.R. de Vera agradece al MINECO por la beca FPU obtenida. Título: Actividades biológicas de los alquitranes de Juniperus phonicea, de la región de Bechar, sur-oeste de Argelia Autores: A.Makhloufi1, L.Benlarbi1, B.Tarfaya1, A.Boulanouar1, L.Mebarki2, Jesús G. Díaz 3 Tipo de presentación: Póster Resumen: Durante mucho tiempo las actividades biológicas de las plantas medicinales han sido reconocidas. En el presente estudio, se describe la actividad antioxidante y antimicrobiana del alquitrán obtenido de Juniperus phonicea. La actividad antimicrobiana frente a seis cepas de bacterias y seis cepas de hongos. La sensibilidad (Concentración de inhibición mínima) frente a los mencionados microorganismos fue la siguiente: Klebsiella pneumoniae (0,032 mg/ml), Staphylococcus aureus (0,05 mg/ml), Pseudomonas aeruginosa. Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Listeria monocytogenes (0.1mg/ml). Para hongos, y de acuerdo con estos resultados, el alquitrán tiene gran actividad antimicótica contra todas las cepas investigadas. La tasa de inhibición de crecimiento varió de 0.006 a 0.1 mg/ml, con los valores más altos de inhibición observados contra de Fusarium oxysporum f.SP. albedinis (0,006 mg/ml). Se evaluó la capacidad antioxidante del alquitrán usando peróxido de hidrógeno y 1, 1-difenil-2picrylhydrazyl (DPPH), mostrando una potente capacidad antioxidante con valores de (CE50 = 1.45±0.16 mg ml-1) comparado con el ácido ascórbico utilizado como control positivo (CE50 =2.19±0.12 mg ml-1) . Título: Actividades anti-FOA de alquitranes vegetales del sur- oeste de Argelia Autores: L. Benlarbi1, A. Moussaoui1, M. Bellahcene3, A. Makhloufi1, L. Mebarki2, A. Boulanouar1, Jesús G. Díaz4 Tipo de presentación: Póster 115 Resumen: Hace más de un siglo que el Bayú, fusariosis vascular de la palmera datilera (Phoenix dactylifera L.) causada por Fusarium oxysporum f. SP. albedinis (FOA) ha destruido entre más de 12 millones de palmeras en Marruecos y más de tres millones en Argelia. A pesar de los numerosos esfuerzos llevados a cabo para erradicar el hongo, éste está amenazando las mejores variedades “Deglet Nor” en Argelia y Túnez. El empleo de ciertos alquitranes vegetales nos ha permitido encontrar ciertas expectativas en la salvaguardia de palmeras datileras. Nuestro trabajo se centra la evaluación fisicoquímica de cuatro plantas comercializadas a nivel de la región de Bechar y una prueba para la estimación de sus actividades anti-FOA. La evaluación de la calidad fisicoquímica de los alquitranes vegetales está representada por una densidad entre 0.870 y 1.025, un índice de refracción que varía de 1.4735 a 1.5115, un pH ligeramente ácido entre 5,75 a 6.59 y un contenido en agua de 14.10-36.65%. La actividad antiFOA se prueba en tres cepas de hongos de Fusarium oxysporum f. SP. albedinis (FOA2, FOA3, FOAan) utilizando dos métodos, el método de contacto directo y el método de Vincent. La actividad anti-FOA muestra que E3 y E4 inhiben totalmente el crecimiento de cepas fúngicas. La bioautografía reveló los compuestos químicos responsables de la actividad anti-FOA. El aislamiento y purificación de dichas sustancias se realizó por cromatografía de exclusión molecular en columna de Sephadex LH-20 seguido por caracterización espectroscópica por RMN mono y bidimensional. Tres ácidos orgánicos son responsables de la actividad inducida por estos alquitranes en el bayú. 116 30. Organisk Kjemisk Vintermøte, 8. - 11. januar 2015. Norway Título: Exploring methodologies for the synthesis of natural cyclic ethers. The biomimetic approach Autor: Prof. Víctor S. Martín Tipo de presentación: Conferencia Plenaria Resumen: Polyfunctionalized cyclic ethers are the main structural unit present in a wide range of biologically active natural products, including polyether antibiotics, ladder marine toxins, annonaceous acetogenins, lauroxanes, etc. Many synthetic chemists have extensively studied the development of new strategies and efficient methodologies for the construction of ether ring systems and their application to the total synthesis of natural polycyclic ethers.1 For the development of methodologies to perform the construction of the ring, three major approaches to access such oxacycles have been developed: via a final C-O bond formation using a nucleophilic oxygen, by C-C bond formation over a pre-constructed linear ether, or the simultaneous C-O and C-C bonding in a single step. With the aim to develop methodologies addressing the synthesis of bioactive natural products, and especially to those of marine origin, our group has been engaged in the exploration of the three approaches.2 In this lecture we will present recent examples of total syntheses based on such approaches, with emphasis on those inspired in biogenetic pathways (see scheme).3,4,5 Scheme. Representative marine natural cyclic ethers isolated from Laurencia and proposed biosynthetic origin. 117 Grasmere 22– 7th - 11th May 2015. UK Título: Exploring Methodologies for the Synthesis of Natural Oxacycles Autor: Prof. Víctor S. Martín Tipo de presentación: Conferencia Plenaria Resumen: Polyfunctionalized cyclic ethers are the main structural unit present in a wide range of biologically active natural products, including polyether antibiotics, ladder marine toxins, annonaceous acetogenins, lauroxanes, etc. Many synthetic chemists have extensively studied the development of new strategies and efficient methodologies for the construction of ether ring systems and their application to the total synthesis of natural polycyclic ethers.1 For the development of methodologies to perform the construction of the ring, three major approaches to access such oxacycles have been developed: via a final C-O bond formation using a nucleophilic oxygen, by C-C bond formation over a pre-constructed linear ether, or the simultaneous C-O and C-C bonding in a single step. With the aim to develop methodologies addressing the synthesis of bioactive natural products, and especially to those of marine origin, our group has been engaged in the exploration of the three approaches.2 In this lecture we will present recent examples of total syntheses based on such approaches, with emphasis on those inspired in biogenetic pathways.3,4,5 In addition, it will be shown that some of the developed methodologies can be easily extended to the synthesis of the corresponding azacycles.6 Scheme. Main strategies for the synthesis of cyclic ethers. 118 XXXV Reunión Bienal de la Real Sociedad Española de Química (RSEQ), 19-23 Julio. La Coruña S13. Productos Naturales en la Señalización Química en Sistemas Biológicos (PNSQ) Chemical Signaling Mediated by Natural Products in Biological Systems Organizadores: Javier José Fernández Castro (ULL) / Carlos Jiménez González (UDC) Título: Bioactive metabolites from dinoflagellates Autores: José J. Fernández, Antonio H. Daranas, Manuel Norte, Humberto J. Domínguez, Guillermo D. Crispín Tipo de presentación: Comunicación Oral Dinoflagellates are an important source of bioactive marine compounds. Some toxic species of these microalgae are responsible of the "Harmful Algal Blooms" (HABs) also known as red tides. HABs are great interests for their environmental impact and involve potential risk for public health by entering toxins into the food chain by contaminated seafood, through marine aerosols or by direct contact with the toxic metabolite in the sea. These toxins have very complex structures and their structural elucidation has became a challenge within the natural products research area and showed an extraordinary value to study intracellular processes. The genus Prorocentrum is recognized as co-responsible for the toxic syndrome Diarrethic Shellfish Poisoning (DSP). This genus has been described as producer of many secondary metabolites with remarkable structural diversity, including linear polycyclic compounds, macrolide and polyhydroxy compounds of high molecular weight. As a result of our search for new bioactive products in artificial cultures, this communication describes structural and biological studies of metabolites isolated from cultures of Prorocentrum belizeanum (hoffmannianum) 119 Título: Síntesis Diastereoselectiva de Tetrahidropiranos Pentasustituidos Autores: Sergio J. Álvarez-Méndez, Celina García, Víctor S. Martín Tipo de presentación: Póster Resumen: La reacción de Prins fue descubierta en 1919 por Hendrik Jacobus Prins. Posteriormente, Stapp llevó a cabo dicha reacción observando la generación de tetrahidropiranos (THPs) a partir de alcoholes homoalílicos. Debido al descubrimiento de nuevos productos naturales bioactivos portadores de este tipo de éteres cíclicos, a finales de los años 90 la reacción de Prins se estableció como una poderosa herramienta para la síntesis de estas estructuras. En el trabajo que se presenta en esta comunicación se podrá analizar cómo, ahondando en las posibilidades que ofrece la reacción de Prins, se pueden sintetizar, de forma diastereoselectiva y utilizando una gran variedad de sustituyentes, estructuras bicíclicas portadoras de un anillo de THP totalmente sustituido e inéditas en la bibliografía. Para ello se emplearán alcoholes secundarios homoalílicos portadores de un grupo N-aciloxazolidona, accesibles a través de una reacción aldólica de Evans. Título: Laurokanols, new group fo oxasqalenoids isolated from Laurencia viridis Autores: M. Norte, A. J. Santiago, F. Cen, A. H. Daranas, J. J. Fernández Tipo de presentación: Póster Pharmaceutical industry has a special interest to find new bioactive molecules that may be useful in the treatment of diseases without an effective therapy. Red alga of the genera Laurencia and Chondria have been shown to produce a variety of cyclic bioactive polyethers. Within this group, oxasqualenoids possess interesting pharmacological properties shuch as potent cytotoxicity, protein phosphatase PP2A inhibition and activity as integrin antagonist. In this communication we described a new group of oxasqualenoids that, although related with the thyrsyferol series, are characterized to possess, rather the characteristic bicyclic system consisting of two transfused tetrahydropyrans, a new tricyclic system having a third ring of tetrahydropyran bonded to the transfused rings in a spiro form. Structure elucidations of these molecules have been achieved by the use of spectroscopic techniques. Biological activity studies are currently in progress. Título: IN PURSUIT OF SPEED: HOW TO RUN FASTER qNMR Autores: A.H. Daranas, O. Callies, J.A. Gavín, J.J. Fernández, M. Norte Tipo de presentación: Póster Nuclear Magnetic Resonance (NMR) has been successfully used for many years for quantitative proposes (qNMR). However, until recent times this technique has suffered from a lack of general acceptance, in particular within the pharmaceutical industry. In contrast to other well-established analytical methods such as chromatography NMR gives a universal detection, providing the analysed molecules include active nuclei (1H, 13C, etc.) in their structure. In addition qNMR provides information about the existence of analytes that are difficult to detect by other techniques such as solvents. Nowadays, qNMR has become a recognized method for metabolomics and quality control of complex natural samples such as foods, plants or herbal remedies. However, generally accepted qNMR workflows change with frequency when used by different laboratories and include a number of parameters that are susceptible of further optimization. In this communication, the authors review underlying concepts and will provide a detailed framework for qNMR measurements in optimal conditions. 120 COST ACTION CM1407 Meeting, Octubre 5-6 Roma (Italia) Título: From the development of new methodologies to the synthesis of natural oxacycles and azacycles Autores: Celina García, Rosa L. Dorta, Miguel A. Ramírez, Jesús T. Vázquez, Tomás Martín, Juan I. Padrón, Víctor S. Martín Tipo de presentación: Comunicación oral Resumen: Heterocycles containing oxygen and nitrogen are the main structural unit present in a wide range of biologically active natural products. In our research group we have worked extensively in the synthesis of oxa- and azacycles of different size developing new methodologies in a sustainable context. Later, we have applied this methodology in the synthesis of several bioactive natural products. 121 Título: CARBON DOTS AS TEMPERATURE NANOSENSORS IN THE PHYSIOLOGICAL RANGE Autores: Inocencio R. Martín, Miguel A. Hernández-Rodríguez, K. SolerCarracedo, María M. Afonso and J. Antonio Palenzuela. Tipo de presentación: Póster Resumen: Carbon Dots (CDs) have raised interest recently due to their numerous advantages; among them it is worth mentioning their easy and cost-effective production, as well as the variety of methods to produce them such as laser irradiation, electrochemical oxidation, microwave treatment, hydrothermal treatment or strong acid oxidation 1–4. CDs showed also important benefits for biological and optoelectronics applications. Moreover, they are heavy-metal free particles that present low toxicity, high optical absorption, chemical stability, nonblinking, high quantum yields, low photobleaching and biocompatibility 5-6. All this makes CDs a promising material for fluorescence based nanosensors as already its dependence with pH or temperature (just below room temperature) has been studied7-8. This work shows the utility of the carbon dots as promising candidates for nanothermometry devices based on temperature dependence of their emission lifetimes and changes of the full width at half maximum of the emission spectrum. The results indicate that both parameters show appreciable changes over the physiological temperature range (20-60 ºC). 122 Título: MULTI-WALLED CARBON NANOTUBES DISPERSIVE SOLID-PHASE EXTRACTION FOR THE ANALYSIS OF ESTROGENIC COMPOUNDS IN WATER SAMPLES Autores: Bárbara Socas-Rodríguez, Javier González-Sálamo, Javier Hernández-Borges, José A. Palenzuela, María M. Afonso and Miguel Ángel Rodríguez Delgado. Tipo de presentación: Póster Resumen: The use of carbon nanotubes (CNTs) as sorbents for diverse extraction procedures has gained importance in Analytical Chemistry over the last years since these materials allow the selective extraction of inorganic and organic compounds due to their small size and extremely high surface area. One of the procedures most commonly used is solid-phase extraction (SPE) although it can often be time consuming, especially when high sample volumes are required. However, the so-called dispersive-SPE (dSPE) approach offers an interesting and faster alternative, without losing its high extraction efficiency. In this case, analytes are directly extracted in the bulk solution usually assisted by agitation, avoiding the necessity of previous conditioning. In this work, a dSPE method based on the use of pristine MWCNTs with an average diameter of 110-170 nm and 5-9 μm of length has been proposed for the extraction of a group of 11 estrogenic compounds including three natural (i.e. estrone, 17α-estradiol and 17β-estradiol), two synthetic (i.e. ethynylestradiol, and hexestrol) and six mycoestrogens (i.e. zearalanone, zearalenone, α-zearalanol, βzearalanol, α-zearalenol and β-zearalenol) and their subsequent determination by high-performance liquid chromatography (HPLC) with mass spectrometry (MS) detection. Parameters that affect the extraction efficiency such as sample pH, sorbent amount, elution solvent and volume, among others, were evaluated by means of a step-by-step approach with the aim to obtain the best extraction conditions. The methodology was validated for different water samples obtaining limits of detection in the μg/L range with recoveries in the range 70-120% and relative standard deviations below 20%. 123 Título: Ioslation and structural elucidation of two novel pinnatifidenine derived acetogens Laurencia viridis Autores: A. Morales Amador, C. de Vera,O. Márquez-Ferández, A.H. Daranas, J.J. Fernández, M. Norte and M.L. Souto Tipo de presentación: Poster The red alga of the genus Laurencia (Rhodomelaceae) include many species widely distributed around the world, being the main red algal genus chemically studied in the last fifty years. They are producers of a vast range of interesting halogenated secondary metabolites, including sesquiterpenes, diterpenes, triterpenes, and acetogenines. Many of these compounds are unique in terms of structural or biological diversity, often exhibiting antibacterial, antifungal, antiviral, antifeedant, antifouling, cytotoxic, antiproliferative, anti-inflammatory, ichthyotoxic and insecticidal activity. As part of our continuing interest on the chemistry of the genus Laurencia, we report the isolation of two new C15 acetogenins from Laurencia viridis. The structures were elucidated on the basis of detailed analysis of 1D and 2D NMR data and revealed that these two compounds are interesting variations on the pinnatifidenyne structure Título: Bioprospecting marine microalgae, new sources of bioactive compounds Autores: C.R. de Vera, G.D. Crespín, A. Hernández Daranas, J.J. Fernández, M.L. Souto, P. Tammela, H. Rischer, C. D. Muller, M. Norte. Tipo de presentación: Poster Bioprospecting consists on the exploration of biodiversity for new resources of social and comercial value. In this context, the oceans host an unparallel biological and chemical diversity. In particular, microalgae and other phytoplanktonic species like dinoflagellates have contributed a large number of unprecedent structures, some of which could become therapeutically useful agents. Okadaic acid is an example of how compounds from marine organisms may provide opportunities to obtain valuable metabolites. This lipophilic polyether produced by Dynophysis and Prorocentrum genera, is an inhibitor of protein phospatase 2A (PP2A) and its tumor promoting and cytotoxic activities have been of a great interest in pharmacological research at the molecular level. Furthermore, it is a novel tool for Alzheimer’s disease . Herein, the results of a bioprospecting process comprising thirty one strains of marine microalgae (including dinoflagellates, haptophytas, heterokontophytas and one chlorophyta) are showed. The assays were targeted to provide information on antimicrobial, antiproliferative, apoptotic and anti-inflammatory potential of the studied extracts. 124 Título: Synthesis and identification of unprecedented selective inhibitors of CK1ε Autores: Gastón Silveira-Dorta, Miguel X. Fernandes, Víctor S. Martín, José M. Padrón Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: Naturally occurring sphingoid bases (sometimes referred to as “long chain bases” or “sphingosines”, containing two or three hydroxyl groups) have shown a number of relevant biological activities. In particular, long chain amino alcohols from Nature have demonstrated significant activity as 125 antitumor and cytotoxic drugs. As part of our interest in antiproliferative sphingoid bases, we have been involved in the synthesis and biological evaluation of diverse long chain amino alcohols. A small and structure-biased library of enantiopure anti-β-amino alcohols was prepared in a straightforward manner by a simplified version of the Reetz protocol [1]. Antiproliferative activity testing against a panel of five human solid tumor cell lines gave GI50 values in the range 1-20 µM. A computational approach was designed to anticipate the molecular target(s) on the basis of the chemical structure and the antiproliferative activity. The methods pointed to kinases as plausible candidates. Experimental determination of the interaction with 456 kinases indicated that the anti-b-amino alcohols behave as selective CK1e inhibitors. Docking studies agreed with these findings. Results from our study evidence that the combination of phenotypic drug discovery and computational studies to predict a therapeutic target might contribute to improve the efficiency of the drug discovery process. Our results demonstrate that the lead compound represents the first selective CK1ε inhibitor with proven antiproliferative activity in cancer cell lines. Acknowledgements: Co-financed by the EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637IMBRAIN), the European Regional Development Fund (FEDER), the Spanish MINECO (CTQ2011-28417-C0201 and Instituto de Salud Carlos III PI11/00840). G.S.-D. thanks the EU Social Fund (FSE) and the Canary Islands ACIISI for a predoctoral grant. References: [1]. Silveira-Dorta G, Donadel OJ, Martín VS, Padrón JM (2014) J Org Chem 79: 6775-6782. Título: Novel tubulin destabilizing agent CKT0353 overcomes multidrug resistance in colon cancer cells Autores: Jelena Dinić, Miguel X. Fernandes, Ana Podolski-Renić, Jasna Banković, Ieva Karpaviciene, Inga Cikotiene, Milica Pešić, José M. Padrón Tipo de presentación: Comunicación Oral Resumen: Microtubule network plays a central role in cell division and consequently represents an important target for anti-cancer treatment. Natural and synthetic compounds that destabilize microtubules are increasingly utilized as chemotherapeutics. Nonetheless, the development of drug resistance causes numerous challenges to effective cancer therapy. The discovery of agents that can successfully manage acquired resistance has become an essential part of developing new therapeutic strategies. In this investigation we evaluated the cytotoxic potency of chalcone analog with α,β-unsaturated ketone CKT0353 [1], a novel microtubule destabilizing agent. The compound was tested on multidrug resistant (MDR) human colon cancer cell line with P-glycoprotein (P-gp) overexpression, DLD1-TxR and its sensitive counterpart [2, 3]. MDR cancer cell line shows resistance to multiple microtubule binding agents that also act as substrates for P-gp such as paclitaxel, vinblastine and colchicine. Contrary to these drugs, CKT0353 exhibited 2-fold higher efficiency towards DLD1-TxR cells, implying this compound is not exported via the P-gp pump. Rhodamine 123 accumulation assay confirmed CKT0353 does not inhibit the activity of P-gp. Treatment with CKT0353 significantly disrupted the microtubule network in both cell lines followed by the mitotic spindle checkpoint activation and asymmetrical mitosis. Cell cycle analysis confirmed that both colon cancer cell lines undergo G2/M phase arrest following 24 h incubation with CKT0353. The observed effects of the tested compound on cell cycle disturbance and aberrant mitotic spindle formation showed similarity to nocodazole, a microtubule polymerization inhibitor not affected by the MDR phenotype. Molecular docking studies suggested CKT0353 shares a binding site with nocodazole on the tubulin molecule. Acknowledgements: This research was supported by the EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012CT2012-31637-IMBRAIN), the European Regional Development Fund (FEDER), the Spanish Instituto de Salud Carlos III (PI11/00840), the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia (Grant No III41031), and COST Action CM1106. References: [1]. Karpaviciene I, Cikotiene I, Padrón JM (2013). Eur J Med Chem 70: 568-78. [2]. Podolski-Renić A, Andelković T, Banković J, Tanić N, Ruždijić S, Pešić M (2011). Biomed Pharmacother 65(5): 345-53. [3]. Podolski-Renić A, Jadranin M, Stanković T, Banković J, Stojković S, Chiourea M, Aljančić I, Vajs V, Tešević V, Ruždijić S, Gagos S, Tanić N, Pešić M (2013). Cancer Chemother Pharmacol 72(3): 683-97. 126 Título: Development of specific inhibitors of casein kinase 1ε with anti-tumor activity Autores: Gastón Silveira-Dorta, Inês J. Sousa, Víctor S. Martín, José M. Padrón, Miguel X. Fernandes Tipo de presentación: Poster Resumen: Problem: Some genes broadly involved in many types of human cancers are considered “undruggable”. Some genes implicated in human cancers also perform essential functions in normal cells of proliferative tissues and their inhibition could cause extremely severe side effects. Proposed solution: Two genes are called synthetic lethal (SL) if their simultaneous mutations lead to cell death, but each individual mutation does not. Targeting SL partners of mutated cancer genes can kill cancer cells specifically, but leave normal cells intact. Targeting druggable SL partners of mutated cancer genes is an approach to indirectly target cancer associated genes which are considered “undruggable”. Outlook: CK1e is an effective anti-tumoral target in rare cancer types. Suppression of CK1ε by RNAi or its inhibition by small molecules reduced proliferation of ß-catenin dependent cancer cell lines (PLoS One 2010, 5: e8979). Selective growth inhibition of MYCN-driven neuroblastoma, both in vitro and in vivo, was obtained by RNAi knockdown and small-molecule inhibition of CK1ε (Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109: 9545–9550). 127 Título: New Strategies in Osteoporosis Management: Scaffolds Loaded with Marine Alkaloids Autores: A. Delgado, R. Mesa, C. Évora, M. Norte, J. J. Fernández, A. Santiago, A. H. Daranas Tipo de presentación: Poster Osteoporosis is a disease in which the density and quality of bone are reduced, increasing the risk of fracture. Often there are no symptoms until the first fracture occurs. The incidence of fractures increases with age beginning at about 50. In Europe, the size of the population is expected to increase by 26% in women and 36% in men between 2000 and 2050. The increase will be most marked in elderly people at the age when hip fractures are most common. Norzoanthamine, a natural alkaloid, isolated from a marine zoanthid shows a particular stabilizing activity of type I collagen. In addition, it inhibits the enzymes responsible for the destruction of collagen (collagenase and elastase). A complete understanding of these novel features would make possible the development of new molecules with this novel mechanism of action. Apart from this, it could also be an adjunct in the treatment of other related locomotor system as is the reinforcement of tendons and ligaments of the joints injuries. One of the main limitations of a new drug candidate to reach the market is the adequate formulation of the active substance to get the optimum therapeutic effect. 128 Título: NMR Metabolomics for the Evaluation of Diahrretic Shelfish Poisoning Toxin Effects Autores: Antonio Daranas, Oliver Cailles, ES Muireann Coen, David García, A Novelli, José Franco, Pilar Riobó, José J. Fernández, Tipo de presentación: Poster Diarrheic shellfish poisoning (DSP) is a severe human illness caused by the consumption of seafood contaminated with lipophilic toxins produced by marine dinoflagellates. Okadaic acid is the lead DSP toxin, but an increasing number of related compounds have been isolated and their biological and toxic activities remain in most cases undetermined. The widespread distribution of these toxins in seafood has caused increased concern due to the threat to public health and has stressed the need for appropriate detection methods and toxicological studies to evaluate the potential risk for human health when they enter into the food chain. DSP toxins used in this study (> 95% purity) were obtained from clonal cultures of the dinoflagellate Prorocentrum belizeanum after extraction and chromatographic purification. Male mice were used in this study. Each specimen was randomly assigned to be administered one of seven different doses (1 to 13 micrograms/mice) of toxin via a single intraperitoneal injection. Each concentration and the control were repeated ten times. 24 hours after the injection, animals were euthanized and brain, heart, liver and adipose tissue from each animal were biopsied and immediately stored a -80oC. 1H NMR spectroscopy of the aqueous-soluble extracts of each tissue have been performed on a Bruker Avance III 600 spectrometer. The aim of this study is to analyse the acute effects of different DSP toxin concentrations in different tissues using animal models. Therefore, different doses (1 to 13 micrograms/mice) of toxin were administered to mice via a single intra-peritoneal injection. Subsequently, lethal dose (LD50) values for a non-regulated/no-controlled toxin (7-DOA) were determined and found to be very similar to that of the lead toxin okadaic acid. Untargeted metabolomics of mice brain, heart, liver, and adipose tissue aqueous-soluble extracts were analysed by >1</sup>H- NMR using standard 1D solvent suppression, NOESY and CPMG pulse sequences. Principal component analysis of the spectra shows separation upon injection of different toxin concentration. Metabolic profiling of mice tissues showed changes in metabolite concentrations, which refer to increasing toxin concentration that may be related with disruption of different metabolic pathways by inhibition of protein phosphatases. This is the first NMR metabolic profiling study about the toxicological effects of the okadaic acid class of toxins 129 Título: Direct stereoselective synthesis of enantiomerically pure anti-β-amino alcohols Autores: Gastón Silveira-Dorta, Victor S. Martín, José M. Padrón Tipo de presentación: Poster Resumen: β-Amino alcohols have received much attention in the scientific community due to they can be used as chiral ligands in asymmetric synthesis, as chiral synthons in the synthesis of natural products, as well as in the synthesis of molecules with biological interest. An important class of amino alcohols are the sphingolipids (SLs) represented by sphinganine, which show an anti-2S-3R configuration (Scheme 1). Another relevant group of long-chain amino alcohols are the 1-deoxySLs such us spisulosine (Scheme 1). It was initially a promising antiproliferative agent against diverse human tumor cell lines. However clinical studies were discontinued in phase I. In the literature, there are many SLs reported with antiproliferative activity, and the number is still growing. 130 Due to, the SLs are associated with bioactive properties, and as part of our interest in the synthesis of nitrogen-containing bioactive molecules. The aim of this work was to develop a more versatile and efficient one-pot methodology for the synthesis of functionalized anti-β-amino alcohols based on the in situ DIBAL-H reduction of α-(N,N-dibenzylamino)benzyl esters to their corresponding aldehyde, followed by the sequential addition of commercially available Grignard reagent. In order to obtain new SLs analogues and test their antiptroliferative activity. To demonstrate the versatility of this methodology spisulosine and sphinganine were synthetized in two steps from α-(N,N-dibenzylamino)benzyl esters of alanine.[1] Scheme 1. Scope of one pot procedure and synthetic application of natural products. Aknowledgments: Co-financed by the EU Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637IMBRAIN), the European Regional Development Fund (FEDER), the Spanish MINECO (CTQ2011-28417-C0201 and Instituto de Salud Carlos III PI11/00840). G.S.-D. thanks the EU Social Fund (FSE) and the Canary Islands ACIISI for a predoctoral grant and the funding granted to Universidad de la Laguna. References: [1] Gastón Silveira-Dorta, Osvaldo J. Donadel, Victor S. Martín, José M. Padrón, J. Org. Chem. 2014, 79, 6775. Título: Antiplasmodial activity and computacional studies of new biflavonoid derivatives. Autores: Ángel Amesty Arrieta, Juan Manuel Amaro Luis, Ana Estévez-Braun Tipo de presentación: Poster Malaria is a major global disease caused by parasites of the genus Plasmodium mainly affecting people living in the least developed countries. In 2012, more than 200 million cases of malaria were reported, resulting in approximately one million deaths. Plasmodium falciparum infection is the biggest cause of mortality although other malarias contribute significantly to the considerable humanitarian and economic burdens in malaria endemic regions. Because of parasites have developed resistance to all historically used antimalarials, and in the absence of effective antimalarial vaccines, low molecular weight antimalarial drugs are important weapons against the disease. In this sense the bisflavonoid sciadopitysin isolated from Retrophylum rospigloisii presents a high antiplasmodial activity against F-32 Tanzania (chloroquine sensitive) strains of Plasmodium falciparum. From this natural biflavonoid a series of derivatives were prepared in order to evaluate the role of the different substituents in the activity. In this communication we report the results obtained and we also include molecular computacional studies. 131 Título: Stereoselective domino synthesis of antibacterial dihydropyran embelin derivatives. Autores: Pedro Martín Acosta, Rosalyn Peña, Ana Estévez-Braun. Tipo de presentación: Póster Embelin (2, 5-dihydroxy-3-undecyl-[1,4]benzoquinone) (1) is found to be the active principle of the species Embelia ribes. This compound displays many biological activities, including antitumor, antihelmintic, antifertility, analgesic, anti-inflammatory and antibacterial effects. All these bioactivities make embelin an interesting scaffold for medicinal chemists. Herein, we report the synthesis of new embelin derivatives following a direct and highly efficient approach based on a domino Knoevenagel intramolecular hetero Diels-Alder reaction from natural embelin (1) using unsaturated aliphatic and aromatic aldehydes such as O-prenyl and O-propargyl salicylaldehydes in the presence of organocatalysts (EDDA or L-proline). Some of the obtained compounds were active and selective against Gram-positive bacteria, including multiresistant Staphylococcus aureus clinical isolates. 132 Título: Antitumor activity of new sp2-iminosugars: influence of the configurational pattern and the aglycone nature Autores: Rita Gonçalves-Pereira, Elena M. Sánchez-Fernández, Gabriela B. Plata, José M. Padrón, Terry D. Butters, José M. García Fernández, Carmen Ortiz Mellet Tipo de presentación: Poster Resumen: Cancer, one of the leading causes of mortality worldwide, is a group of diseases in which tumor cells not only divide uncontrollably, but also they can invade adjacent healthy organs and tissues generating new sources of growth. Since a typical feature of malignant transformations is the aberrant glycosidation of N-glycoproteins, selective inhibitors of the endoplasmic reticulum (ER) neutral αglucosidases I and II, involved in the early stages of N-glycoprotein biosynthesis, have attracted special attention for the development of anticancer glycotherapies.[1] In the last few years our research group has reported that bicyclic nojirimycin derivatives that incorporate pseudoamide functionalities (sp2iminosugars) along with lipophilic aglycons resulted in amphiphilic compounds that exhibited high αanomeric selectivity in the inhibition of glucosidases.[2] Interestingly, the S- and C-octyl glycosides (2 and 3, Figure 1) inhibited breast cancer cells proliferation by inducing cell cycle arrest and apoptosis specifically in tumor cells.[3] However, the advanced hypothesis of inhibition of -glucosidase being at the origin of the anticancer activity of the sp2-iminosugars must be taken with caution as recent studies have revealed that these pseudoglycosides derivatives do not inhibit the human ER α-glucosidases I or II. With the aim of getting an insight into the mechanism of action of the sp2-iminosugars against cancer, we present in this communication a library of new sp2-iminosugar-type nojirimycin analogues with different configurational pattern (gluco, manno and galacto) and different pseudoaglyconic substituents (4). Their glycosidase inhibitory profile against a series of glycosidases and a preliminary evaluation of their antiproliferative activity in several human tumor cell lines will also be presented. Figure 1. Chemical structures of nojirimycin (1) and of the sp2-iminosugar analogues evaluated as glycosidase inhibitors and as antitumor agents (2-4) 133 Acknowledgements: We thank the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2013-44021R, CTQ2010-15848), the Plan Andaluz de Investigación (CTS-7282, FQM-1467) and the European Union Seventh Framework Programme (FP7-People-2012-CIG) grant agreement number 333594. References 1. M. M. Fuster et al., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5, 526–542. 2. E. M. Sánchez-Fernández, et al., Chem. Commun., 2010, 46, 5328-5330. 3. G. Allan, et al., PLoS One, 2013, 8(10), e76411. Título: Synthesis and antiproliferative activity of quinoline derivatives Autores: María Victoria GiI, Verónica Luque-Agudo, Emilio Román, José Antonio Serrano, José M. Padrón Tipo de presentación: Poster Resumen: Quinoline is a heterocyelic aromatic compound with a number of derivatives having pharmacological interest. Thus, some of these compounds have been used as antimalarial, antibacterial, antifungal and anticancer agents. Despite this, there are few examples in whieh quinoline derivatives eontain a carbohydrate moiety; therefore, given the importance of these substances in biological processes, they have always been considered attractive for drug design, being currently a research field of great interest [1].In this communication, we describe the one-pot cascade aza-Miehael-Henry dehydration reactions of amino benzaldehydes 2 or 3 with sugar-derived nitroalkenes 1a or 1b. These processes were carried out at 70-80 ºC in the absence of solvent, with neutral alumina [2] as catalyst under magnetic stirring. After reaction times of 8-48 h, 1,2-dihydroquinolines 4-7 were isolated in moderate to high yields. Concerning stereochemistry, the reaction with 1 a proceeded in a completely stereoselective way, leading to 4a or 6a, whereas 1b gave mixtures of 4b+5b or 6b+7b, in 1:1.3 respective ratios for the both cases. Assignments of the absolute configurations at C2 are proposed on the basis of the preferential attack from the amino group at the less-hindered face of the nitroalkenes (C1-si for 1a and C1-re for 1b) in their presumably most stable conformers. a) D-galacto-(CHOAc)4-CH20Ac b) D-manno-(CHOAc)4-CH20Ac Oxidative treatment of compounds 4-7 with wet silica gel, sodium dichromate and sodium bisulfite [3] at room temperature led to their corresponding 3-nitroquinolines 8 or 9. Yields were moderate to high, and times were less than three hours. Antiproliferative activities [4] were tested for all the new compounds here deseribed, as well as for some of their corresponding deaeetylated derivatives. They showed moderate GI50 values against tumoral cell lines A549 (non-small cell lung), HBL-100 (breast), He-La (cervix), SW1573 (non-small cell lung), T-470 (breast) and WiDr (colon). In summary, with an easy workup and by using mild reaction conditions, we have prepared several 1,2dihydroquinolines and 3-nitroquinolines with neutral alumina as catalyst. Acknowledgements: We acknowledge financial support of this work by Gobierno de Extremadura-Ayuda a Grupos de Investigación Catalogados y FEDER (Grant GR15022). We also thank the Plan de Iniciación a la Investigación, Desarrollo Tecnológico e Innovación 2014 of the University of Extremadura for a fellowship to Verónica Luque-Agudo. References 1. Peter H. Dobbelaar, Cecilia H. Marzabadi, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 201-204. 2. R. Ballini et. al., Green Chem., 2005, 7, 825-827. 3. J. A. Damavandi et. al., Synth. Commun., 2001, 31, 3183-3187. 4. a) A. Monks et. al., J. Natl. Cancer Inst., 1991, 83, 757-766: b) P: Miranda et. al., ChemMedChem, 2006, 1, 323-329. 134 Título: Efecto antiproliferativo de los anestésicos locales sobre líneas celulares de tumores sólidos humanos Autores: Fernando Cassinello, José M. Padrón, Mercedes Del Olmo, Verónica López Pérez, Ana Zapardiel, Natalia Hernández Ingelmo Tipo de presentación: Comunicación oral Resumen: Introducción/Objetivos: Algunos estudios retrospectivos asocian la utilización de diferentes técnicas anestesia loco-regional con una reducción significativa de la recidiva tumoral y un aumento de la supervivencia en algunos tumores como mama, melanoma, colon o próstata. En cirugía de melanoma se observó una recurrencia un 40% mayor si se aplicaba una anestesia general frente a una local (1). En un análisis retrospectivo se observó que el añadir un BPV reducía las recidivas y aumentaba de forma significativa la supervivencia en cirugía de cáncer de mama (2). Planteamos un estudio in vitro para confirmar el efecto antiproliferativo de los anestésicos locales y estimar las GI50. Materiales y métodos: La actividad antiproliferativa fue evaluada mediante el protocolo SRB (3), frente a un panel de líneas celulares de tumores sólidos humanos compuesto por las líneas celulares siguientes: A549 (pulmón), HBL-100, HeLa (cervix), SW1573 (pulmón), T-47D (mama), y WiDr (colon). Resultados: La actividad biológica, expresada como GI50, fue de 0.06-0.19 mM para la tetracaína y 1-6 mM para el resto de anestésicos ensayados (procaína, prilocaína, mepivacaína y lidocaína). Conclusiones: Los anestésicos locales tienen efecto antiprolifarativo sobre líneas celulares de tumores sólidos humanos. El efecto antiproliferativo parece corelacionarse con la potencia y liposolubilidad. Agradecimientos: Co-financiado por la Unión Europea Research Potential (FP7-REGPOT-2012-CT2012-31637-IMBRAIN) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Referencias: 1. Schlagenhauff B, Ellwanger U, Breuninger H, Stroebel W, Rass‐ ner G, Garbe C. Prognostic impact of the type of anaesthesia used during the excision of primary cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2000;10:165‐9. 135 2. Exadaktylos AK, Buggy DJ, Moriarty DC, Mascha E, Sessler DI. Can anesthetic technique for primary breast cancer surgery affect recurrence or metastasis? Anesthesiology. 2006;104:660‐4. 3. Miranda PO, Padrón JM, Padrón JI, Villar J, Martín VS. Prins-type synthesis and SAR study of cytotoxic alkyl chloro dihydropyrans. ChemMedChem. 2006, 1, 323-329. Título: Fecal biomarkers in human evolution Autores: A. Sistiaga, C. Mallol, R. Wrangham, J. Rothman, B. Galván and R. Summons. Tipo de presentación: Póster Resumen: The significance of meat-eating is central to understanding the evolution of our species. While considerable evidence indicates that the ancestral line giving rise to humans was strongly herbivorous, little is known about when meat became sufficiently important in the diet to influence human biology. An increasing use of meat possibly led to human digestive anatomy differing from that of other great apes. However, approaching the evolution of the digestive system is difficult because soft tissue leaves no fossil record. 5th Annual ESHE Meeting September 10-12, 2015 - London, UK Título: Advances in Microstratigraphic Dissection of Archaeological Palimpsests: The formation of a combustion feature from El Salt Middle Palaeolithic Site (Alicante, Spain) Autores: C. Mallol, A. Sistiaga, D. Cabanes, A. Rodríguez, C. Hernández, B. Galván. Tipo de presentación: Póster Título: What’s in a meal? Assessing proportions of plant and meat intake in Paleolithic diets through faecal biomarkers Autores: A. Sistiaga, C. Mallol, R. Wrangham, B. Galván, J. Rothman, R. Summons. Tipo de presentación: Póster 136 XI Congreso de estudiantes de la Sección de Química de La Universidad de La Laguna (13, 14 y 15 de abril de 2015) PRIMEROS RESULTADOS DEL ESTUDIO FITOQUÍMICO DEL MACROALGA Laurencia catarinensis Autores: Adrián Morales Amador, Margarita González-Tijera, Alberto J. Martín-Rodríguez, José J. Fernández, Manuel Norte y María L. Souto BÚSQUEDA DE MOLÉCULAS BIOACTIVAS: RESULTADOS PRELIMINARES DEL ANÁLISIS ESTRUCTURAL Y FARMACOLÓGICO DEL EXTRACTO EN ACETATO DE ETILO DE Pseudonocardia sp Autores: Rosalía González Brito, Ana R. Díaz-Marrero, José M. Padrón, José J. Fernández, Manuel Norte MICROORGANISMOS DE ORIGEN MARINO COMO FUENTE DE NUEVAS SUSTANCIAS BIOACTIVA Autores: Rosalía González Brito, Ana R. Díaz-Marrero, José M. Padrón, José J. Fernández, Manuel Norte PREPARACIÓN DE COMPUESTOS QUINÓNICOS BIOACTIVOS Autores: Priscila López Rojas, Ana Estévez Braun SÍNTESIS MULTICOMPONENTE DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS BIOACTIVOS DE EMBELINA Autores: Pedro Martín Acosta y Rosalyn Peña, Ana Estévez-Braun FORMACIÓN DE DERIVADOS DE BODIPYs FLUORESCENTES UTILIZANDO VITAMINA C Autores: Diego M. Monzón, Romen Carrillo y Víctor S. Martín OLUMINISCENCIA EN LA COMUNICACIÓN CELULAR BACTERIANA 137 Autores. Alberto J. Martín-Rodrígueza y Sergio J. Álvarez-Méndezb, Celina García, David Tejedor, Víctor S. Martín y José J. Fernández OXIDACIONES CON AIRE PROMOVIDAS POR ASCORBATO Diego M. Monzón y Gastón Silveira Dorta; Romen Carrillo DISEÑO PARA LA SÍNTESIS DE NUEVOS ANÁLOGOS DE COMPUESTOS ANTILEUCÉMICOS BASADOS EN ESTRUCTURAS PRESENTES EN PRODUCTOS NATURALES Marta Fariña Ramos, Celina Garcíaa y Ignacio PRIMEROS RESULTADOS DEL ESTUDIO FITOQUÍMICO DEL MACROALGA Laurencia catarinensis Adrián Morales Amador,a Margarita González-Tijerab y Alberto J. MartínRodríguez José J. Fernández, Manuel Norte y María L. Souto CAPSULAS MOLECULARES DE CALIXARENO PARA LA ENTREGA DE FÁRMACOS Marcelle D. Perretti, Romen Carrillo 138 13. TESIS DOCTORALES DEFENDIDAS EN 2014 139 140 Lectura de Tesis Doctoral Búsqueda y obtención de entidades quinónicas bioactivas Sandra M. Oramas Royo Viernes 4 de Diciembre de 2015, 11:30 h Salón de Actos IUBO Antonio González 141 14. PREMIOS Y RECONOCIMIENTOS Premio GEPRONAT 2014 A LA INNOVACIÓN EN INVESTIGACIÓN EN QUÍMICA DE PRODUCTOS NATURALES al Dr. D. Antonio Hernández Daranas. El Dr. Antonio Hernández Daranas estudió farmacia en la Universidad de La Laguna, donde también realizó su tesis en el campo de los productos naturales de origen marino. Además, ha trabajado en laboratorios de las Universidades de Rhode Island, Leeds y el Imperial College London. A lo largo de su trayectoria ha publicado más de 50 trabajos de investigación. Actualmente trabaja como investigador contratado en el Centro de Investigaciones Biomédicas de Canarias donde estudia la estructura y bioactividad de metabolitos marinos utilizando RMN y profiling metabólico. http://www.redpronat.es/index.php?option=com_content&view=category&layout=bl og&id=43&Itemid=63&lang=es Entrega de Premios en la Bienal de Química de La Coruña 2015 142 Open Innovation Drug Discovery (OIDD) Reconocimiento a la Dra. D. Ana Estevez-Braun por: “Outstanding Continuous Cotribution to Comopound Screening Award” “El programa se basa en la creencia de que la industria, las instituciones de investigación y académicas comparten un deseo común de avanzar en la ciencia innovadora como una manera de ayudar a mejorar la vida de las personas de en el mundo. Los desafíos médicos de nuestro tiempo son demasiado complejos para "ir por libre", y es crítico reunir, a través de asociaciones y colaboraciones, diverso talentos científico y capacidades, encontrar los mejores resultados posibles para las personas que servimos”. 143 15. PROGRAMAS DE POSGRADOS, MÁSTERES, TÍTULOS PROPIOS Y PROGRAMAS DE DOCTORADO IMPARTIDOS, ORGANIZADOS O PROMOVIDOS POR EL INSTITUTO En los diferentes Grupos de Investigación que componen el Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González se llevan a cabo investigaciones para los Trabajos Fin de Master y/o Asignaturas de Iniciación a la Investigación de los Programas de Oficiales de Master Univeristario de la Universidad de La Laguna que se relacionan: Master en Química http://www.ull.es/view/master/mquimica/Inicio/es Master en Biotecnología http://www.masteres.ull.es/view/master/biotecnologia/Inicio/es Master en Biomedicina http://www.masteres.ull.es/view/master/biomedicina/Inicio/es Master en Biología Marina: Biodiversidad y Conservación http://www.ull.es/view/master/biologiamarina/Inicio/es 144 Los miembros del Instituto Universitario de Bio-Orgánica Antonio González participan también en los siguientes programas de doctorado de la Universidad de La Laguna Programa de Doctorado en Química e Ingeniería Química http://www.ull.es/doctoradoprogramasnew/institucional/ull/Vigente/es/15760 23 Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas http://www.ull.es/doctoradoprogramasnew/institucional/ull/Vigente/es/15760 23 145 16. ORGANIZACIÓN DE CONFERENCIAS, CONGRESOS, SEMINARIOS Y JORNADAS DE DIVULGACIÓN Colaboración con la Semana Ciéntífica “Antonio González” http://www.ull.es/view/departamentos/quimicaorganica/Actividades/es 146 http://fg.ull.es/primeraferia/ Otras actividades organizadas y/o celebradas en el Centro Título: “Jornadas de Puertas Abiertas al IUBO-AG ” Tipo de actividad: A lo largo de todo el año 2015 se han realizado visitas educativas por parte de los alumnos de Institutos y Centros de enseñanza media a las instalaciones del IUBO-AG. Los alumnos visitantes han efectuado un recorrido por diferentes grupos de investigación donde toman contacto con las tareas y líneas de trabajo de los mismos. Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Adriana Rodríguez Hernández, 10/04/2015 Lectura de Tesis Doctoral de Dña. Marialbert Acosta Herrera, 06/11/2015 147 17. CURSOS,CONFERENCIAS Y SEMINARIOS IMPARTIDAS Curso: Química Teórica para Químicos Orgánicos. Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina Del 19 al 23 /04/2015 Dr. D. Miguel A. Ramírez Muñoz Conferencia: La Química teórica en el contexto del Laboratorio de Sñintesis Orgánica Universidad Nacional del Sur, Bahía Blanca, Argentina 23 de octubre de 2015 Dr. D. Miguel A. Ramírez. Conferencia: Aplicaciones de la RMN al análsisi cuantitativo y metabonómica. PharmaMar S.A. Madrid Mayo de 2015 Dr. D. Antonio Manuel Hernández Daranas Conferencia:Toxinas marinas y herramientas farmacológicas: estructuras en disolución. Universidad de La Coruña Mayo de 2015 Dr. D. Antonio Manuel Hernández Daranas Curso: Curso práctico-avanzado de RMN Servicios Generales de Apoyo a la Investigación - Universidad de La Coruña Julio de 2015 Dr. D. Antonio Manuel Hernández Daranas Curso: Curso Intensivo de Productos Naturales Universidad Nacional de San Agustin. Facultad de Química. Arequipa Marzo de 2015 Dr. D. Manuel Norte Martín 148 Conferencia: Poliéteres de Origen Marino: Un caso de biodiversidad Estructural Universidad de Antofagasta: Facultad de Química. Reunión Puesta en Marcha de Convenio entre la ULL y la UANTOF Marzo de 2015 Dr. D. Manuel Norte Martín Conferencia: Toxinas Polietéreas de Dinoflagelados Universidad de Concepción Marzo de 2015 Dr. D. Manuel Norte Martín Conferencia: La Química y la calidad de vida. Colegio La Salle – San Ildefonso. Santa Cruz de Tenerife Febrero de 2015 Dr. D. josé Antonio Palenzuela 149 18. CONVENIOS DE COLABORACIÓN El INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ estableció durante el año 2015 los contacto para la realización de un convenio específico de colaboaración con la UNIVESIDAD VERACRUZANA (VERACRUZ, MÉXICO) que lleva por título: BÚSQUEDA DE METABOLITOS BIOACTIVOS PROCEDENTES DE DISTINTOS ECOSISTEMAS DE VERACRUZ: AISLAMIENTO, ELUCIDACIÓN ESTRUCTURAL Y ESTUDIO CONFORMACIONAL Este proyecto se desarrolla entre la Universidad de La Laguna y la Universidad Veracruzana a través de grupos pertenecientes al Instituto Universitario de Bio-Ogánica Antonio Gonzélez (ULL) y al Insituto de Ciencias Basicas, Laboratorio de Alta Tecnología de Xalapa (LATEX) y la Facultad de Bioanálisis (UV). El estudio se orineta a macro y microorganimos tanto terrestres como marinos recolectados en México. 150 El INSTITUTO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ estableció durante el año 2015 los contacto para la realización de un convenio específico de colaboaración con la UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN JUAN (UNSJ-ARGENTINA) que lleva por título: ESTUDIO DE PRODUCTOS NATURALES Y DERIVADOS CON POTENCIAL BIOACTIVIDAD En este convenio, continuación del anterior, se pretende la preparación de derivados a partir de productos naturales abundantes en especies endémicas de Argentina. A modo de ejemplo entre estos compuestos se menciona la benzoquinona natural embelina, candimina y otros alcaloides obtenidos de la familia Amaryllidaceae, así como también algunos terpenos. Por otra parte, algunos de los productos obtenidos en serie, serán evaluados en algunos ensayos de bioactividad por el grupo de la Universidad de San Juan. También se pretende obtener nuevos productos naturales utilizando la vasta e inexplorada flora del noroeste argentino. 151 CONCIERTO ESFÉCIFICO DE COLABORACIÓN PARA LA FORMACIÓN EN CENTROS DE TRABAJO ENTRE EL INSTITUTO DE ENSEÑANZA SECUNDARIA CÉSAR MANRIQUE Y EL INSTUTUO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA El objetivo del concierto específico de colaboración es la realización coordinada del programa formativo del módulo profesional de FCT entre el centro docente y la entidad colaboradora con el fin de que el alumnado que cursa enseñanzas de formación profesional lleve a cabo adecuadamente dicho módulo en el centro de trabajo, de acuerdo con el currículo estableciodo y el perfil profesional que deben alcanzar este alumnado. CONCIERTO ESFÉCIFICO DE COLABORACIÓN PARA LA FORMACIÓN EN PRÁCTICAS ENTRE EL INSTITUTO DE FORMACIÓN PROFESIONAL MARÍTIMO PESQUERO DE TENERIFE Y EL INSTUTUO UNIVERSITARIO DE BIO-ORGÁNICA ANTONIO GONZÁLEZ DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA Al igual que en el concierto antrioremente descrito, en este caso el objetivo del concierto específico de colaboración es la realización coordinada del programa formativo del módulo de prácticas externas entre el centro docente IFMPT y la entidad colaboradora IUBOAG con el fin de que el alumnado que cursa enseñanzas de formación profesional práctica en nuestro Instituto. En el siguiente enlace se puede obtener toda la información referente al centro con el que se ha establecido la colboración: http://www.gobiernodecanarias.org/opencms8/export/sites/agricultura/p esca/.content/galerias/doc/formacion/sctenerife/Introduccion.pdf 152 19. TRABAJOS DE FIN DE GRADO Y FIN DE MASTER REALIZADOS EN EL IUBO. TRABAJOS FIN DE GRADO Titulo: Síntesis de triazoles esteroidales mediante química clic. Alumna: Soraya Paz Montelongo Fecha: Junio 2015 Tutor: Jesús M. Trujillo Vázquez Título: Síntesis de Estructuras Privilegiadas para el Diseño de Cápsulas Moleculares para el Almacenamiento de CO2 Alumno: Rayco Schmeller Pérez Tutor: Víctor S. Martín García Titulo: Antiproliferative activity of novel acridone-based derivatives Alumno: Lorena Cruz García Tutor: José M. Padrón Título: Metodología sintética enfocada a la preparación e productos naturales. Alcaloides bicíclicos a través de cicloadiciones. Alumno: Jorge Juan Cabrera Trujillo Tutores: María del Mar Afonso y José Antonio Palenzuela Título: Synthesis of a library of 5,8-disubstituted indolizidines for biologycal testing Alumno: Marco Bassetto (Universidad de Padua, Italia) Tutores: María del Mar Afonso y José Antonio Palenzuela Título: Síntesis de nanosensores ópticos Alumno: Jesús Peyrac Estárico Tutores: María del Mar Afonso y José Antonio Palenzuela 153 Titulo: Síntesis Domino de compuestos quinónicos bioactivos Alumno: Jasmina González Betancort Tutora: Ana Estévez Braun Fecha: Septiembre 2015 Título: Preparación de Complejos Metálicos a Partir de Ligandos Bioactivos Alumno: Raquel Pérez Acosta Tutor: Ana Estévez Braun, Rita Hernández Molina Fecha: Septiembre 2015 TRABAJO FIN DE MASTER Título: Síntesis Química de Nuevos Análogos de Inhibidores Específicos de la Tirosina Quinasa basados en Hidroxifenoles Naturales para el Tratamiento de la Leucemia Alumno: Marta Fariña Ramos Tutores: Celina E. García González e Ignacio Brouard Martín Título: Síntesis y Estudio In Silico Sobre Dianas Terapéuricas de Compuestos Bioactivos a Partir de Estructuras Privilegiadas Máster: Biomedicina Alumno: Priscila López Rojas Tutora: Ana Estévez Braun Fecha: Julio 2015 154 20. OTRAS ACTIVIDADES Sesión formativa sobre “Nuevas Funciones y Otras Novedades sobre SciFinder Scholar”, impartida por la Dra. Miriam Plana, representante de CAS en España, 11/02/2015. Seminario de Investigación: “Bacterial Chemotasis”. Impartida por Dr. Tino Krell, Estación Experimental del Zaidín, CSIC, Granada. Salón de Actos del IUBO-AG, 6/03/2015. Seminario de Investigación: “Filamentos del biso de mejillón: facilidades para su cultivo y amenazas para su éxito”. Impartida por Dr. José MF. Babarro, Instituto de Investigaciones Marinas, CSIC, Vigo. Salón de Actos del IUBO-AG, 27/03/2015. Seminario de Investigación: “Nuevas aproximaciones a la administración de fármacos: profármacos autoinmolativos y cápsulas moleculares como trasportadores”. Impartida por Dr. Romen Carrillo, Dpto. Química Orgánica, IUBO-AG, ULL, CIBICAN. Sala de Seminarios, Unidad de Farmacología, 10/04/2015. Curso de Extensión Universitaria: “Alimentación alternativa: Complementos, aditivos, plantas medicinales, alimentos sintéticos y del futuro”. Director: Dr. José Manuel Padrón Carrillo, BioLab, IUBO-AG, ULL. Salón del Actos del IUBOAG, del 27/04/15 al 11/05/2015. 155 Participación en el Foro de Innovación de Canarias (Fi2), los días 22 y 23 de enero de 2015, celebrado en Tenerife Espacio de las Artes (TEA). 156 Participación en la I Feria de Vocaciones Científicas y Profesionales de Canarias, 16 y 17 de octubre en San Cristóbal de La Laguna. 157 21. RESUMEN ESTADÍSTICO Personal Investigador Personal en Formación Personal de Administración y Servicios Investigadores, Profesores Invitados Proyectos de Investigación Proyectos Europeos Proyectos Plan Nacional Proyectos en colaboración con Iberoamérica Publicaciones Publicaciones Internacionales Participaciones en Congresos Tesis Doctorales Defendidas en 2014 Trabajos Fin de Grado y Trabajos Fin de Master Premios y Reconocimientos Conferencias y cursos impartidos Convenios de Colaboración Número 30 46 6 18 17 4 8 4 53 52 83 5 10 2 9 4 158 MEMORIA ECONÓMICA 159 22. SUBVENCIÓN DEL CABILDO INSULAR DE TENERIFE Subvención Nominativa 2014: 6.000,00 € Concepto Presupuesto Gastos Productos químicos y material de laboratorio fungible Reparación y mantenimiento de equipos informáticos y equipos de laboratorio (fungibles). Gastos de conferencias (pasajes, comidas con ponentes) 3.000 4.858,61 TOTAL … 6.000 6.000,00 2.000 948,05 1.000 193,34 160 23. SUBVENCIÓN DE LA UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA Crédito Asignado: 21.235,78 € Decripción Maquinaria, Instalación y Utillaje Maquinaria, Instalación y Utillaje Mobiliario y Enseres Material de Oficina. Ordinario no Inventariable Material de Oficina. Material Informático Suministros. Productos Alimenticios Suministros. Material de Ferretería Suministros. Otros Suministros Suministros. Material Eléctrico Suministros. Material de Laboratorio Comunicaciones Postales Primas de Seguros. Otros Riesgos Reuniones y Conferencias Concepto Importe 203.00 213.00 215.00 220.00 991,56 2.737,97 2.711,81 1.807,10 220.04 20,80 221.05 221.07 221.09 221.10 221.11 222.01 224.09 226.06 12,30 519,02 8.261,75 483,00 280,52 291,61 309,71 308,63 TOTAL CAP. II Mobiliario y Enseres Equipos para Procesos de la Información TOTAL CAP. IV TOTAL 18.735,78 625.00 626.00 1.965,00 535,00 2.500,00 21.235,78 161 Este Centro de la Universidad de La Laguna cuenta con la colaboración del Cabildo Insular de Tenerife para coadyuvar a los gastos corrientes generados por su funcionamiento. 162
