Programación metabólica en la vida posnatal inmediata

Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 1):18–28
DOI: 10.1159/000328040
Publicación en línea: junio 21, 2011
Programación metabólica en la vida
posnatal inmediata
Mulchand S. Patel Malathi Srinivasan
Departamento de Bioquímica, Escuela de Medicina y Ciencias Biomédicas University at Buffalo, State
University of New York, Buffalo, N.Y., EU
Mensajes clave
• La experiencia nutricional alterada durante el periodo de lactancia puede tener un impacto sobre la
salud adulta de la descendencia.
• La nutrición excesiva y la ingesta incrementada
de carbohidratos durante el periodo de amamantamiento predispone a la obesidad de inicio en
la adultez y se relaciona con enfermedades metabólicas.
• ¿Existe un vínculo entre las prácticas alimenticias alteradas para la obesidad de los lactantes y la obesidad
de inicio en la adultez?
Palabras clave
Hiperinsulinemia • Hiperfagia • Homeostasis energética hipotalámica • Ingesta incrementada de carbohidratos • Experiencias nutricionales • Obesidad • Nutrición excesiva •
Periodo de amamantamiento
Resumen
Cada vez se reconoce más que los efectos de la programación
metabólica sobre las modificaciones nutricionales en la vida
posnatal inmediata contribuyen de manera independiente al
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Fax +41 61 306 12 34
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desarrollo de síndrome metabólico en etapas posteriores de
la vida. El ajuste del tamaño de las camadas en roedores se
ha utilizado para inducir nutrición insuficiente o excesiva en
la vida posnatal inmediata de las crías. Mientras que la nutrición insuficiente provocó retraso del crecimiento en las crías, la
nutrición excesiva produjo ganancias incrementadas de peso
corporal, hiperinsulinemia e hiperleptinemia. La nutrición excesiva durante el periodo de lactancia indujo varias adaptaciones en el circuito energético en el hipotálamo de las crías
predispuestas al inicio de la obesidad en etapas posteriores de
la vida. Otra estrategia para una modificación nutricional en el
periodo posnatal inmediato es la crianza artificial de la rata recién nacida con una fórmula láctea alta en carbohidratos (AC)
sin cambios en la disponibilidad de calorías totales. De manera
inmediata, la hiperinsulinemia, fue evidente en los cachorros
AC, y persistió en el periodo posdestete incluso después de
retirar la leche AC. Las alteraciones significativas de los islotes
pancreáticos apoyaron la hiperinsulinemia crónica en las ratas
AC. Las alteraciones en la expresión génica de los neuropéptidos hipotalámicos que predisponen a la hiperfagia fueron
evidentes durante el periodo de la modificación dietética AC.
La persistencia de estas adaptaciones hipotalámicas brindó
soporte al fenotipo obeso en las ratas adultas AC. Un efecto
transgeneracional dio paso al desarrollo de hiperinsulinemia
crónica y a obesidad de inicio en la adultez en la descendencia de las ratas hembra AC. Otros estudios han demostrado
que la lactancia dotada por una madre diabética, obesa o con
mala nutrición ocasionaba una predisposición para el inicio de
Prof. Mulchand S. Patel
Department of Biochemistry, University at Buffalo
State University of New York
140 Farber Hall, 3435 Main Street, Buffalo, NY 14214 (USA)
Tel. +1 716 829 3074, E-Mail mspatel @ buffalo.edu
Leche
de madres
normales
Modelo CP
Disponibilidad
incrementada de leche
Modelo CG
Disponibilidad
disminuida de leche
Restricción
calórica/proteica
materna
Ambiente
de lactancia
en la camada
Fórmula
láctea
modificada
Disponibilidad disminuida
de leche/modificación de
la calidad de la leche
Diabetes materna
Incremento de
glucosa/insulina
Obesidad materna
Incremento de
grasa/leptina
Fórmula
láctea AC
Incremento de
carbohidratos
Figura 1. Los diversos modelos animales para experiencias nutricionales
alteradas en la vida posnatal inmediata. También se indican los cambios
en la calidad o cantidad de la leche recibida por las crías.
padecimientos metabólicos en las crías. Estas observaciones
a partir de estudios en animales sobre los efectos de la programación metabólica debida a experiencias nutricionales
alteradas en la vida posnatal inmediata sugieren con fuerza
que las prácticas alimenticias alteradas para los lactantes (alimentación con fórmula e introducción temprana de alimentos infantiles) puede contribuir con la incidencia creciente de
sobrepeso/obesidad en niños y en adultos.
Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Introducción
La obesidad es uno de los desafíos más desalentadores en salud de este siglo. De 2007 a 2008, la estimación para la prevalencia de la obesidad en adultos entre 20 y 70 años de edad en
EU era de 33.8% y para la prevalencia combinada de sobrepeso
y obesidad la estimación era de 68%.1 Incluso, en el grupo de
edad pediátrica, la prevalencia de obesidad era casi el triple
de los últimos 30 años.2 La epidemia preponderante de obesidad
es una preocupación principal de salud debido a que incrementa de manera significativa el riesgo para una variedad de enfermedades metabólicas crónicas, como diabetes tipo 2, hipertensión, hipercolesterolemia o enfermedad cardiaca.3
Además de los genes, los malos hábitos alimenticios y los estilos de vida sedentarios, por lo general, se reconocen como los
principales factores contribuyentes a la epidemia de obesidad.
Sin embargo, la dimensión del problema indica que otros factores también deben tener un papel en la etiología de la epidemia
de obesidad. Los primeros estudios epidemiológicos realizados
por Barker y colaboradores4 sobre los efectos a largo plazo de
un embarazo con mala nutrición fueron fundamentales para
el reconocimiento de que el fenotipo adulto de la descendencia
puede determinarse en gran medida por el estado nutricional
Programación metabólica posnatal
materno durante la gestación. La hipótesis de los orígenes fetales de las enfermedades de inicio en la adultez introducida por
Barker y colaboradores4 se ha corroborado por medio de otros
estudios de corte transversal y mediante observaciones a partir
de modelos animales para programación fetal. Se remite al lector a las excelentes revisiones sobre este tema.5–12
En la mayoría de las especies de mamíferos, el desarrollo
de los órganos no está completo al nacimiento y continúa
durante el periodo posnatal inmediato (periodo de lactancia
o amamantamiento). Por ejemplo, la maduración de los islotes pancreáticos y el desarrollo de los sistemas neuronales en
el hipotálamo continúan durante el periodo de lactancia
en la rata.13,14 Por lo tanto, un estímulo nutricional solo, nocivo o no, encontrado durante el periodo de lactancia puede
funcionar como una indicación independiente para la inducción de efectos de programación duraderos. La plasticidad
del desarrollo durante los periodos tempranos de la vida proporciona a la cría la capacidad para responder a un ambiente
nutricional alterado para permitirle su supervivencia a corto
término. A largo plazo, dichas respuestas son deletéreas, ya
que predisponen al organismo a padecimientos metabólicos
de inicio en la adultez.
En comparación con estudios sobre programación fetal, los
estudios sobre los efectos de programación debidos a las alteraciones en las experiencias nutricionales durante el periodo de
lactancia son pocos. Este artículo se enfoca en las consecuencias
a largo plazo para las crías provocadas por alteraciones nutricionales en la vida posnatal inmediata (periodo de lactancia). La
Figura 1 indica los estímulos nutricionales nocivos o inocuos
investigados en la vida posnatal inmediata en modelos animales. El ajuste del tamaño de las camadas se utiliza con frecuencia
para investigar los efectos duraderos de la nutrición excesiva o
insuficiente durante el periodo de lactancia. Los efectos a largo
plazo de una fórmula láctea modificada (enriquecida con carbohidratos) sin alteraciones en la ingesta calórica total en ratas recién nacidas es el objetivo de la experimentación en el
laboratorio de los investigadores. Otros estudios incluyen investigaciones sobre los efectos duraderos para las crías alimentadas por madres diabéticas, obesas o con mala nutrición.
Nutrición insuficiente o excesiva en la vida
posnatal inmediata
Nutrición insuficiente
Las consecuencias a largo plazo para las crías provocadas por
nutrición insuficiente durante el periodo de lactancia se han
investigado al criar cachorros de rata en camadas grandes
(CG; 14 a 24 cachorros/camada).15, 16 Debido a la competencia incrementada por la leche, las calorías totales disponibles
para cada cría se reducen. Los cachorros CG demuestran
pesos corporales menores, así como hipoinsulinemia e hipoleptinema en la vida posnatal inmediata seguida de un crecimiento compensatorio en el periodo posdestete. Se observaron cambios en el sistema neuropeptidérgico hipotalámico
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19
como incremento del número de neuronas con neuropéptido
Y (NPY) en los núcleos arcuato (ARC) y paraventricular en las
ratas CG17, 18 con un incremento concomitante de las cifras de
RNAm de NPY en ARC de estas ratas. Estas observaciones se
han atribuido a una señalización disminuida de leptina debida
a hipoleptinemia en estas ratas.19 Los efectos programados en
la función de las células β pancreáticas, la sensibilidad a la insulina, la intolerancia a la glucosa y el metabolismo del tejido
adiposo también se han informado en ratas CG adultas.15, 16
Nutrición excesiva
La frecuente estrategia para la inducción de nutrición excesiva
en cachorros de rata recién nacidos es disminuir el tamaño de
la camada de las crías recién nacidas a tres cachorros/camada
(camada pequeña; CP). Debido al mayor consumo de leche,
las ratas CP tenían sobrepeso, así como hiperinsulinemia, hiperleptinemia e hiperglucemia durante el periodo de lactancia
en comparación con las crías de camada normal (10 cachorros/camada).17, 18, 20, 21 En el periodo posdestete, las ratas CP
demostraron hiperfagia y mantuvieron una ganancia de peso
corporal incrementada a lo largo de la vida.22
El hipotálamo es el centro principal en el cerebro para la
regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis del peso
corporal.23 Dado que las ratas CP presentaban hiperfagia y sobrepeso, varios estudios se han enfocado en las alteraciones de
los mecanismos de la homeostasis energética hipotalámica en
estas ratas (Figura 2). Los estudios electrofisiológicos realizados en cortes coronales, obtenidos de cerebros de ratas CP y
de camada normal pareadas por edad revelaron cambios significativos en la respuesta a varios estímulos/inhibidores. Algunas de estas observaciones incluyen: a) resistencia a leptina
e insulina en ARC, las cuales es típico observar en la condición
de obesas;24, 25 b) inhibición de las neuronas de los núcleos paraventriculares y del núcleo ventromedial por NPY, proteína
relacionada con agouti, factor liberador de corticotropina y
dopamina que favorecen la alimentación y disminuyen el consumo de energía;26, 27 c) una respuesta recíproca en el ARC y
el núcleo ventromedial por hormona concentradora de melanina, que apoya la ingesta incrementada de alimento y la disminución del consumo de energía,28 y d) circuitos neuronales
alterados de las neuronas GABAérgicas en ratas CP que podrían contribuir con una disminución persistente de la retroalimentación negativa de las señales de adiposidad.29 Además,
los estudios morfométricos indicaron que la cantidad de neuronas NPY en el ARC se incrementó mientras disminuyeron
las neuronas positivas para colecistocinina.18, 30
Incluso, una disminución marcada de la capacidad termogénica del tejido adiposo pardo en CP apoyó aún más la ganancia de peso corporal incrementada en ratas CP31 (Figura 2).
Como se informó para las ratas CP, la nutrición excesiva
en ratones durante el periodo de lactancia ocasionó defectos
de programación metabólica. Los ratones criados en CP (tres
cachorros/camada) desarrollaron obesidad marcada y resistencia a la insulina en respuesta a una dieta con alto contenido
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Nutrición excesiva
Periodo de lactancia
Tejido adiposo
Hiperleptinemia
Páncreas
Hiperinsulinemia
Tejido adiposo pardo
↓ Termogénesis
Cerebro
Hipotálamo
↑ Respuesta orexigénica
↓ Respuesta anorexigénica
Periodo posdestete
Hiperfagia
↑ Ganancia de peso corporal
Adultez
Obesidad
Síndrome metabólico
Figura 2. Los posibles mecanismos que apoyan el desarrollo de
obesidad/síndrome metabólico en el modelo CP. Se postula que las
cifras hormonales alteradas observadas durante el periodo de lactancia “programan de manera incorrecta” el mecanismo homeostático
energético en las ratas CP (nutridas en exceso), lo que ocasiona
hiperfagia y ganancias de peso corporales aumentadas en el periodo
posdestete y desarrollo de obesidad y síndrome metabólico en la
adultez. El grosor de las flechas fuera de los recuadros indica las
contribuciones relativas a la programación metabólica. Las flechas
más cortas en los recuadros indican la dirección de los cambios.
en grasa en el periodo posdestete. La resistencia a la leptina en
ARC de los ratones CP lactantes estuvo implicada para contribuir con el desarrollo de este fenotipo.32
Otros informes en ratas CP incluyen la observación de una
disminución del transporte de glucosa estimulado por insulina en adipocitos durante la adultez; este defecto se atribuyó a
la poca expresión de moléculas de señalización de insulina en
el tejido adiposo de estas ratas.33 Los islotes pancreáticos de
ratas CP secretaron una cantidad disminuida de insulina en
respuesta al estímulo con glucosa.34
Modificación de la composición de la leche
El modelo de carbohidratos elevados en ratas
Las ratas recién nacidas dependen de la leche materna en el
periodo posnatal inmediato para su nutrición. Los estudios
sobre consecuencias a largo plazo causadas por alteraciones
en la composición de la leche para ratas recién nacidas no
siempre son debido a las dificultades para criarlas lejos de la
camada. Al adoptar la técnica de crianza artificial descrita por
Hall,35 los efectos a largo plazo de una fórmula láctea alta en
carbohidratos (AC) se investigan en el laboratorio de los autores. En esta fórmula, la fuente principal de calorías son los carbohidratos. Esto contrasta con la leche de rata en que la fuente
principal de calorías es la grasa. La crianza artificial de cachorros de rata con fórmula láctea AC (sin cambios en la ingesta
calórica total) durante tres semanas en su vida posnatal inmediata produjo hiperinsulinemia crónica y obesidad de inicio
adulto en estas ratas.36 La observación de que los cachorros de
Patel/Srinivasan
Tejido adiposo
Hipoleptinemia
Leche AC
Periodo de lactancia
Páncreas
↑ Secreción de insulina
↑ SNP
↓ SNS
SNA
Cerebro
Hipotálamo
↑ Señalización
orexigénica
↓ Señalización
anorexigénica
Hiperinsulinemia
Periodo posdestete
Hiperfagia
Hiperinsulinemia
↑ Ganancia de peso corporal
Intestino
↑ GLP-1
Hígado
↑ Lipogénesis
↑ Contenido de
glucógeno
Adultez
Obesidad
Síndrome metabólico
Figura 3. Una representación de las respuestas a la fórmula láctea
AC y las posibles interacciones entre los órganos blanco, que
apoyan el desarrollo de obesidad/síndrome metabólico en el
periodo posdestete. El grosor de las flechas indica la contribución
relativa a la programación metabólica. Las flechas más cortas en
los recuadros indican la dirección de los cambios. SNA/SNP/SNS
= sistema nervioso autónomo/parasimpático/simpático.
rata criados de modo artificial con una fórmula láctea rica en
grasa no desarrollan el fenotipo obeso indicó que el protocolo
de crianza artificial por sí mismo no tiene un papel en el desarrollo de este fenotipo. Los efectos inmediatos y duraderos
de la programación metabólica inducidos por la modificación
dietética AC se describen más adelante.
Efectos inducidos por una ingesta incrementada
de carbohidratos (fórmula láctea AC) en el periodo
posnatal inmediato
Una respuesta inmediata a la fórmula láctea AC fue el inicio de hiperinsulinemia, que persistió en el periodo de la
modificación dietética AC. Las respuestas evidentes en el
tejido blanco durante el periodo de la modificación dietética AC puede observarse en la Figura 3. Varias respuestas
adaptativas en los islotes pancreáticos apoyaron la hiperinsulinemia en las ratas AC durante el periodo de consumo de la fórmula láctea AC.36–38 A nivel celular, se observó
un mayor número de islotes de tamaño pequeño y un incremento en la cantidad de islotes por área unitaria en el
páncreas AC. A nivel bioquímico, se observó un cambio
marcado hacia la izquierda en la respuesta secretora de
insulina a la glucosa y alteraciones en el metabolismo de
la glucosa en los islotes AC. La regulación ascendente de
la señalización parasimpática y la regulación descendente
de la señalización simpática en los islotes de crías de rata
AC reforzaron aún más la capacidad para secretar cantidades mayores de insulina. Los incrementos de las cifras
Programación metabólica posnatal
de RNAm del receptor muscarínico tipo 3, fosfolipasa C
y proteína cinasa Cα, y las disminuciones de las cifras de
RNAm del receptor adrenérgico α2a (α2aAR) proporcionaron apoyo adicional a una regulación alterada del sistema
nervioso autónomo de la secreción de insulina en ratas AC.
A nivel molecular, la biosíntesis incrementada de insulina
y la expresión génica aumentada de la preproinsulina y de
los factores de transcripción que regulan su expresión se
observaron en islotes AC. Incluso, los análisis de conjuntos de genes indicaron alteraciones en las cifras de RNAm
de varios racimos de genes implicados en múltiples funciones en los islotes. En conjunción, estas observaciones
indican que varios mecanismos reguladores que apoyan
la secreción de insulina estaban alterados en cachorros AC
de rata que satisfacían la demanda incrementada de insulina durante este periodo.36–38
A pesar de que los pesos corporales de las ratas AC hasta el
momento del destete no difirieron de manera significativa de
aquellas ratas controles pareadas por edad, las cifras elevadas
de RNAm de NPY y proteína relacionada con agouti, así como
las disminuciones de las cifras de RNAm de proopiomelanocortina y transcritos regulados por anfetamina y cocaína, factor liberador de corticotropina y receptor de melanocortina-4
en el hipotálamo de cachorros AC de rata indicaron efectos de
programación que predisponen para hiperfagia.39
Consecuencias a largo plazo de la modificación dietética
AC observadas en el periodo posdestete
Es interesante que la hiperinsulinemia persistió durante el
periodo posdestete en las ratas AC. Las alteraciones funcionales en términos de capacidad secretora de los islotes en ratas adultas AC fueron similares a aquellas observadas en las
ratas AC durante el periodo de modificación dietética AC.
Además, el patrón de regulación del sistema nervioso autónomo de la secreción de insulina en las ratas adultas AC
también fue semejante al observado en los cachorros AC. La
vagotomía en las ratas adultas AC mostró disminuciones de
las cifras de insulina plasmática, lo que proporciona soporte
adicional a la regulación alterada del sistema nervioso autónomo de la secreción de insulina en ratas adultas AC.36– 38
Las ratas AC destetadas para recibir una dieta para roedor de
laboratorio estándar el día posnatal 24 demostraron hiperfagia y ganancias de peso corporal incrementadas en el periodo posdestete en comparación con los controles (Figura
3). En el hipotálamo adulto, las alteraciones en la expresión
génica de neuropéptidos orexogénicos y anorexogénicos
fueron similares a aquellas observadas en los cachorros AC
de rata.36–38 En conjunción, estas observaciones sugieren que
una mayor proporción de carbohidratos en la dieta durante
la infancia, por la “mala programación” de los islotes pancreáticos y el mecanismo regulador hipotalámico de la energía, pueden predisponer al organismo a obesidad de inicio
en el adulto y alteraciones metabólicas relacionadas.
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21
Una proporción incrementada de
carbohidratos en la dieta durante la
infancia, por la “mala programación” de
los islotes pancreáticos y el mecanismo
regulador hipotalámico de la energía,
puede predisponer al organismo para
obesidad de inicio en la adultez y
alteraciones metabólicas relacionadas.
Efecto generacional en el modelo de ratas AC —una
consecuencia duradera de la modificación dietética AC
en el periodo posnatal inmediato
Una observación significativa derivada de estos estudios
sobre el modelo de ratas AC fue que las ratas hembra que
se criaron de modo artificial con la fórmula láctea AC en
su vida posnatal inmediata transfirieron de manera espontánea al fenotipo AC (hiperinsulinemia crónica y obesidad
de inicio en la adultez) a sus crías.40 El ambiente intrauterino AC se caracterizó por hiperinsulinemia, hiperleptinemia, cifras plasmáticas incrementadas de varios marcadores proinflamatorios y aumentó de manera significativa el
peso corporal en comparación con las ratas embarazadas
controles. Los experimentos de transferencia embrionaria
(embriones alimentados por la madre a una madre AC y
viceversa) indicaron que el simple desarrollo fetal en un
ambiente intrauterino adverso de la rata hembra AC fue
suficiente para la programación fetal de la cría.41 La crianza
cruzada de las ratas hembra AC con ratas normales y macho AC y la adopción cruzada de las crías AC por camadas
controles también dio soporte a la observación previa [Vadlamudi y Patel, datos sin publicar]. Los fetos AC de término
presentaron hiperinsulinemia y los islotes fetales AC secretaban cantidades incrementadas de insulina en presencia
de glucosa y aminoácidos.42 De manera sorprendente, las
adaptaciones que apoyaron la hiperfagia fueron evidentes
en el hipotálamo fetal AC.41 Pese a que durante el periodo
de lactancia las cifras de insulina plasmática en las crías AC
fueron similares a aquellas de las crías controles pareadas
por edad (con mayor probabilidad debido a un efecto superior del contenido elevado de grasa y bajo de carbohidratos
de la leche de rata), de inmediato después de destetar a las
crías AC desarrollaron hiperinsulinemia, la cual persistió
hasta la adultez. La hiperinsulinemia en los cachorros AC
en el periodo posdestete recibió apoyo de alteraciones en
la capacidad secretora de insulina de los islotes similar a
22
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aquella observada en ratas AC que se sometieron a la modificación dietética AC.43 Las crías AC demostraron ganancia
de peso corporal incrementada en el periodo posdestete y
presentaban obesidad marcada en la adultez. El consumo
de la fórmula láctea AC por las crías de rata recién nacidas
hembra provocó un efecto cíclico de transferencia de las
características maternas a su descendencia.
Ambiente de lactancia en la madre
La madre diabética
Fahrenkrog y colaboradores demostraron que el ambiente
de lactancia en la camada diabética podría programar los
circuitos neuronales hipotalámicos para el desarrollo posterior de obesidad en las crías.44 La mala programación del
sistema neuropeptidérgico hipotalámico —como una inmunopositividad incrementada en ARC para NPY y proteína relacionada con agouti e inmunopositividad disminuida
para proopiomelanocortina y hormona estimulante de melanocitos, así como una cantidad total incrementada de neuronas en los núcleos paraventriculares— fue evidente en las
crías de rata normales amamantadas por ratas diabéticas.
Se sugirió que estos cambios podrían ocasionar el desarrollo de hiperfagia, obesidad y alteraciones diabetogénicas en
estas ratas.44 Se han observado concentraciones incrementadas de glucosa e insulina en la leche materna humana de
madres diabéticas; este aumento se atribuyó a la difusión
de la circulación materna a la leche. 45, 46 La síntesis de leche y su eyección están disminuidas en las camadas de ratas
diabéticas sin tratamiento y esta condición podría provocar
nutrición insuficiente de su descendencia.47 Incluso, la diabetes durante la lactancia podría alterar el comportamiento
materno hacia sus crías y podría así afectar el neurodesarrollo en las crías. Estos factores, ya sea solos o combinados,
podrían contribuir con el desarrollo del fenotipo alterado
en las crías normales alimentadas por una madre diabética.
La madre obesa
Oben y colaboradores48 demostraron que la crianza cruzada de los cachorros de las ratas delgadas por ratas obesas
ocasionó un fenotipo dismetabólico exagerado de hígado
graso no alcohólico y de resistencia a insulina en comparación con las crías de madres obesas o delgadas alimentadas
por sus madres naturales. Esta observación sugiere que un
ambiente adverso fuera del útero (amamantados por una
madre obesa en este estudio) solo produjo un fenotipo patológico exagerado en la descendencia. Con base en esta
observación, estos autores sugirieron que la exposición
dentro del útero a la obesidad parecía proteger a la cría en
cierto grado contra los efectos de programación de la leptina presente en la leche materna de las ratas obesas y las
cifras incrementadas de leptina presentes en la leche materna de las ratas obesas y las cifras aumentadas de insulina
Patel/Srinivasan
presentes en la descendencia de ratas obesas podrían, solas
o en combinación, contribuir con el fenómeno observado.48
Reifsnyder y colaboradores49 notaron que cuando las crías
de la cruza entre el ratón obeso neozelandés y el ratón sin obesidad se criaron por hembras obesas y sin obesidad que lactan,
los pesos corporales de los cachorros criados por madres obesas fueron mayores de forma significativa respecto a aquellos
de los cachorros criados por madres delgadas en lactancia el
día posnatal 18. Estas observaciones sugieren que una predisposición genética a una ganancia ponderal incrementada
podría reforzarse por el ambiente materno durante la lactancia. Los autores postularon la hipótesis de que el contenido
incrementado de lípidos y leptina en la leche materna de ratas
obesas podría ser responsable de esta observación.
Incluso, en otro estudio sobre el papel de la lactancia por
madres obesas, Gorski y colaboradores50 mostraron que los
cachorros de rata diseñados a nivel genético con resistencia
a la obesidad en crianza cruzada por madres genéticamente
obesas demostraron incrementos en la adiposidad inducida
por la dieta, resistencia a la insulina y cambios hipotalámicos en los mecanismos homeostáticos energéticos. Hubo un
aumento selectivo de las cifras de insulina y la composición
de ácidos grasos en la leche materna de las ratas obesas. Estas
observaciones demuestran que los factores posnatales pueden
superar la predisposición genética para la determinación del
desarrollo de obesidad en etapas posteriores de la vida.
yor energía disponible tuvieron mayores niveles de actividad
y mayor confianza en situaciones estresantes en comparación
con los lactantes alimentados por madres cuya leche tenía menor energía disponible en la leche.
Programación metabólica posnatal
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Mecanismos que apoyan la programación
posnatal
Aunque los mecanismos precisos que apoyan los efectos de
programación metabólica debido a experiencias nutricionales
alteradas en el periodo posnatal inmediato no se comprenden
del todo, se han implicado cifras hormonales alteradas en este
proceso. Debido a que la función de la insulina y la leptina
como factores tróficos durante periodos tempranos de la vida,
se ha extrapolado una relación causal entre cifras anormales
de estas hormonas y el desarrollo alterado de órganos blanco.
Por ejemplo, la hiperinsulinemia en el periodo posnatal inmediato en ratas se ha relacionado con obesidad de inicio en la
adultez.55, 56 Se ha sugerido que la hiperinsulinemia e hiperleptinemia evidente en ratas CP subyacen a la mala programación del circuito energético hipotalámico, lo que ocasiona
hiperfagia y ganancias ponderales aumentadas en el periodo
posdestete de estas ratas57 (Figura 2). En los ratones ob/ob, la
falta de leptina ha demostrado alterar el desarrollo normal de
proyecciones neuronales dentro de núcleos específicos en el
hipotálamo, lo que provoca el desarrollo de obesidad en estos
ratones.58 La administración de leptina a ratones recién nacidos ob/ob rescató el desarrollo de estas proyecciones neuronaLa madre con mala nutrición
les, y se observó una ingesta disminuida de alimentos en el peLa mala nutrición en la madre que lacta también ha de- riodo posdestete inmediato.59 La administración de leptina a
mostrado causar aberracioratas recién nacidas previno el
nes en la descendencia. Por
desarrollo de obesidad en raDebido a que la insulina y la leptina
ejemplo, la mala nutrición
tas que recibían una dieta rica
funcionan como factores tróficos
proteica en la madre durante
en grasa en el periodo posla lactancia provocó defectos
durante los periodos tempranos de la destete.60 Estas observaciones
reproductivos en las crías
subrayan los efectos dañinos
vida, se ha extrapolado una relación duraderos de un perfil hormodebido a alteraciones en el
desarrollo folicular y en la
nal anormal durante periodos
causal entre las cifras anormales de
angiogénesis endometrial.51
de la vida sobre los
estas hormonas y el desarrollo alterado tempranos
La privación proteica sólo
mecanismos reguladores, con
de órganos blanco.
durante el periodo temprano
la consecuencia de una predisde lactancia produjo alteraposición a un estado patológiciones en la respuesta inmuco en etapas futuras de la vida.
ne innata,52 así como en la sensibilidad a la insulina en los
En fecha reciente, la regulación epigenética de la expresión
tejidos periféricos durante la etapa adulta.53
génica ha demostrado contribuir con los efectos de programación fetal. Por ejemplo, Park y colaboradores61 mostraron
que el silenciamiento epigenético del gen Pdx-1 en los islotes
Alteraciones en la densidad energética de la leche
pancreáticos contribuyó al desarrollo de diabetes tipo 2 en ra(efecto combinado de la calidad y la cantidad)
Los estudios en macacos rhesus indicaron que la calidad de la tas con crecimiento intrauterino retrasado. Se demostró que
leche materna podría alterar el desarrollo cerebral y ocasio- las modificaciones del código de histonas es la base de la renar aberraciones en las disposiciones conductuales en etapas presión del gen Glut-4 en el músculo de la descendencia con
ulteriores de la vida. Hinde y Capitanio54 mostraron que los crecimiento intrauterino retrasado.62 No se cuenta con gran
monos lactantes alimentados por madres cuya leche tenía ma- cantidad de informes sobre la regulación epigenética de la ex-
23
Efectos de la
programación
fetal
Efectos de la
programación de
la lactancia
Primeros seis
meses de
vida (posibles
alteraciones
en el SNA,
hipotálamo)
Alimentos
suplementarios
densos en
carbohidratos
?
Consecuencias de los
desafíos nutricionales
en etapas tempranas
de la vida podrían
empeorar o amplificar
las prácticas en etapas
ulteriores de la vida
(p. ej., consumo de
alimentos densos en
calorías)
Figura 4. Con base en estudios en animales y observaciones
en humanos, la mala programación y las alteraciones nutricionales durante la vida posnatal temprana podrían incrementar
de manera significativa el riesgo de desarrollar alteraciones
metabólicas en la adultez. SNA = sistema nervioso autónomo.
presión génica para los efectos de la programación metabólica
posnatal. Plagemann y colaboradores63 han demostrado que
la región promotora de proopiomelanocortina se hipermetila
dentro de dos secuencias de unión relacionadas con Sp-1 en
el hipotálamo de las ratas CP. Incluso, el mismo grupo mostró
que la nutrición excesiva durante el periodo de lactancia produjo hipermetilación de la región promotora del receptor de
insulina en el hipotálamo de ratas CP.64
Para las ratas AC, el desafío nutricional es el contenido
incrementado de carbohidratos de la fórmula láctea. A diferencia de las ratas CP o las ratas CG, la rata AC no es sujeto
de alteraciones en la disponibilidad de calorías. La hiperinsulinemia es evidente en las crías AC en el periodo de 24 horas
posterior a ser alimentadas con la fórmula láctea AC. El inicio
inmediato de la hiperinsulinemia indica que es una respuesta
necesaria para la supervivencia de estos cachorros alimentados con fórmula láctea AC. La Figura 3 es la representación
hipotética de los posibles efectos de la fórmula láctea AC en
los órganos blanco y las interacciones entre ellos, los cuales podrían contribuir con la obesidad de inicio en la adultez en estas
ratas. Durante el periodo de la modificación dietética AC, los
cachorros AC de rata presentaron hiperinsulinemia, así como
hipoleptinemia. Dicho ambiente hormonal alterado en las
crías AC podría subyacer a la mala programación del mecanismo regulador del apetito observada en el hipotálamo de estos cachorros. La persistencia de estas adaptaciones hipotalámicas tempranas en el periodo posdestete ocasiona hiperfagia
y ganancias ponderales incrementadas en el periodo posdestete de estas ratas. Se ha observado que un tono parasimpático
incrementado y una disminución del tono simpático contribuyen a la capacidad aumentada de la secreción de insulina en
los islotes AC. Debido a que neuropéptidos específicos pueden
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Cuadro 1. Contenido calórico total y calorías derivadas por porción
de carbohidratos, proteínas y grasas para algunos primeros
alimentos populares para bebé disponibles en el comercio
Alimento
Calorías
Total
Carbohidrato Proteína Grasa
Plátano
70
66 (52)
<4
0
Camote (batata) 45
44 (24)
<4
0
Pera
40
40 (28)
<4
0
Puré de manzana 40
36 (32)
<4
0
Zanahoria
25
22 (12)
<4
0
Jugo de manzana 60
56 (52)
<4
0
Plátano/fresa
70
68 (64)
<4
0
Manzana/uvas
60
60 (56)
<4
0
Uva verde
80
80 (80)
<4
0
En promedio, las calorías totales por porción en los primeros alimentos para bebé (frutas, jugo de frutas y verduras) son de 54.4
(con una variación entre 25 y 80 calorías para nueve distintos
alimentos) y las calorías derivadas de carbohidratos son de 52
(con una variación de 20 a 80 calorías para nueve distintos alimentos). En promedio, la contribución calórica de los azúcares
simples en estos alimentos es de 81.6% de las calorías totales y
de 85.5% de las calorías totales derivadas de carbohidratos. Las
calorías derivadas de las grasas son insignificantes y las calorías
derivadas de proteínas de los primeros alimentos para bebé son
cercanas a 14.5% del total de las calorías en estos alimentos suplementarios. El contenido calórico para las grasas y proteínas
sólo son estimaciones aproximadas. Varían según la naturaleza
del alimento infantil utilizado. Estos cálculos se basan en datos
derivados de alimentos infantiles disponibles en el mercado
(marcas más renombradas). Las cifras entre paréntesis representan las calorías derivadas de los azúcares simples.
funcionar de modo directo en los islotes, las cifras alteradas de
neuropéptidos hipotalámicos podría regular de modo adicional la secreción de insulina en ratas AC. En conjunción, estas
observaciones sugieren que el cerebro y el páncreas modifican
de manera recíproca los mecanismos reguladores entre sí en
la rata AC (Figura 3). El tono simpático disminuido en las ratas AC podría regular también la termogénesis sin escalofríos,
además de su efecto en los islotes, y a través de este mecanismo apoyar la obesidad en este modelo. En el contexto de la
reversión del desarrollo de obesidad en la rata AC, se observó
que la alimentación por pares de las ratas hembras AC desde
el momento del destete normalizó las cifras plasmáticas de insulina y el peso corporal en la etapa adulta de estas ratas.42 Esta
observación subraya aún más el papel de la hiperinsulinemia
en este modelo.
Hasta ahora, estos estudios se han enfocado sobre todo en
las adaptaciones en los islotes y el hipotálamo. Los resultados
indican que estos órganos responden de manera inmediata a la
fórmula láctea AC y que estos efectos metabólicos tempranos
persisten para contribuir con el desarrollo del fenotipo obeso
en las ratas adultas AC. Estudios limitados en otros órganos
Patel/Srinivasan
como el intestino (cifras plasmáticas elevadas de péptido parecido a glucagón 1) y el hígado (contenido de glucógeno y capacidad lipogénica incrementados) indican que los mecanismos
reguladores podrían estar afectados en otros órganos. Son necesarios estudios más detallados en esta área en la rata AC.
Los mecanismos epigenéticos podrían estar implicados en la
permanencia de los efectos inmediatos para apoyar la hiperinsulinemia crónica y la predisposición a la hiperfagia, pero
estos mecanismos aún deben esclarecerse en este modelo.
mitad del siglo xx, la alimentación con fórmula de los lactantes
comenzó a ganar popularidad con una disminución concomitante de las tasas de lactancia materna e introducción temprana
de alimentos complementarios.68 El ímpetu para la promoción
de la alimentación con fórmula se ha atribuido a los intereses
comerciales y a los cambios en las políticas de salud pública.71
Agregado a las tasas disminuidas de lactancia materna
y la tasa aumentada de alimentación con fórmula, parece
haber una tendencia alarmante respecto a la introducción
temprana de los alimentos complementarios. Puede obserPrácticas alimenticias en el lactante y posibilidad varse en el Cuadro 1 que los alimentos complementarios
para bebé son, en su mayoría, densos en carbohidratos (sode los efectos de programación de la lactancia
bre todo azúcares simples) e incluyen frutas, jugos de fruta
en humanos
A partir de la discusión previa, parece que las alteraciones y verduras. El Cuadro 2 indica los cambios recíprocos en las
nutricionales durante el periodo de amamantamiento solo calorías derivadas de carbohidratos y las calorías derivadas
pueden incrementar de manera significativa el riesgo de desa- de grasas en las calorías totales disponibles para lactantes
rrollar alteraciones metabólicas en la etapa adulta (Figura 4). cuando la leche (humana o fórmula) se sustituye por aliEsta observación tiene un impacto directo sobre las prácticas mentos complementarios. A un grado de suplementación de
alimenticias del lactante con referencia específica a las tasas 30%, hay un incremento marcado de las calorías derivadas
disminuidas de lactancia materna y la introducción tempra- de carbohidratos y una disminución marcada de las calorías
na de alimentos complementarios. La American Dietetic derivadas de grasas. Debido a que los lactantes reciben diAssociation ha sugerido que los lactantes deben recibir lactan- chos alimentos mediante biberón o cuchara, hay una posibicia materna exclusiva durante los primeros seis meses de vida lidad de alimentar en exceso al lactante debido a estos modos
y que los alimentos complementarios deben introducirse sólo de alimentación. Esto podría aumentar aún más la carga de
después de los seis meses de edad.65 La leche materna tiene la carbohidratos para el bebé. Como se observó en el modelo
de ratas AC, los incrementos
combinación ideal de nutriensustanciales de la disponibilites, hormonas y otros factores
Es
posible
que
las
adaptaciones
dad de calorías derivadas de
esenciales para el desarrollo
metabólicas que ocurren en lactantes carbohidratos durante la inadecuado de los bebés. Los
fancia podrían predisponer a
efectos benéficos de la lactan- provocadas por la introducción temprana
estos lactantes a sobrepeso u
cia materna para el lactante
obesidad en etapas ulteriores
de alimentos endulzados (antes de
están bien documentados. Por
de sus vidas.
ejemplo, se ha mostrado que la
la edad recomendada de seis meses)
A pesar de que se ha moslactancia materna se relaciona
puedan
amplifi
carse
por
el
consumo
de
trado que el consumo de becon una disminución del riesalimentos densos en calorías durante bidas enriquecidas con azúgo de obesidad, diabetes tipo
car incrementa el riesgo de
1 y 2, etc.66 Por otra parte, las
etapas posteriores de su vida.
sobrepeso u obesidad y otras
mayores ganancias de peso y
enfermedades,72 WIC (Woestatura y la obesidad de inicio
men, Infants and Children)
en la adultez se han informado en lactantes que se alimentaron Infant Feeding Practices Study encontró cifras elevadas de
sólo con fórmula durante su infancia.67, 68 Se ha demostrado consumo de bebidas dulces (p. ej., agua con azúcar o bebidas
que periodos más breves de lactancia materna y la introduc- con sabor a frutas) por los lactantes. En el primer mes de
ción temprana de alimentos complementarios ocasionan pa- vida, 14% de los lactantes recibió estas bebidas; a los cuatro
trones alterados de crecimiento en los lactantes.69 Un informe meses, cerca de 30% las recibió. Esta práctica fue dominante
reciente sobre el análisis de datos de cinco cohortes en países entre lactantes hispanos.73, 74 Incluso, se notó que una gran
de pocos y medianos ingresos después de ajustar para factores cantidad de lactantes recibió jugo de frutas más temprano
de confusión mostró que la introducción más tardía (después que la edad recomendada de seis meses —alrededor de 50%
de los seis meses) de alimentos complementarios se relacionó para los cuatro meses de edad.73 Con base en las observaciocon menor peso corporal en la etapa adulta.70
nes del modelo murino AC, es posible que la introducción
Pese a que la lactancia materna para lactantes se ha promo- temprana de alimentos complementarios densos en azúcar
vido por las autoridades responsables, las prácticas dietéticas para bebé, pueda ser un factor contribuyente en la etiología
para lactantes han sufrido cambios importantes. En la primera de la obesidad en niños y adultos.
Programación metabólica posnatal
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Cuadro 2. Estimación de la ingesta incrementada de calorías derivadas de carbohidratos por parte de los lactantes debido a la
suplementación temprana (antes de los seis meses de edad) de leche (humana o fórmula) con los primeros alimentos para bebé sin
incrementar la ingesta calórica diaria total
Macronutrientes Calorías derivadas de
Alteraciones de las calorías derivadas de macronutrientes debido a suplementación
macronutrientes en
(intercambio) con los primeros alimentos para bebé en la medida indicada de la
la leche humana o la
ingesta calórica total diaria1
fórmula infantil a100%
leche (90%) + primeros
leche (80%) + primeros
leche (70%) + primeros
de la ingesta calórica
alimentos para bebé
alimentos para bebé
alimentos para bebé
total diaria %
(10%)
(20%)
(30%)
Carbohidrato
41
45.5
49.9
54.35
Grasas
52
46.8
41.6
36.4
Proteína
7
7.75
8.5
9.25
La contribución calórica de los macronutrientes en la leche humana se deriva de Jenness.75 La contribución calórica de los macronutrientes en la fórmula láctea infantil disponible en el mercado (carbohidratos: 42.5%; grasas: 47.8%, y proteínas: 9.6%; valores promedio calculados a partir de seis marcas disponibles en el comercio) se parece en gran medida a los de la leche humana.
1
Estos cálculos, como se muestra, se basan en la suposición de que la ingesta calórica diaria permanece constante cuando los primeros
alimentos suplementarios se introducen para los lactantes al reemplazar calorías equivalentes de la leche humana o la fórmula láctea
infantil.
La evidencia acumulada muestra que las consecuencias de
un desafío nutricional en etapas tempranas de la vida podrían
exacerbarse por prácticas dietéticas en la vida adulta. Como
ejemplo, se ha observado que los ratones CP nutridos en exceso durante el periodo de lactancia muestran ganancias ponderales incrementadas con una dieta con alto contenido en grasa
en el periodo posdestete en comparación con los ratones CP
destetados con dieta estándar de laboratorio.32 Es posible que
las adaptaciones metabólicas que ocurren en lactantes debidas
a la introducción temprana de alimentos endulzados (antes de
la edad recomendada de seis meses) podrían amplificarse por
el consumo de alimentos densos en calorías en etapas ulteriores de la vida. Dicha situación podría ocasionar el desarrollo
de obesidad a una edad más temprana y en mayor medida.
Conclusiones
En el contexto de la preponderante epidemia de obesidad
alrededor del mundo, debe reconocerse que las prácticas
alimenticias durante los primeros meses de vida pueden
tener un papel crítico en la determinación de la salud futura de estos lactantes. Los resultados de modelos animales, como se describió con anterioridad, indican a la mala
programación de los mecanismos reguladores vitales como
una respuesta a una experiencia nutricional alterada en la
vida posnatal inmediata. Parece que dichas respuestas son
el fundamento para el desarrollo subsecuente de alteraciones metabólicas, incluidas la obesidad y enfermedades relacionadas. Por lo tanto, el periodo posnatal inmediato es un
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periodo vulnerable para la programación permanente de
la dinámica del apetito y el crecimiento y por ello requiere
valorarse por los profesionales en salud para implementar
lineamientos apropiados para las madres respecto a las
prácticas alimenticias de sus recién nacidos.
Declaración de conflictos de interés
M.S.P. funge como consultor para Sanofi-Aventis. La investigación realizada en su laboratorio y resumida en este artículo
recibió subvenciones de NIH. La redacción de este artículo
recibió fondos de Nestlé Nutrition Institute.
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Patel/Srinivasan