DIURÉTICOS

DIURÉTICOS
Estos fármacos tienen divergencias en muchísimas de sus características, son muy diferentes entre sí,
sin embargo tienen una característica en común: todos estimulan el riñón, todos aumentan el volumen
urinario. Hacen esto, purificando algunas de las funciones normales del sistema renal. ¿Cómo hacen esto? Es
muy variable:
Bloqueando canales iónicos
Bloqueando ciertos receptores
Tienen propiedades físicoquímicas cuyo resultado es que se modifique el manejo del Na y de
agua en el riñón.
De manera que si tratamos de ponerlos todos juntos, nos van a sobrar muchas características, es más
fácil buscar una forma práctica y útil de clasificarlos. La clasificación más útil que existe se basa en una
combinación del mecanismo de acción y el sitio de la zona en que actúa.
Repaso de fisiología: glomérulo, arteriola aferente, arteriola eferente. Una estructura muy
perfundida, un buen porcentaje del gasto cardíaco va hacia al riñón. Membranas glomerulares normales, se
filtran moléculas con bajo peso molecular, no se filtran proteínas, se filtra gran cantidad de agua, y de esta
gran cantidad de agua y de moléculas de bajo peso molecular, la mayoría se reabsorbe de nuevo en el túbulo
proximal. Esto que parece tonto: filtrar para reabsorber, es fundamental, porque recordemos de fisiología
que esto es lo que nos permite a nosotros acomodarnos a diferentes situaciones de déficit o exceso de
volumen.
Luego pasamos al asa de Henle, que tiene 2 porciones: descendente y ascendente. Que son
funcionalmente muy distintas.
Porción descendente: fundamentalmente ocurre salida de agua desde el filtrado hacia el
intersticio, y esta salida se debe a la hipertonicidad del intersticio. Esto hace que en la parte más
profunda de la corteza la orina se vuelva hipertónica.
Porción ascendente: a diferencia de la anterior, esta es impermeable al agua. Aquí lo que absorbe
son solutos (Na, Cl, etc.), lo cual interfiere en el mantenimiento de la hipertonicidad de la médula.
Entonces, una vez más la osmolaridad de la orina disminuye, y se establece el mecanismo de
contracorriente (concentra y diluye). En esta porción de la nefrona se reabsorbe alrededor de un
20-25% del Na filtrado.
Luego pasamos a los segmentos distales de la nefrona, donde ya los cambios son pequeños, pero no
por eso despreciables. Aquí se puede reabsorber un 10% del Na que se filtró, lo cual en números relativos es
poquito, pero en números absolutos es una cantidad considerable de Na. Muy importante que la reabsorción
de Na en este segmento de la nefrona, está relacionada con el movimiento de K, entre más flujo urinario y
más Na llegue al segmento distal, mayor va a ser la secreción de K. En estas porciones distales de la nefrona,
donde entra en juego la aldosterona y ADH, también son muy importantes los procesos de secreción de
ácidos, algo parecido a lo que ocurre en el túbulo proximal.
Y esta maravilla funcional es la que alteramos cuando se nos ocurre farmacológicamente darle
diuréticos. Por lo tanto si estamos modificando esto, que permite mantener el equilibrio hidroelectrolítico y
ácido base bajo controles basales, cada vez que modifiquemos eso, podemos ocasionar desbalances
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hidroelectrolíticos y ácido-base, por lo tanto no es de extrañar que los diuréticos, los principales efectos
adversos que tengan sean en este sentido.
La clasificación más útil de los diuréticos se basa en qué sitio de la nefrona actúan, y entonces se
clasifican de más proximal a más distal, empezando obviamente por el glomérulo. Diuréticos que empiezan a
trabajar desde el túbulo proximal, y otros que trabajan más abajo y distal. Y esta clasificación es práctica,
porque un concepto inicial en diuréticos es que entre más cerca del glomérulo trabaje el diurético,
usualmente el efecto que produce es más copioso. Esto se da porque entre más proximal estemos, tenemos
más cantidad de agua y de solutos, entonces, un poquito que alteremos a nivel proximal, cuantitativamente
hablando, el efecto puede ser muy grande porque tengo mucha agua y mucho soluto sobre el cual trabajar.
Este principio se cumple para casi todos los diuréticos (las excepciones las veremos más adelante).
Entonces tenemos 5 categorías (ordenadas de proximal a distal):
1. Diuréticos osmóticos
Farmacológicamente hablando, el único que se usa se llama MANITOL. Al inicio del curso vimos que
las drogas no inventan cosas, que lo que hacen es interactuar con algunas moléculas endógenas y
modularlas, con unas pocas excepciones, manitol es una de estas excepciones. Manitol NO interactúa con
ninguna macromolécula endógena, lo que hace lo hace gracias a una propiedad físicoquímica: es
osmóticamente activo. No se une a ningún receptor, no tiene metabolitos que se unan a ningún receptor,
pero es osmóticamente activo. ¿Esto qué significa? Es una sustancia que induce el desplazamiento del
solvente, a través de una membrana que sea semipermeable. Esto es crítico, la membrana tiene que ser
semipermeable, sino no hay efecto osmótico. El solvente se mueve de menor a mayor concentración, para
intentar buscar un equilibrio en esa concentración.
Entonces una sustancia osmóticamente activa como tal, aislada, no existe, requiere la presencia de
una membrana, para la cual esa sustancia no pueda pasar libremente, tienen que estar los dos elementos.
Para que quede firme el concepto, ¿la glucosa es una sustancia osmóticamente activa? Se volvería
osmóticamente activa en el momento en el que sus transportadores se saturen y ya la glucosa no pueda
pasar. Y en la práctica clínica esto se traduce como poliuria en el paciente diabético. Sobrepasa el umbral de
absorción del túbulo renal, tengo acumulo de glucosa dentro del túbulo, y me produce el efecto osmótico,
responsable de la poliuria en diabetes descompensada.
El manitol que es lo que hace:
Es osmóticamente activo
No cruza la membrana semipermeable.
No se metaboliza
No se une a ningún receptor
Es una molécula suficientemente pequeña para cruzar la membrana de los glomérulos, se filtra en el
glomérulo sin problemas.
Sin embargo, tiene dificultades para cruzar las membranas celulares, por lo tanto, una vez que se
filtra en los glomérulos, ya no se puede reabsorber en los túbulos.
¿Cómo hace el efecto diurético? Supongamos que tenemos en el túbulo proximal una reabsorción
masiva de agua y Na (pasivamente ambos), al ser pasivo el movimiento va a depender de la concentración.
Ahora, imaginemos que le administramos por vía IV manitol a un paciente. ¿Por qué por vía IV? Porque no
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cruza la barrera, hay que darlo por vía IV. Circula, empieza a dar vueltas y en algún momento llega a la
arteriola aferente y sin ningún problema cruza la membrana glomerular, y ahora tengo un montón de
manitol osmóticamente activo dentro de la luz del túbulo. El solvente, agua, queda atrapada dentro de la luz
del túbulo, ¿Por qué? Porque el solvente se mueve hacia donde haya mayor concentración, en este caso ese
sitio es la luz del túbulo, por lo que un porcentaje importante del agua que debería reabsorberse no lo puede
hacer porque tenemos una sustancia osmóticamente activa en grandes cantidades. Estamos entonces
reteniendo agua dentro de la luz del túbulo en el túbulo proximal.
¿Esta agua que retengo en el túbulo proximal podría reabsorberse en el asa descendente de Henle?
No es solo por que no tenga la capacidad suficiente para reabsorber toda el agua, es porque el manitol se va
a quedar en el túbulo, el efecto osmótico ocurre a lo largo de TODA la nefrona.
Por lo tanto, el efecto diurético de esta droga es bastante copioso. Sin embargo, el efecto es breve,
porque el manitol se filtró y se eliminó, terminando su efecto. De modo que es una droga muy potente pero
breve.
Entonces esta droga fundamentalmente lo que retiene es agua, lo que significa que hay otras cosas.
¿Si administramos un diurético osmótico que pasa con la concentración de Na en la luz del túbulo?
Disminuye por estar diluido, entonces la reabsorción proximal de Na disminuye porque como vimos
anteriormente, el movimiento es pasivo, dependiente de concentración, al estar disminuida la concentración
disminuye la reabsorción. De manera que esta droga tendría también efecto natriurétrico.
¿Cómo estará el aporte de Na y agua a los segmentos distales de la nefrona? Aumentados. Y si
aumento el aporte de Na y agua distalmente, ¿qué pasa con la excreción distal de K? Aumenta.
Tríada de usos clínicos del manitol:
Prevención de la lesión renal aguda causada por nefrotoxinas: por ejemplo, un paciente que en x
circunstancia, está en riesgo de hacer una necrosis tubular aguda. Tiene alguna sustancia, endógena
o exógena que puede producirle este cuadro. Endógena como la mioglobina en los casos de
rabdomiolisis, y exógena como algunos tóxicos, medios de contraste, aminoglicosidos, sustancias que
son tóxicas para el túbulo. Razonamiento: si tengo una sustancia potencialmente toxica dentro de la
luz del túbulo ¿Cómo puedo disminuir esa potencial toxicidad? Excretándola rápido (efecto diurético)
y disminuyendo la concentración del tóxico en el túbulo. Para esto hidrato mucho al paciente y le
administro un fármaco que retenga agua dentro de la luz del túbulo, de manera que le baja la
concentración del tóxico. Este fármaco es el manitol. Pero recuerden, es muy importante hidratar al
paciente, porque si no nos metemos en un círculo vicioso, le damos un diurético potente como el
manitol, pero que como es de efecto breve tenemos que darlo a cada rato, y al darlo a cada rato lo
podemos deshidratar y aumentaría la concentración del tóxico. Por lo que tenemos que asegurar una
muy buena hidratación para estos pacientes.
El segundo uso: está muy cuestionado en la actualidad por lo que el doctor no lo mencionó.
Tratamiento del edema cerebral: es probablemente el uso más frecuente de los diuréticos
osmóticos. Pacientes con algunos tipos de edema cerebral, pueden responder al tratamiento con
diuréticos osmóticos, y el mecanismo es muy simple. ¿Por qué algún tipo de edema cerebral? Porque
para que el diurético osmótico funcione, en primer lugar tiene que haber perfusión, y en segundo
lugar, la membrana semipermeable tendrá que estar integra. En este caso la membrana
semipermeable es la pared del vaso sanguíneo, recuerden que el manitol no puede cruzar los vasos
sanguíneos, de modo que si lo aplicamos en grandes concentraciones ¿de dónde a donde pasa el
torrente? Del espacio intersticial al intravascular, ¿podría extraer líquido del intracelular también?
Probablemente si me excedo sí. El objetivo es quitar el edema, pero si me excedo puedo deshidratar
a la persona también.
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Prevención aguda: ¿Por qué no funciona una vez que ya se ha establecido la lesión? Una vez, que se
lesionó la célula la membrana ya no funciona, ya no es semipermeable, ahora es un portón abierto.
Posiblemente aparte del desequilibrio hidroelectrolítico que este fármaco puede ocasionar, el otro
problema más importante es un aumento transitorio de la volemia, porque estamos moviendo líquido del
intersticio al intravascular en cualquier sitio, no solo en el sitio que deseamos que actúe, y si producimos un
desplazamiento grande de volumen desde el intersticio al intravascular y eso produce aumento transitorio de
la volemia. ¿Nos preocupa este aumento transitorio de la volemia?
R/ depende de lo que tenga de fondo, por ejemplo si tiene insuficiencia cardiaca no nos gusta, y si no tiene
insuficiencia cardiaca pero andaba con un gasto cardiaco limítrofe lo puede descompensar. Entonces el
problema es si tendrá el paciente hemodinamicamente la capacidad para tolerar un aumento súbito de la
volemia? Tal vez si o tal vez no.
Preguntan si no funciona para el edema agudo de pulmón? Y el doctor responde que no funciona, debido
a la fisiopatología del edema agudo de pulmón donde hay una circunstancia en la que hay usualmente un
aumento significativo de la presión hidrostática capilar pulmonar, si yo aumento la volemia empeoro todavía
más la presión capilar pulmonar.
Hacen una pregunta respecto al tiempo de administración: ¿si se administra más lentamente no
disminuye el efecto del aumento de la volemia o ya eso significa que disminuye también el efecto del
diurético en sí? R/ si yo lo paso lentamente, el movimiento de líquido hacia intravascular será menos violento
y por lo tanto mejor tolerado, si uno tiene dudas de que el paciente vaya a tolerar eso bien entonces lo que
se hace es que se pasa lento. Esto no compromete la diuresis porque al final del tiempo la cantidad de
volumen que orine es más o menos parecida solo que lo hace todo de
una sola vez.
2. Inhibidores anhidrasa carbónica.
Recuerden que a nivel proximal la anhidrasa carbónica es una
enzima que se encuentra en grandes concentraciones en la luz del túbulo
y en el intersticio celular, y ahí la anhidrasa carbónica interviene en 2
reacciones secuenciales, la primera es acido carbónico transformado en
CO2 y agua y el segundo paso es el de bicarbonato y un protón.
Ambas reacciones están mediadas por la anhidrasa carbónica.
Este mecanismo es fundamental para la reabsorción proximal de bicarbonato que se intercambia por
un protón, entonces tenemos bicarbonato de sodio (catión y anión) en el filtrado, al bicarbonato le ocurren
varias reacciones, el sodio se reabsorbe, se intercambia con el hidrogenión que se secreto y el bicarbonato
cruza y al final de cuentas el sodio y el bicarbonato se salvan (se reabsorben).
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Los fármacos que trabajan en este nivel inhiben la enzima y por lo tanto inhiben este proceso, se
interfiere con la reacción de bicarbonato entonces el pH de la orina sube porque pierdo exceso de
bicarbonato que debería retener. Entonces si se pierde un exceso de bicarbonato en la orina el pH sanguíneo
baja, ósea este fármaco puede producir acidosis metabólica.
Porque es diurético este fármaco?
Porque se disminuye la reabsorción de sodio, ya que en el mecanismo normal al reabsorber el
bicarbonato que es un anión tengo que reabsorber un catión que lo acompañe, y en este caso el
sodio es el elemento más importante que va ir acompañando el bicarbonato, y si se inhibe la
reabsorción de bicarbonato entonces tampoco se reabsorberá el sodio.
Por otro lado si no tengo la secreción de protones porque tengo bloqueado el proceso parcialmente,
tampoco tengo el estimulo para intercambiarlo por sodio.
Entonces los dos factores anteriores influyen, y como resultado final aumenta la concentración de sodio
en el lumen del túbulo.
El agua que se conserva en el nivel proximal de la nefrona se puede reabsorber a nivel distal, por
ejemplo se puede reabsorber en el asa de Henle, esto porque la anhidrasa carbónica no tiene
participación más abajo en la nefrona, actúa a nivel muy proximal, entonces los aportes de sodio y de
volumen a los niveles distales de la nefrona con este fármaco estarían discretamente aumentados.
Entonces la acción diurética de este fármaco es pobre, esta es la excepción a la regla de que los fármacos
que actúan a nivel proximal son muy potentes diuréticos, y esto es debido a que el volumen que no se
reabsorbe arriba se reabsorbe abajo.
La perdida de potasio no va a ser copiosa porque tengo poco aporte a los segmentos distales de la
nefrona.
El fármaco más usado es el Acetazolamide, se da por la vía oral.
Algunas consideraciones importantes con respecto a este fármaco son:
La anhidrasa carbónica se encuentra en grandes concentraciones en el ojo y participa en la formación
del humor acuoso, por lo tanto si yo inhibo la anhidrasa carbónica voy a inhibir la formación del
humor acuoso.
Puede provocar una acidosis metabólica hipercloremica.
Puede ser toxico en la medula ósea, eso es infrecuente.
Este fármaco se usa fundamentalmente para dos cosas:
1. Tratamiento crónico del glaucoma.
2. A veces se usa en circunstancias en las cuales otros diuréticos no han funcionado. Entonces
supongamos que tenemos un paciente con insuficiencia cardiaca severa, el paciente probablemente
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este edematoso, la perfusión a través de la arteriola aferente esta disminuida, la presión
intraglomerular esta disminuida. Si la presión intraglomerular esta disminuida porque le falta
volumen intravascular a ese paciente, la reabsorción tubular de sodio estará aumentada, esa es una
de las paradojas de la insuficiencia cardiaca, que el paciente esta encharcado y el riñón piensa que le
falta volumen, porque como la presión renal esta baja el riñón dice falta volumen y sigue
reabsorbiendo sodio. La reabsorción proximal de agua en ese paciente estará aumentada, ósea lo
poquito que filtro ávidamente lo reabsorbo. El diurético que más se usa en insuficiencia cardiaca es
la furosemida, la cual trabaja en la rama ascendente del asa de Henle, entonces en ese paciente casi
no le llega nada de agua y sodio a la rama ascendente del asa de Henle por lo que la furosemida no
podría trabajar bien, por lo que me valgo de un truco farmacológico y para que llegue más sodio y
agua a donde trabaja furosemida bloqueo parcialmente arriba con Acetazolamide y eso se llama en
la práctica clínica bloqueo secuencial de la nefrona, bloqueo a nivel proximal con in inhibidor de la
anhidrasa carbónica y bloqueo el asa se Henle con furosemida.
3. Diuréticos de asa
Trabajan en la rama ascendente del asa de Henle.
Recordar que la rama ascendente del asa de Henle es
impermeable al agua. Fundamentalmente es de reabsorción de
solutos. El mecanismo más importante de reabsorción de solutos es
un cotransportador Na+-K+-2Cl⁻ (mete 1 Na, 1 K y 2 Cl al interior de
la celula), como parte normal de la fisiología un pequeño
porcentaje del potasio que entra a la célula se vuelve a secretar
hacia la luz del túbulo, el potasio es un catión fundamentalmente
intracelular, entonces si yo ya tengo mucho potasio y además estoy metiendo potasio entonces por
gradiente parte de ese potasio regresa. En el momento en que parte del potasio regresa a la luz tubular se
genera un gradiente de cargas, del lado intracelular de la membrana se crea un gradiente más
electronegativo que no se puede dar, eso se equilibra a través del trasporte pasivo de otros cationes por el
espacio intercelular, entonces calcio y magnesio también se reabsorben en el rama ascendente del asa de
Henle.
Los fármacos de este tipo son la furosemida (el más usado), el bumetanide (el segundo más usado) y
el torsemide. Se administran por vía oral o parenteral.
Mecanismo de acción: inhiben el cotransportador Na+-K+-2Cl⁻ en la rama ascendente del asa de
Henle. Un detalle adicional es que están muy ligados a las proteínas del plasma, por lo tanto no se filtran
por el glomérulo, la vía lógica para llegar a su blanco de acción seria por el filtrado pero no se filtran,
entonces tienen que llegar por otra vía. La furosemida es un acido débil entonces se puede secretar en el
túbulo, en lugar de filtrarse, la furosemida penetra a la célula del túbulo y se secreta a través de un
trasportador para sustancias acidas. Ese transportador para sustancias acidas es muy poco selectivo,
transporta cualquier acido y se puede saturar, y si se satura disminuye la secreción de sustancias acidas y
pueda ser que el diurético no se secrete, se va en sangre, pero vean la paradójica farmacocinética: la vida
media plasmática aumenta pero el efecto terapéutico disminuye (paradójico porque lo usual es que si se
aumenta la vida media el efecto del medicamento aumenta).
Porque puede saturarse ese transportador? por cualquier proceso de acidosis metabólica endógena;
también por ácidos exógenos como muchos fármacos que son ácidos débiles. Si se satura el transportador
disminuye la acción diurética del medicamento.
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Porque el fármaco es diurético? Porque no permite que se reabsorba el Na+, el cual queda en la luz
tubular por lo tanto también es natriuretico.
Si se bloquea la reabsorción en el asa de Henle los segmentos distales no tendrán la capacidad de
reabsorber lo que no se reabsorbió arriba. El aporte de Na+ y de agua a los segmentos distales de la nefrona
están aumentados y eso conlleva a intercambio por potasio, entonces el potasio en la orina de estos
pacientes esta aumentado y en sangre habría hipokalemia (la cual puede llevar a arritmias), entonces antes
de que el paciente haga la hipokalemia se les debe dar potasio, por ejemplo con alimentos ricos en potasio;
otra restricción en la dieta que puede ayudar a no perder potasio corriente abajo seria disminuir la ingesta de
sodio porque llegaría menos sodio a los segmentos distales de la nefrona y se intercambiaría menos potasio.
No siempre es suficiente con el cambio en la dieta, a veces hay que darles a los pacientes suplementos o
algún fármaco que prevenga las pérdidas de potasio.
La otra consecuencia de inhibir este proceso es que ¿qué pasa con el gradiente electronegativo que
tenía antes? Es menor que antes. Si es menor que antes, la consecuencia es que tengo menos estímulo para
reabsorber pasivamente calcio y magnesio. Por lo tanto, los diuréticos de asa aumentan la calciuria.
Entonces ya sabemos que le hace a la diuresis, a la natriuresis, al flujo urinario en segmentos distales,
y por tanto qué hace a la kaliuresis y a la excreción de Ca y Mg.
El mecanismo de contracorriente es modificado por el uso crónico de diuréticos de asa. Para
mantener la hipertonicidad medular, es importante la reabsorción de solutos en la rama ascendente. Si yo
interfiero con este mecanismo, no concentro la orina, literalmente es agua.
Los diuréticos de asa también facilitan la síntesis de prostaglandinas (PG) a nivel renal, y allí son uno
de los más importantes reguladores del flujo sanguíneo renal. La corteza es la parte más perfundida del
riñón, y es donde están los glomérulos. Esta distribución del flujo depende también de las PG. Por tanto, al
administrar diuréticos de asa, aumento el flujo hacia la corteza y la filtración glomerular.
Si yo combino el diurético de asa con un fármaco inhibidor de síntesis de PG (antiinflamatorios:
indometacina, ibuprofeno, aspirina), disminuye la acción del diurético.
La medicina clínica: encuentro un hallazgo y busco posibles explicaciones. La furosemida puede no
mostrar la respuesta esperada, porque pude haberme equivocado de diagnóstico, no se está absorbiendo
porque el riñón está muy dañado, o se está tomando un antiinflamatorio sin pensar en el contraefecto.
El efecto de síntesis de PG es poca. No es la acción principal: la función es inhibir el cotransporte
Na+K+2Cl-. Lo otro es un extra. A nivel venoso, el uso de diuréticos de asa promueve la vasodilatación venosa.
Y esta acción es terriblemente útil en la práctica clínica en pacientes con edema agudo de pulmón. Tenemos
un paciente ahogándose, con una placa blanca, una PO2 bajísima; le damos un diurético y en cuestión de
minutos el paciente mejora dramáticamente. Razonamiento simple: el paciente orinó y se vació el pulmón.
Pero no orina desde el ingreso. El paciente mejoró por la vasodilatación venosa. Disminuyó la precarga y
disminuye el trabajo del corazón.
La cinética de estos fármacos. La biodisponibilidad oral de la furosemida es variable, de un 10-90%. Y
disminuye significativamente en condiciones de edema de la mucosa del tracto digestivo, en estos
momentos se consiguen las cifras más bajas de absorción oral. Estos pacientes son quienes están en
anasarca, así que el paciente que más lo necesita es el que menos absorbe la furosemida. Las posibilidades
que tenemos para “desencharcar”: aumentar la dosis, tal vez a dosis mayores responda; cambiar de
diurético; cambiar de vía de administración (a intravenosa).
Los otros dos [bumetanida y torsemida] tienen una biodisponibilidad oral mucho mejor. Los tres
llegan al túbulo a través de secreción. La secreción, más que por el edema de mucosa, depende de la
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saturación del mecanismo ácido-dependiente. En la LOM, el único disponible es la furosemida. La
bumetanida no está en la Caja, pero se consigue a nivel privado. La torsemida no se consigue en Costa Rica.
Veamos qué pasa cuando administramos un diurético de asa. Damos furosemida una dosis, bien
temprano en la mañana. El paciente orina copiosamente las primeras tres o cuatro horas, orina dos litros o
más. Botó mucho sodio y agua. Dos horas después de tomar la furosemida, el líquido que se va a movilizar es
el intravascular, se disminuye mucho. Si están así los niveles de volumen intravascular, el riñón va a estar
reabsorbiendo ávidamente sodio y agua. Entonces sólo lo pongo a orinar las primeras dos horas y el resto del
día se dedica a recuperar el líquido que perdió. No es lógico, de manera que hay que darle varias dosis al día
y además pedir que ingiera poca sal. Cuanta más sal ingiera, más fácilmente la retiene en el nivel de riñón.
La eliminación de furosemida es prácticamente renal, para torsemida es prácticamente hepática y es
dual para bumetanida.
Efectos adversos:
Hiponatremia: perdió mucho sodio.
Hipernatremia: perdió más agua que sodio. El equilibrio de sodio depende de cuánto sodio y agua
pierda, pero también de cuánta agua [y sodio] recupere.
Hipokalemia
Hipomagnesemia
En un paciente con calcio normal, usualmente estos diuréticos no los pone hipocalcémicos, porque el
riñón tiene formas de defenderse. El calcio que pierdo arriba lo puedo recuperar abajo.
Efectos metabólicos: pueden aumentar la glicemia, el colesterol LDL y los triglicéridos; pueden
producir alcalosis metabólica e hiperuricemia.
Pocos pacientes pueden presentar nefrotoxicidad, y a dosis altas pueden ser ototóxicos.
Indicaciones
Para tratar condiciones edematosas, por el efecto diurético y el efecto venodilatador, con una
salvedad. Hay que usarlos con inteligencia, pensando cómo está el paciente. Un paciente con
síndrome nefrótico está hinchado por hipoalbuminemia, depleción oncótica. El volumen
intravascular va a estar disminuido, no sirve bajarlo con el diurético de asa. Si no responde a nada, tal
vez se puede usar. Un paciente con cirrosis puede estar hinchado por la misma razón.
Se puede usar para tratar la hipercalcemia, en enfermedades malignas con síndrome hipercalcémico.
Además del diurético, hay que darle volumen.
4. Tiazidas y compuestos relacionados
Tenemos las tiazidas y se agregan otros compuestos que no
son tiazidas desde el punto de vista estricto pero que
farmacológicamente se parece mucho.
La primera fue la clorotiazida, sin embargo actualmente se
usa muy poco ese fármaco porque han aparecido sustancias más potentes, por ejemplo la hidroclorotiazida,
que es la más usada del grupo. Hay muchas tiazidas más, es muy fácil identificarlas porque todas llevan “tiazida” al final”.
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Estas otras tres no llevan el sufijo tiazidas, lo que me dice que no lo son, son los “compuestos
relacionados”. Metolazona, clortalidona, indapamida. Estrictamente hablando no son tiazidas, pero
farmacológicamente hablando se parecen mucho.
Mecanismo de acción: sugiere que son diuréticos para tratamiento crónico ambulatorio, no son de
emergencia. Trabajan en el túbulo contorneado distal (TCD). En principio menos eficaz que los previos,
porque están más abajo. La única excepción a la norma [cuanto más cerca más eficaz] son los inhibidores de
la anhidrasa carbónica. En el TCD inhiben el simportador Na+Cl- en la membrana luminal. Recordemos la
fisiología. En el TCD, el mecanismo más importante es este, un sodio y un cloruro en la membrana luminal. El
fármaco inhibe este proceso. Igual que los diuréticos de asa, estos se ligan mucho a las proteínas del plasma,
por lo tanto tampoco se filtran por el glomérulo. ¿Cómo llegan a la membrana luminal del TCD? Igual que los
de asa: en túbulo proximal el transportador para sustancias ácidas, se secretan, llegan a la luz, viajan toda la
nefrona hasta el TCD y hacen su efecto. Si el diurético de asa [o la tiazida] es un ácido débil, puede competir
con el ácido úrico por el transportador, es uno de los mecanismos por los que hacen hiperuricemia. Se
parecen mucho a los diuréticos de asa.
Características: Olvidémonos de la clorotiazida y veamos los otros. Biodisponibilidad oral bastante
buena para todos, excelente para algunos. Vida media muy variable, y en vida media sobresalen indapamida
y sobre todo clortalidona, con vida media larguísima. Se eliminan principalmente por el riñón. Estos últimos
(metolazona e indapamida) tienen una característica importante: son los únicos de este grupo que siguen
siendo eficaces si el paciente tiene insuficiencia renal. Si tiene un paciente con insuficiencia renal y se le
ocurre dar hidroclorotiazida, lo que hace como médico es el ridículo. A un paciente con insuficiencia renal
tengo que darle un diurético de asa o en su defecto alguna de estas dos opciones: metolazona o indapamida.
Indapamida tiene una propiedad adicional: es muy vasodilatadora. Entonces depende de lo que yo
quiero: si quiero un diurético discreto vasodilatador, puedo apuntarme por uno de estos [parece que se
refiere a todas las tiazidas]; si quiero más vasodilatación me apunto por indapamida; si quiero más efecto
diurético me apunto por un diurético de asa.
1.
2.
3.
4.
5.
Efectos
Diuresis: la aumenta
Natriuresis: la aumenta
Flujo urinario al segmento distal: aumenta, si es donde trabaja.
Kaliuresis: la aumenta.
Excreción urinaria de calcio: disminuye. Es una de las pocas diferencias metabólicas con los diuréticos
de asa.
Las tiazidas se parecen a los diuréticos de asa: efecto más largo pero menos potente. La CCSS
sólo tiene hidroclorotiazida. La indapamida se puede comprar. En muchos países la clortalidona es el fármaco
más usado, es muy barato. La tendencia actual es rescatar clortalidona como líder del grupo. Estos fármacos
se administran una vez al día, sabiendo que tenemos de sobra para cloratalidona. Si queremos un efecto
diurético leve lo puede mandar por dos días, o recurre a otros diurético que son más suaves. Si se manda
cada dos días, el primer día va a tener mucho efecto, pero el segundo día tiene poco efecto, tiene mucha
variabilidad en la respuesta.
Efectos adversos: muy parecidos a los de diuréticos de asa. Algunos efectos adversos inusuales.
[No los mencionó].
Indicaciones:
Tratamiento de la hipertensión arterial
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Tratamiento de pacientes con edema. ¿Cómo escojo una tiazida o un diurético de asa? Depende del
cuánto líquido tenga el paciente. Si quiere un efecto potente, escoja un diurético de asa. Si quiere
sacarle un poquito de líquido al paciente, le da una tiazida. Si es un viejito, escoja una tiazida.
Se pueden usar también para prevención de litiasis en pacientes que tienen hipercalciuria, pero no se
da en pacientes con hipercalcemia, porque lo puede poner peor.
5. Ahorradores de potasio
Estas drogas trabajan muy distal en la nefrona, por eso no son tan buenos como diuréticos. Por eso se usan
más para evitar las pérdidas de potasio, es decir para la prevención o tratamiento de la hipocalemia.
-
Se dan por VO
-
Tienen metabolitos activos: por eso su acción farmacológica es mucho más larga de los que se piensa
por su vida media.
-
Se clasifican en antagonistas y no antagonistas de la aldosterona.
a) Antagonistas de la aldosterona: en este grupo se tiene la espironolactona y epleronona.
Son antagonistas competitivos del receptor de aldosterona. Esto lo pueden hacer porque
estructuralmente se parecen mucho a la aldosterona (recordar que la testosterona se parece
muchísimo a la testosterona, entonces pueden funcionar como antagonistas competitivos de la
testosterona especialmente la espironolactona y por eso se creo el segundo fármaco para evitar los
efectos secundarios por competir con la testosterona.
Efectos de la aldosterona
Mecanismo de acción: al ser parecidas a la aldosterona son muy liposolubles, entran a la célula, cruzan las
membranas, llegan al núcleo en donde están los receptores, se une y compite por la aldosterona. La
aldosterona facilita que se expresen y se den los procesos de absorción de sodio en los segmentos distales de
la nefrona y se dé un cambio de un potasio por un hidrogenión, al competir disminuye mucho la absorción de
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sodio y la excreción de potasio. Es un diurético y natriurético débil, por estar a un nivel muy distal de la
nefrona.
Usos:
1.
Hiperaldosteronismo primario (tumor o síndrome congénito) y secundario, más
frecuentemente en el secundario donde algo sucede a nivel sistémico que produce el incremento
de la aldosterona, el riñón censa que hay disminución del volumen intravascular que provoca la
liberación de aldosterona por ejemplo en HTA, cirrosis, nefrosis, ICC, síndrome nefrótico (para
combatir el edema).
2.
El uso más frecuente es combinarlo con otros diuréticos, por 2 razones:
A. Son drogas débiles como diurético, que trabajan en sitio distinto de la nefrona, hacen un
sinergismo, un bloqueo secuencial de la nefrona.
B. Importante para neutralizar pérdidas de potasio para evitar la hipocalemia por el riesgo de
arritmia.
Efectos adversos: hipercalemia, acciones antiandrogénicas reversibles porque es un antagonismo
competitivo, porque al parecerse a las hormonas sexuales se puede unir a esos receptores.
b) Independientes de aldosterona: A este grupo pertenecen: amiloride y triamtereno. Bloquean
directamente los canales de sodio en la membrana luminal de las células del epitelio del túbulo
colector, se parece mucho al anterior, es por vía oral, tiene metabolitos activos. Tienen problemas
para filtrarse, no se filtran, se secretan en el túbulo proximal, el transportador de bases los
transporta, los secreta, llegan a la luz del túbulo colector y bloquean el canal, por lo que no entra
sodio y si no entra hay un efecto diurético y natriurético débil porque es muy distal. Como no
reabsorbo sodio, no boto ni potasio ni hidrogeniones
Usos:
Disminuir las pérdidas urinarias de potasio: tratar y prevenir la hipocalemia.
Combinación con otras: para aumentar la eficacia diurética, para minimizar el efecto de pérdida
de potasio.
Efecto adverso: hipercalemia, puede producir acidosis.
Consideraciones finales:
-Amiloride aumenta el nitrógeno ureico, intolerancia a carbohidratos. Tiene mala absorción oral pero tiene
una vida media más larga que las otras y tiene metabolismo por riñón, en cambio las otras tienen gran
metabolismo hepático.
-Triamtereno: urolitiasis, hipersensibilidad
-Espironolactona tiene muy buena absorción oral.
-Ahorradores de potasio se eliminan por via hepática menos amiloride.
-Hay 19 diuréticos distintos.
-La diferencia entre la espironolactona y la epleronona es que la segunda es más selectiva para el receptor
mineralocorticoide por lo que tiene menos efectos adversos anti androgénicos.
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Tareas
1. Efectos metabólicos de los diuréticos de asa, específicamente hiperuricemia y alcalosis metabólica.
2. ¿Por qué las tiazidas disminuyen la excreción urinaria de calcio?
a- Del Boron 2nd ed: “Los diuréticos tiazidas inhiben el cotransporte Na/Cl y estimulan la reabsorción de Ca 2+
en el TCD. Al inhibir el cotransporte Na/Cl se disminuye la [Cl-] dentro de las células del TCD, con lo que se
hiperpolariza la célula. El alto gradiente eléctrico aumenta la entrada apical de Ca2+, lo que estimula a la
postre la salida basolateral de Ca2+. (…) El efecto estimulante de las tiazidas y el amiloride en la entrada de
Ca2+ apical requiere niveles fisiológicos de PTH para mantener abiertos los canales de Ca2+.”
b- De Katzung et al “Basic and Clinical Pharmacology” 11th ed (y similar al Goodman and Gilman 11th ed):
“Contrario a la situación en la rama gruesa ascendente, en la que los diuréticos de asa inhiben la reabsorción
de Ca2+, las tiazidas sí mejoran la reabsorción de Ca2+. Esta mejora parece derivar de efectos en los túbulos
contorneados proximal (TCP) y distal (TCD). En el TCP, la depleción de volumen inducida por tiazidas conduce
a una reabsorción mejorada de Na+ y pasiva de Ca2+. En el TCD, la disminución del Na+ intracelular por el
bloqueo de la entrada de Na+ inducido por tiazidas mejora el intercambio Na+/Ca2+ en la membrana
basolateral y produce un incremento global de Ca2+.
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