Quimioterapia Del Paludismo

Viridiana García
Ficha 10 Subtema 7
QUIMIOTERAPIA DEL PALUDISMO.
CLASIFICACIÓN:
I. Medicamentos que actúan en Sistema Retículo Endotelial (SER):
II. Medicamentos que actúan en Sangre:
PRIMAQUINA.
Clásicos:
CLOROQUINA, QUININA, HALOFRANTINA, MEFLOQUINA.
Inhiben la Dehidrofolato reductasa: CLOROGUANIDA, TRIMETOPRIM, PRIMETAMINA.
PALUDISMO: (También llamado Malaria significa “Mal Aire”, porque antes se creía que se transmitía por aire ) causado por el Protozoario Plasmodium
falciparum y por otros Plasmodiums (vivax, ovale, marie). Es la Enf infecciosa más devastadora (se cree que cada año se infectan de 300 - 500
millones de personas y mueren 2 millones). Se transmite por el mosquito Anópheles hembra (también se puede trasmitir por sangre).
El Paludismo ha limitado durante miles de años la penetración del humano a algunos territorios. España dispuso de casi 100 años de
predominio en las colonias porque disponía de la corteza de la Quina ( Tx del Paludismo) y lo mantuvieron en secreto militar. Después lo
dijeron a los Portugueses éstos a los Holandeses, quienes empezaron sembradíos de QUINA ( de esta manera terminaron el dominio Español
sobre la QUINA). En la 1ª GM era objetivo militar contar con QUINA para poder penetrar en ciertos territorios. En la 2ª GM, los
japoneses invadieron lo que es Indonesia actualmente, para hacerse de las plantaciones de QUININA que tenían los holandeses.
Alemania sintetizó la QUINACRINA y la CLOROQUINA, Inglaterra la CLOROGUANIDA, también los norteamericanos los
desarrollaron pues el Paludismo producía más bajas que las balas.
En nuestro país hubo una campaña de erradicación fallida. Nuevo León era una zona Palúdica ( ya no). Todavía hay Paludismo en el sur
del país. Si una persona tiene Paludismo y viene a Nuevo León, se puede diseminar ya que tenemos el vector (Anopheles). Hay Plasmodium
vivax, malariae y ocasionalmente por falciparum, que tiene algunas cepas resistentes a medicamentos.
Ciclo del Plasmodium:
1. Fase Extraeritrocítica Primaria (1 – 2 semanas): Asintomática. El mosquito infectado pica e inyecta Esporozoitos. Hay un período de
latencia (que varía dependiendo del tipo) de unos 30 - 40 días. Los parásitos salen de la circulación y se depositan en los hepatocitos,
permanecen guardados en las células de Kupffer en Hígado ( SRE), ahí se transforman, multiplican y desarrollan hasta convertirse a
Esquizontes.
2. Fase Eritrocítica (Reproducción Asexual): Puede ser infectante. Los Esquizontes se rompen y liberan miles de Merozoitos ( c/uno libera de
6 – 24 Merozoitos) que pasan a circulación, parasita al eritrocito e inicia la Fase Eritrocítica. En el eritrocito no salen a otros tejidos,
pasan por una Fase Asexual desde formas anulares hasta Tofozoitos y por ultimo Ezquizontes maduros.
3. Fase Extraeritrocítica Tardía (Reproducción Sexual): Cuando el mosquito vuelve a atacar y saca Eritrocitos infectados, se lleva a acabo
en él la Reproducción Sexual del parásito (en la pared del intestino en forma de Oocisto que da lugar al Esporozoito infectante que invade las
glándulas Salivales del mosquito). Vuelve al Sistema Retículo Endotelial (SER) y se almacena de nuevo en las células de Kupffer entre
otras (una vez que se rompen los Esquizontes en las Infecciones por P. falciparum y P. malarie, en el Hígado, no quedan formas del parásito. Sin
embargo en P. vivax o P. ovale persisten los parásitos y pueden ocasionar recaídas meses o años después de la Infección primaria ). Hay Rx como
Fiebre (es la razón por la cual se conoce como “Fiebre Terciaria” ya que los Merozoitos se liberan cada 1er y 3er día porque se necesitan 48 hrs para
completar el proceso de Esquizogonia. El P. falciparum es más irregular y P. malarie necesitan 72 hrs, por lo que se llama “Fiebre en Cuartanas” ).
Generalidades: Los Px carentes de 6-Fosfodeshidrogenasa son inmunes al Paludismo, pero si reciben Anti-Palúdicos sufren Anemia Hemolítica,
los Eritrocitos son muy labiles, sobretodo a los Anti-Palúdicos de Cura Radical.
Farmacocinética: La Farmacocinética y Toxicidad se modifica con la Enf. Los medicamentos son más Tóxicos si el Px no tiene Paludismo, porque
el agente Quimioterapéutico va y se fija al Plasmodium retirándose de la circulación y siendo menos disponible para el huésped. Pero a
medida que el Px se cura hay que ir ajustando la dosis.
Distribución: Todos los Anti-Palúdicos van a ir a dar a los Eritrocitos 6 veces más que otros tejidos.
Efectos colaterales: Son Fetotóxicos a dosis de Cura Clínica (no a dosis de Tx Supresivo). El Plasmodium falciparum de Asia, África y Monterrey
son resistentes a CLOROQUINA
Indicaciones: En el Embarazo (1º recomendarle que no viaje. Si viaja a zona palúdica se recomienda dar Tx Supresivo, ya que el Paludismo causa más daño a la
madre y al producto que el Tx Supresivo).
Tx: El objetivo del Tx es interrumpir el Ciclo, destruyendo los parásitos en alguna de sus Fases, Impedir la aparición de síntomas, Curar el
cuadro Sintomático y Curar definitivamente. Se pueden dividir los medicamentos dependiendo la Fase del Ciclo:
Tx Profiláctico: No existe una vacuna efectiva. Actúa en la Fase Extraeritrocítica, para que los Plasmodios de Hígado no invadan a los
eritrocitos. Se usa CLOROGUANIDA (PROGUANIL) en Px que viajen a zonas endémicas.
Tx Supresivo: Actúa en la Fase Eritrocítica, antes de que el Px presente síntomas. Se usa 0.5 gr de QUININA o CLOROQUINA,
cuando el Px sale de la zona Palúdica (por 1 – 2 meses, para que al pasar el Plasmodium a sangre, éste se encuentre con un medicamento que lo
ataca). Después se pasa al Tx de Cura Radical.
Deben recibir Tx Supresivo: Toda persona que viva en zona palúdica. Toda persona que visite zona palúdica, días antes e inclusive
meses después de su regreso.
Cura Clínica: Actúa en la Fase Extraeritrocítica, cuando el Px ya tiene síntomas ( Paludismo clínico). 1 v/días por 2 – 3 ó más días
dependiendo del tipo de Plasmodium. Se usa: CLOROQUINA (1ª elección), QUININA, QUINIDINA, MEFLOQUINA,
HALOFANTRINA. Los Anti-Folatos y Antibióticos Anti-Palúdicos son de acción lenta.
Cura Radical: Actúa en la Fase Extraeritrocítica Tardía (son Ezquizonticidas), cuando el Plasmodium regresa al SER (todos los Plasmodium
producen esta Fase, excepto el Plasmodium falciparum). Se usa cuando el Px va a abandona la zona Palúdica. No tiene manifestaciones
clínicas. Se usa la PRIMAQUINA.
1ª elección: la CLOROQUINA. Le siguen en orden decreciente:
QUINIDINA – QUININA - TRIMETOPRIM + SULFAMETOXAZOL - MEFLOQUINA o HALOFANTRINA.
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Viridiana García
Ficha 10 Subtema 7
I. MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN EN SISTEMA RETÍCULO ENDOTELIAL (SER)
PRIMAQUINA: Es una 8 Aminoquinolina. Fue el 1º de su grupo utilizado en humanos. Fueron descubiertos gracias a la actividad Plasmodicida
del Azul de Metileno descubierta por Erlich.
MA: No está totalmente claro. Se sabe que se incorpora al DNA e Inhibe la replicación.
Espectro: Activo en las etapas hepáticas de Plasmodium falciparum pero no en sus etapas Eritrocíticas (clínica). Activo sobre Fases Hepáticas
tardías y tisulares latentes de Plasmodium vivax y ovale. Algunas cepas de P. vivax muestran resistencia parcial a la PRIMAQUINA.
Usos: 1ª elección para la Cura Radical. No sirve para el Tx Clínico del Paludismo ni para el Tx Supresivo.
EC: Anemias Hemolíticas. Más intensas en Px con Deficiencia de Glucosa-6-fosfatodeshidrogenada (G6PD).
CI: Lupus Eritematoso Diseminado, Artritis reumatoide.
II. MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN EN SANGRE
CLÁSICOS
Farmacocinética:
Absorción: Oral, buena (CLOROQUINA, QUININA y MEFLOQUINA). Errática (HALOFRANTINA).
Efectos Colaterales: Tienen *Efecto Quidínico.
*Efecto Quinidínico:  de la Contractilidad, Conductividad, Excitabilidad y Frecuencia Cardiaca. Por lo que hay Hipotensión y Bradicardia. Tiene efectos
de ATS Local, Anticoagulante y Músculo-relajante. Ver pg 339, Ficha 15 Sub 6.
CLOROQUINA: ARALEN®. Es una 4-Aminoquinolina. Ver pg 275, Ficha 11 Sub 3.
Fc:
Distribución: Todo el organismo. Se [ ] 200 - 700 veces más en Hígado, Bazo, Riñón, Pulmón, Leucocitos, Iris, Coroides que en Plasma;
10 - 20 veces más en Cerebro y Médula que en Plasma. Vdist: 115 L/kg (por [ ] selectiva en algunos tejidos). UAP: 50%.
Metabolismo: Vida ½(1): 4 - 7 días. Vida ½(2): 30 – 60 días.
Eliminación: Renal, 50% ( a pH ácido).
MA:  el pH de las vacuolas alimentaras ácidas del parásito Palúdico. Se unen al Hierro e Inhiben la síntesis de Ác Nucleicos del parásito.
Actividad: Inhibe a la Deshidrogenasa alcohólica y la Deshidrogenasa sulfínica, dando lugar a ºEfecto Disulfiram.
ºEfecto Disulfiram: 118, 143 y 272.
Espectro: Plasmodium (excepto en falciparum resistente a CLOROQUINA), Entamoeba histolytica, Giardia lamblia.
Usos: 1ª elección para Tx de formas Eritrocíticas (Fase clínica) del Paludismo.
Enf Parasitarias: Tx de Entamoeba histolytica y Giardia lambdia. Tx de Amibiasis (solo Extraintestinales por su [ ] en Hígado y porque sobre la
luz intestinal no es útil).
Enf No parasitarios: Artritis reumatoide, Lupus Eritematoso Discoide, Rx Fotoalérgicas (dermatólogos).
EC: Irritación GI, Rx cutáneas de tipo alérgico, Ototoxicidad (se potencia con Aminoglucósidos u otros medicamentos Ototóxicos). Fetotoxicidad (pero
no a dosis Supresivas).
Retinopatía: (es uno de los más importantes que hay que vigilar) Pérdida de la agudeza visual central, Pigmentación granular de la mácula (los Px
de ojos oscuros [ ] más la CLOROQUINA en el ojo), Constricción de las arterias Retinianas.
CI: Insuficiencia hepática, Px con Tx a base de Oro y FENILBUTAZONA.
Interdependencias: CIMETIDINA, DIGOXINA, CAOLÍN, PRAZICUANTEL, PENICILAMINA, Vacunas de la rabia (porque pierde actividad).
Vía/dosis:
Profiláctica: 500 mg c/semana.
Cura clínica: 500 mg 2 v/día, por 3 semanas.
QUININA: Es un Alcaloide de la Quina, árbol del Perú ( también hay en México). Desapareció durante 2 ó 3 décadas. Había sido desplazada por la
CLOROQUINA, pero es revivida por el Plasmodium falciparum resistente a CLOROQUINA que apareció en la Guerra de Vietnam. Es
insoluble en agua. No hay presentaciones IV. La administración SC ya no se utiliza y produce Abscesos estériles. Ver pg 136, Ficha 7 Sub 2.
Fc:
La Fc y Toxicidad cambian dependiendo de la gravedad del cuadro. Entre  grave el cuadro,  es la Vida ½ y el Vdist.
Distribución: Vdist: 1.5 L/kg. No pasa BHE (ésto es una limitante cuando invade Cerebro). Se UAP plasmáticas y a las proteínas del parásito.
Metabolismo: Hepático. Vida 172: 11 - 18 hrs.
Eliminación: Renal, como hidroxiderivados de QUININA ( a pH ácido).
Actividad:  Actividad ciliar y la Fagocitosis. ATS local, Analgésico y Anti-Pirético (fue utilizado con este fin hasta el siglo XX).
EC: Irritante tópicamente, Hipoglicemia,  Fuerza de contracción del músculo uterino. Efecto tipo Curare (para la Miotonía congénita, contraria a la
Miastenia gravis).
Anemia Hemolítica: En individuos resistentes a los Plasmodium (se han seleccionado naturalmente en zonas palúdicas) por tener deficiencia de
la G6PD, no siendo afectados más que con un cuadro semejante al Gripal. Pero son Px muy lábiles a los Anti-Palúdicos, y los
Eritrocitos se rompen.
Indicaciones:  Tóxico entre más grave esté el Px (pues se une a las Glucoproteínas del parásito), así que a medida que el Px mejora, la Toxicidad va
en. Cuando hay una verdadera urgencia en el falciparum, se inicia con una carga de QUINIDINA IV, luego se sigue con QUININA.
Vía/dosis:
Indicaciones:
Quinidina + con Gluconato de Quinidina. IV por infusión continua, Dosis de impregnación: 600 mg.
Quinina. Oral, 0.5 g 2 – 3 v/día, por 1 semana.
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Tx de P. falciparum.
Viridiana García
HALOFRANTINA y MEFLOQUINA: nuevos Antipalúdicos. Se introdujeron hace unos 20 años.
Efectos Colaterales: Teratogénico.
Ficha 10 Subtema 7
HALOFRANTINA: HALFAN®.
Fc:
Absorción: con los alimentos grasos.
Metabolismo: Hepático. Vida ½: 10 – 90 hrs.
MA: Se combina con la Ferriprotoporfirina IX en el parásito para formar complejos tóxicos que lesionan la membrana.
Usos: Tx P. falciparum resistente a CLOROQUINA.
EC: Diarrea, Fototóxico, Prolonga el QT.
Interdependencias: No debe administrarse junto con MEFLOQUINA.
MEFLOQUINA: LARIAM®.
Fc:
Metabolismo: Vida ½: 17 días (no se puede retirar fácilmente si el Px es alérgico). UAP: 98%.
Eliminación: CHE (Heces principalmente).
MA: Desconocido.
Usos: 2ª elección. En el Tx Supresivo se da 1 gr/mes (debido a la Vida ½ larga).
EC: Convulsiones, Cardiotóxico. Si hay Intoxicación es muy difícil que se pueda retirar.
INHIBEN LA DEHIDROFOLATO REDUCTASA
Generalidades: No son Aminoquinolinas.
Mecanismo de Acción: Inhiben a la Dehidrofolato reductasa.
Actividad: Asociado con Sulfonamidas (inhibidores del PABA) también tienen actividad Anti-Palúdica y Antibacteriana.
Interdependencias: Los Inhibidores del PABA potencian los EC (realmente son los causantes).
CLOROGUANIDA: PROGUANIL. Derivado de la Biguanida. La descubrieron los ingleses durante la 2ª GM. El menos tóxico de los medicamentos
Anti-Palúdicos. Pero tiene mayor número de cepas resistentes.
Fc:
Absorción: Oral, lenta pero completa. CPmáx: 5 hrs.
Distribución: También se [ ] en Hígado. No Pasa BHE, pero si la BP. UAP: 75%.
Metabolismo: Vida ½: 20 hrs (depende del metabolismo).
Actividad: Profiláctica y Supresiva para P. falciparum.
EC: Potencialmente Fetotóxico pero puede utilizarse en el Tx supresivo. Irritación GI. En algunos casos produce Hematuria.
Vía/dosis:
Cura clínica: 300 - 600 mg/día.
Tx supresivo: 300 mg/semana.
PRIMETAMINA y TRIMETOPRIM:
Farmacocinética:
Absorción: Oral, lenta pero completa. CPmáx: 6 hrs.
Distribución: se acumula en Riñones, Pulmones, Hígado y Bazo.
Metabolismo: Vida ½: 0 - 95 hrs.
Eliminación: Renal. Leche.
Actividad: No son 1ª elección. Su acción es lenta.
Usos: Tx de Infecciones por Toxoplasma, Pnemocistis carini. Tx de Policitemia vera .
Efectos Colaterales: Erupciones cutáneas, Depresión Hematopoyética en cantidades masivas (Anemia Megaloblástica).
TRIMETOPRIM: ver pg 251, Ficha 10 Sub 4.
PRIMETAMINA: DIRAPRIM®.
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